Omim-indgang – # 139090-grå BLODPLADESYNDROM; GPS

tekst

et taltegn (#) bruges med denne post, fordi grå blodpladesyndrom (GPS) er forårsaget af homosygøs eller sammensat heterosygøs mutation i NBEAL2-genet (614169) på kromosom 3p21.

det grå blodpladesyndrom (GPS) er en sjælden arvelig lidelse, der er kendetegnet ved mild til moderat blødningstendens, moderat trombocytopeni og et markant fald eller fravær af blodplader alfa-granuler og af proteinerne indeholdt i alfa-granuler. Blodpladerne er forstørrede, men ikke kæmpe, og har et gråt udseende på lysmikroskopi af røde farvede perifere blodudstrygninger på grund af nedsat granulat. Mange patienter med gråt blodpladesyndrom udvikler en stabil myelofibrose (resume af Nurden og Nurden, 2007).

tilfælde, der antyder autosomal dominerende og autosomal recessiv arv, er blevet beskrevet, hvilket indikerer, at GPS sandsynligvis er en genetisk heterogen lidelse med mere end en molekylær årsag.

Raccuglia (1971) leverede den første rapport om grå blodpladesyndrom, som de beskrev som en kvalitativ defekt i blodplader (Gerrard et al., 1980). Drengen havde petechiae og ekkymoser som nyfødt, og en blå mærker tendens gennem barndommen. Trombocyttallet faldt mildt sammenlignet med normalt, men steg efter splenektomi i en alder af 9 år. Perifere blodplader var relativt store, vakuolerede og næsten blottet for cytoplasmatisk granulering. Ved elektronmikroskopi af denne patients blodplader viste hvid (1979), at de indeholdt normale antal mitokondrier, tætte kroppe, peroksisomer og lysosomer, men manglede specifikt alfa-granuler.

Gerrard et al. (1980) rapporterede en pige med gråt blodpladesyndrom, der også havde Goldenhar syndrom (164210), en sandsynlig tilfældighed. Hun udviklede en tilbagevendende petechial udslæt og blå mærker tendens på omkring 8 måneder i forbindelse med en lav-normal trombocyttal. Ultrastrukturel analyse af blodpladerne fra pigen og patienten rapporteret af Raccuglia (1971) viste nedsat alfa-granulat (mindre end 15% af kontrollerne) samt mangler af alfa-granulatproteiner, herunder beta-thromboglobulin (se PPBP, 121010), blodpladeafledt vækstfaktor (PDGFB; 190040), fibrinogen (FGA; 134820), blodpladefaktor-4 (PF4; 173460) og thrombospondin (thbs1; 188060). Funktionelle undersøgelser viste mangel på blodpladeaggregering som respons på kollagen og thrombin, men normalt respons på arachidonsyre og ristocetin. Alfa-granulat adskiller sig fra tætte granulater og lysosomer. Gerrard et al. (1980) postulerede en defekt i samlingen eller bindingen af visse proteiner i alfa-granulerne.

Berrebi et al. (1988) rapporterede en 68-årig mand af Ashkenasisk jødisk oprindelse med en 18-årig historie med trombocytopeni og mild splenomegali. Blødningsepisoder bestod af ekkymoser og postkirurgisk blødning. Perifert blodudstrygning viste store agranulære grå blodplader, og elektronmikroskopi viste fravær af alfa-granuler. Knoglemarvsbiopsi viste normalt antal små megakaryocytter. Trombocytafledt thrombospondin og fibronectin (FN1; 135600) var fraværende. En 4-årig opfølgning viste ingen ændringer og ingen tegn på en myeloproliferativ lidelse, hvilket tyder på, at patienter med praktiserende læger kan have lang overlevelse.

et al. (1992) anslog, at 40 tilfælde af GPS var blevet rapporteret. De rapporterede om en 4-årig dreng, der præsenterede hyppige ekkymoser. Blødningstiden var lang, og blodplader på blodudstrygninger syntes grå. Stimulerede blodplader frigjorde ikke Faktor-4 eller beta-thromboglobulin.

Jantunen et al. (1994) rapporterede en patient med GPS og splenomegali, hvilket indikerer ekstramedullær hæmatopoiesis, der udviklede myelofibrose. Han havde normalisering af blodpladetallet efter splenektomi, men blødningstendensen fortsatte. Myelofibrose forblev nonprogressiv efter mere end 15 års opfølgning.

Alkhairy (1995) beskrev det grå blodpladesyndrom hos en teenager med menorrhagi og trombocytopeni fra menarche efter 11 år. Hun havde en historie med let blå mærker og næseblod siden barndommen. Tre af hendes 5 sibs, alle mandlige, havde en blødningstendens. Alle 3 blødte i 24 timer efter hospitalsbaseret omskæring og krævede flere ligeringer for at opnå hæmostase. Alle 4 berørte SIB ‘ er viste typisk morfologi af grå blodpladesyndrom. Forældrene var første fætre af palæstinensisk Oprindelse med normale hæmatologiske parametre. Denne familie rejste muligheden for en recessiv form for lidelsen, skønt gonadal mosaicisme for en dominerende gendefekt ikke kunne udelukkes.

Gunay-Aygun et al. (2010) rapporterede 21 patienter med praktiserende læger fra 14 familier. Diagnosen var baseret på elektronmikroskopisk bevis for manglen på alfa-granuler i blodplader. Perifere udstrygninger viste typiske store, lysegrå blodplader med normale granulocytter. De fleste patienter havde blødningssymptomer fra den tidlige barndom med en gennemsnitlig alder på 2, 6 år (interval, fødsel til 6 år). Af 19 patienter var blødningsgraden variabel: 7 (37%) havde mild, 4 (21%) moderat og 8 (42%) alvorlig blødning. Af de 8 patienter med alvorlig blødning var 7 kvinder, hvor menorrhagi og resulterende alvorlig anæmi krævede gentagne blodtransfusioner, hvilket resulterede i død i 2. To mænd havde ingen blødningssymptomer. Fem patienter havde milde symptomer i form af blå mærker og næseblod. De fleste patienter krævede supplerende jern, perioperativ og peripartum DDVAP eller blodpladetransfusioner. Trombocytopeni var variabel, men steg med alderen, og 7 ud af 8 patienter viste variable grader af myelofibrose på knoglemarvsbiopsi, som også udviklede sig med alderen. Trombocytaggregationsresponset på de fleste stoffer var normalt. Tolv ud af 13 undersøgte patienter viste markant øget serum-vitamin B12.

klinisk variabilitet

Drouin et al. (2001) beskrev 3 SIB ‘ er fra normale forældre med klassiske blodpladeanormaliteter af GPS. Foruden grå blodplader på blodudstrygning var der også grå polymorfonukleære neutrofiler med nedsatte eller unormalt fordelte komponenter i sekretoriske rum. Sekundære granulater blev også reduceret i antal som analyseret ved immunoelektronmikroskopi, hvilket bekræfter, at de sekretoriske rum i neutrofiler også var mangelfulde i denne familie.

Nurden et al. (2004) rapporterede en 55-årig kvinde, født af sammenhængende forældre, med en livslang blødningsforstyrrelse manifesteret som næseblod, blødning ved menarche og under fødslen og blødning under operationen. Hun havde en forstørret milt og havde også udviklet en dyb venetrombose. Laboratorieundersøgelser viste trombocytopeni og forstørrede grå blodplader. Hun havde 2 upåvirkede sønner, hvilket indikerer en autosomal recessiv tilstand. Funktionelle undersøgelser viste normal agglutination med arachidonsyre og ristocetin, men ingen aggregering med forskellige former for kollagen. Strømningscytometri, immunfarvning og vestlig blot-analyse viste en mangel på blodpladeglycoprotein VI (GP6; 605546). Resterende GP6-protein syntes normalt, og der var ingen mutationer i GP6-genet, hvilket antyder normal syntese. Ekspression af Fc-receptoren gamma-kæde (FCER1G; 147139) blev reduceret, men nedstrøms signalering syntes normal. Nurden et al. (2004) foreslog, at GPS er et heterogent syndrom, og at GP6-mangel kan repræsentere en specifik undergruppe af lidelsen. I patienten rapporteret af Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) fandt også nedsatte niveauer af blodplademembran TLT1 (TREML1; 609714), som er placeret i membranen af alfa-granuler, og nedsatte niveauer af P-selectin (SELP; 173610). Forfatterne postulerede, at overskydende aktivitet af metalloproteaser kan have forårsaget faldet i udvalgte proteiner. I modsætning hertil havde en ikke-relateret patient med GPS, der havde relativt normal kollageninduceret blodpladeaggregering, normale niveauer af GP6, TLT1 og P-selectin, hvilket antyder biokemisk, fænotypisk og molekylær heterogenitet i GPS. Den anden patient var fra Manouche Sigøjnerstammen i Frankrig, og lidelsen var i overensstemmelse med autosomal dominerende arv.

Nurden et al. (1982) studerede en bror og søster med GPS. Detaljeret analyse af blodplader viste nedsatte koncentrationer af alfa-granulatproteiner.

Endotelcellernes Vævspaladelegemer, ligesom alfa-granulerne af megakaryocytter og blodplader, indeholder von Vilbrand-faktor (VVF; 613160) og P-selectin (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) foretog en ultrastrukturel undersøgelse af endotelceller i dermis kapillærnetværk ved transmissionselektronmikroskopi hos 2 patienter med det grå blodpladesyndrom. De viste normal VPB indeholdende både VVF og P-selectin med en normal intracellulær fordeling i endotelceller. Forfatterne konkluderede, at disse proteiner normalt syntetiseres, men forkert målrettet mod alfa-granulerne. Den grundlæggende målretningsfejl i det grå blodpladesyndrom syntes at være specifikt for den megakaryocytiske cellelinie.

i Japan, Mori et al. (1984) fandt 24 berørte patienter i en enkelt familie. Der var mindst 1 forekomst af mand-til-mand transmission, i overensstemmelse med autosomal dominerende arv. Mori et al. (1984) foreslog, at familierne rapporteret af krage og Eisner (1972) og Chesney et al. (1974) kan have den samme lidelse. Arv var autosomal dominerende i begge familier.

Alkhairy (1995) rapporterede det grå blodpladesyndrom hos 4 SIB ‘ er fra en sammenhængende Palæstinensisk arabisk familie, hvilket tyder på mulig autosomal recessiv arv.

Gunay-Aygun et al. (2010) rapporterede 14 familier med praktiserende læger, herunder 11 med klar autosomal recessiv arv, som det fremgår af konsanguinitet eller flere berørte SIB ‘ er med upåvirkede forældre. Familierne havde forskellige baggrunde, herunder beduin, Tyrkisk, mennonit, fransk, tysk, Somalisk, Afroamerikanskog blandet Nord-og sydeuropæisk.

ved genomomfattende koblingsanalyse af 6 familier med autosomal recessiv GPS, efterfulgt af fin kortlægning i 12 familier, Gunay-Aygun et al. (2010) raffineret GPS locus til en 9,4 Mb region på kromosom 3p22.1-3p21.1 (chr3:42.663.630 til 52.036.954, NCBI36) med en kombineret lod-score på 11,3. Eksomsekventering af 1.423 (69%) af de 2.075 eksoner i kandidatregionen identificerede ingen patogene varianter, og de resterende 652 eksoner kunne ikke forstærkes eller sekventeres på trods af flere forsøg.

samtidigt og uafhængigt, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011), og Kahr et al. (2011) identificerede bialleliske mutationer i nbeal2-genet hos patienter med gråt blodpladesyndrom. Brug af eksomsekventering af 3p21 locus, Gunay-Aygun et al. (2011) identificerede homosygøse eller sammensatte heterosygøse mutationer i NBEAL2-genet (se f.eks. 614169.0001-614169.0003) hos 15 ikke-relaterede patienter med lidelsen, der var blevet knyttet til 3p21 locus (Gunay-Aygun et al., 2010). Der var 5 missense, 3 nonsens, 4 frameshift og 3 splice site mutationer. Mutationerne blev ikke fundet hos 629 kontrolgenomer eller 100 kontrolindivider. Der var ingen tilsyneladende genotype / fænotype korrelationer. Albers et al. (2011) brugte også eksomsekventering af 3p21 locus til at identificere homosygøse eller sammensatte heterosygøse NBEAL2-mutationer (se f.eks. 614169.0003-614169.0005) hos berørte medlemmer af 4 familier med GPS. Mutationerne opstod i hele genet. Kahr et al. (2011) brugte blodpladeafledt mRNA til at identificere NBEAL2-genet som mutant hos en patient med GPS. Sekventering af genet identificerede bialleliske mutationer (se f.eks. 614169.0006 og 614169.0007) hos berørte personer i 3 familier med sygdommen. En familie var Pakistansk, 1 var indianer, og en tredje var indianer/Meksikaner. Alle forfatterne bemærkede, at NBEAL2 tilhører en familie af proteiner involveret i membrandynamik og intracellulær vesikelhandel. Et sådant protein, LYST (606897), er mutant i Chediak-Higashi syndrom (CHS; 214500), som er karakteriseret ved defekter i blodpladegranuler og andre lysosomrelaterede organeller. Resultaterne viste, at NBEAL2 er kritisk for udviklingen af blodplader alfa-granulat.

Albers et al. (2011) fandt ud af, at knockout af sebrafisk Nbeal2 via morpolinooligonukleotider resulterede i spontan haleblødning i 41% af embryonerne. Morpholino-nedslag resulterede i fuldstændig ophævelse af trombocytter, sebrafiskækvivalenten af blodplader, hvorimod modne erytrocytter ikke blev påvirket.