to forskellige veje til udvikling af pladecellecarcinom i Vulva

abstrakt

pladecellecarcinom (SCC) tegner sig for cirka 95% af de ondartede tumorer i vaginal vulva og findes for det meste hos ældre kvinder. Det fremtidige antal patienter med vulvar SCC forventes at stige, hovedsageligt på grund af den forholdsmæssige stigning i gennemsnitsalderen for den generelle befolkning. To forskellige veje til vulvar SCC er blevet lagt frem. Den første vej udløses af infektion med en højrisiko-type humant Papillomavirus (HPV). Integration af HPV-DNA ‘ et i værtsgenomet fører til udviklingen af en typisk vulvar intraepitelial neoplasi (VIN) ledsaget af overekspression af og . Denne læsion danner efterfølgende en vorte-eller basaloid-type SCC. HPV-vaccinen er et lovende nyt værktøj til forebyggelse af denne HPV-relaterede SCC i vulva. Den anden vej er HPV-uafhængig. Keratiniserende SCC udvikler sig inden for en baggrund af lichen sclerosus (LS) gennem en differentieret VIN. Det har et andet sæt genetiske ændringer end dem i den første vej, herunder p53 mutationer, alleliske ubalancer (AI) og mikrosatellit ustabilitet (MSI). Yderligere klinisk og grundlæggende forskning er stadig nødvendig for at forstå og forhindre vulvar SCC. Kapsel. To veje til patogenese af pladecellecarcinom af værdien gennemgås.

1. Introduktion

pladecellecarcinom (SCC) tegner sig kun for 5% af de ondartede tumorer i det kvindelige kønsorgan, men det repræsenterer 95% af vaginale vulvartumorer . Forekomsten af ondartede vulvartumorer i USA er 1,5 pr.100.000 kvinder om året, og denne forekomst stiger med alderen. Gennemsnitsalderen ved diagnose er i det 7 .til 8. årti af livet, med en fremtidig stigning i det absolutte antal vulvar SCC forventet, hovedsageligt på grund af den forholdsmæssige stigning i gennemsnitsalderen for den generelle befolkning.

to forskellige typer vulvar SCC er blevet afgrænset, hver med deres egne forstadier. Den første type er forbundet med en infektion med en af de højrisikotyper af humane papillomavirus (HPV), og det påvirker primært yngre kvinder. Den anden type er forbundet med en lichen sclerosus (LS) tilstand, og den forekommer overvejende hos ældre patienter uafhængigt af enhver HPV-infektion . Selvom patogenesen af vulvar SCC er blevet undersøgt, det er ikke dokumenteret næsten lige så godt som patogenesen af den mere almindelige cervikale SCC.

vi giver her et overblik med fokus på de molekylære begivenheder i disse to forskellige HPV-associerede og uafhængige veje til udvikling af vulvar SCC.

2. Kliniske og patologiske træk ved SCC og dets forstadier

2.1. SCC

Vulvar SCC tegner sig for 90% af vulvarcancer og 5% af gynækologiske kræftformer. Patienter har normalt en vulvarmasse, som kan være pruritisk eller smertefuld eller være forbundet med blødning og lejlighedsvis med en lyskemasse. Kliniske faktorer, der har negativ prognostisk betydning, inkluderer øget Stadium, ældre alder, rygning og faste eller ulcererede lyskeknuder .

de tre vigtigste histologiske undertyper af vulvar SCC er: vorte, basaloid og keratiniserende (tabel 1 og figur 1). Den dominerende type, keratiniserende, tegner sig for 65% -80% af vulvar SCC ‘ er; de basaloide og vorte typer af SCC tegner sig for de resterende 20% -35% . Den keratiniserende type forekommer normalt hos postmenopausale kvinder; de vorte / basaloide typer har tendens til at forekomme oftere hos præmenopausale eller perimenopausale kvinder. Den keratiniserende type dannes normalt af godt eller moderat differentierede celler med fravær af koilocytose. Der er normalt en eller flere tilstødende epitellæsioner, herunder LS, pladecellehyperplasi (SCH) og differentieret vulvar intraepitelial neoplasi (VIN), som hver vil blive beskrevet yderligere i de følgende afsnit.

de vorte-eller basaloidtyper af SCC ledsager ofte en VIN af normal type. Basaloid typen vokser typisk i bånd, ark eller reder inden for en desmoplastisk stroma, og fokal cytoplasmatisk modning og keratinisering kan observeres. Den vorte type udviser invasion som pæreformet eller uregelmæssig takkede reder, ofte med fremtrædende keratinisering. De koilocytotiske tumorceller har pleomorfe til bisarre, ofte flere, kerner med uregelmæssige konturer, der varierer fra hyperkromatisk og krympet til dem med klumpet eller udtværet kromatin .

andre histologiske undertyper inkluderer verrucous carcinoma, kæmpe cellecarcinom og acantholytisk pladecellecarcinom. Verrucous carcinoma er stærkt differentieret pladecarcinom, der har et verrucous mønster og invaderer med en skubbe kant i form af pæreformede pinde af neoplastiske celler. Pladecellecarcinom med tumorgigantceller er en variant af SCC, der er kendetegnet ved multinucleerede tumorgigantceller, store kerner med fremtrædende nukleoler og fremtrædende eosinofil cytoplasma. Denne variant er relativt sjælden og er forbundet med en dårlig prognose. Det acantholytiske pladecellecarcinom danner afrundede rum eller pseudoacini, foret med et enkelt lag pladeceller. Dyskeratotiske og acantholytiske celler er undertiden til stede i det centrale lumen .

2.2. VIN

forskellige udtryk er blevet brugt til at definere forløberne for vulvar SCC. Siden da er et utal af kliniske og histopatologiske termer blevet anvendt til at beskrive disse vulvar precancerøse læsioner . Det Internationale Samfund for undersøgelse af Vulvar sygdom (ISSVD) forenklet terminologien for carcinom in situ og vulvar atypi i 1976; i 1986 vedtog de den enkelte periode VIN og et 3-grade VIN-system baseret på terminologien fra cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) . I VIN 1 var modning til stede i de øverste to tredjedele af epitelet. I VIN 2 involverer dysplasi de nedre to tredjedele af epitelet, og i VIN 3 strækker dysplasi sig ind i den øverste tredjedel . Betingelserne for vorte, basaloid og differentieret (simpleks) anvendes på samme måde som for cervikal SCC.

de seneste klassifikationer er vist i tabel 2. Verdenssundhedsorganisationen (hvem) klassificerer VIN i henhold til 3-grade-systemet for både de vorte/basaloid-typer og simplekstypen . I 2004 ændrede ISSVD deres vin-terminologi og foreslog en 2-tier klassificering: vin sædvanlig type og VIN differentieret type. Desuden besluttede de at afskaffe udtrykket VIN 1. Udtrykket VIN anvendes nu kun på de histologisk højkvalitets pladeformede læsioner, der var den tidligere VIN 2 og VIN 3 eller differentierede VIN . Denne revision blev foretaget på baggrund af observationen om, at der hverken var bevis for, at de morfologiske spektre af VIN 1, 2, og 3 afspejler et biologisk kontinuum, eller at VIN 1 var en kræftforløber . I 2005, Medeiros et al. foreslået et Bethesda-lignende klassificeringssystem af lavkvalitets vulvar intraepiteliale læsioner (lavgradig VILs) og højkvalitets vulvar intraepiteliale læsioner (Højgradig VILs) . Lavgradige VILs svarer til læsioner forbundet med HPV-infektioner med lav risiko. Condyloma acuminatum og diskrete hævede læsioner med minimal atypi og manglende træk ved dermatose (VIN 1) blev kategoriseret i lav kvalitet vil .

en systematisk gennemgang af progressionshastigheden fra VIN 3 til invasiv SCC efter forskellige kliniske behandlinger blev rapporteret at være 3,3% . Ni procent af 88 ubehandlede patienter udviklede sig til SCC i løbet af 12 til 96 måneder. Komplet regression af sædvanlige vin 3-læsioner blev observeret hos 1,2% af 3322 patienter, for det meste i de første 10 måneder efter diagnosen, hvoraf 41% remission var relateret til graviditet. En anden undersøgelse viste, at den samlede procentdel af differentierede VIN-læsioner med efterfølgende diagnose af SCC var 32,8%, og den for sædvanlig type VIN var 5,7% . Mediantiden for progression fra sædvanlig type VIN til SCC var 41,4 måneder, mens den fra differentieret VIN til SCC var signifikant kortere: 22,8 måneder (). En anden undersøgelse viste, at den gennemsnitlige tid fra forekomsten af HPV–infektion til udviklingen af VIN 1-3 var 18,5 måneder (95% konfidensinterval, 13,4-23,6) .

den typiske præsentation af sædvanlig VIN er en pruritisk, brændende eller asymptomatisk, hvid, rød eller pigmenteret læsion. Forekomsten af denne form for VIN er næsten fordoblet i løbet af de sidste årtier med en betydelig stigning i yngre kvinder. Læsionerne af differentieret VIN varierer normalt fra 0,5 til 3,5 cm og vises som enkelte eller flere gråhvide områder med en ru overflade eller dårligt definerede hvide plaketter eller knuder. Læsionerne forekommer normalt hos postmenopausale kvinder .

2.3. LS

LS kører et tilbagefaldende og remitterende kursus og præsenterer symptomer inkluderer kløe, ømhed, forbrænding og irritation. Typisk er læsionerne hvide plaketter og papler, ofte med områder med erytem hyperkeratose, bleghed og mavesår .

de histologiske træk ved lichen sclerosus (LS) inkluderer en tynd epidermis med tab af normale retepinde, basale lag vakuolære ændringer og en mangel på melanocytter, og desuden er et bredt bånd af homogent kollagen under det dermatoepidermale kryds og et båndlignende lymfocytisk infiltrat under det homogeniserede område til stede (Figur 1). Dermis viser ofte variable grader af ødem .

LS påvirker oftest det anogenitale område (85% til 98%), hvor ekstragenitale læsioner forekommer hos 15% til 20% af patienterne . LS forekommer i alle aldre; det har dog en bimodal top af forekomsten hos præpubertale piger og postmenopausale kvinder . Ifølge en tidligere undersøgelse lider 1 ud af 30 ældre kvinder af LS . Som forening af LS med autoimmune lidelser er blevet påvist. Ifølge tidligere undersøgelser har omkring 30% af patienterne aktiv autoimmun sygdom, og autoantistoffer blev påvist i ca .halvdelen af serumet hos LS-patienterne. LS anses for at forekomme på steder med skadet hud hos kvinder med den modtagelige immunofenotype, der ridser området på grund af kønsirritation .

risikoen for udvikling af vulvar SCC hos kvinder med LS viste sig at være 4% til 5% . En tidligere gennemgangsundersøgelse estimerede også en frekvens på 4,5% af SCC, der opstod i LS med et interval på cirka 10 år (1,67 til 12,5 år) efter diagnose af LS uden SCC .

3. Mekanismer for carcinogenese

3.1. HPV – relateret carcinogenese

to forskellige veje, HPV-relateret og HPV-uafhængig, blev foreslået for vulvar carcinogenese (figur 2). Vorte / basaloid type SCC udvikler sig gennem sædvanlig (vorte/basaloid) type VIN udløst af infektion med Højrisikotype HPV ‘ er, overvejende HPV16 og 18 . Sædvanlige type VIN-læsioner observeres ved siden af mere end 10% -67% af vulvar SCC-læsionerne . En tidligere undersøgelse viste, at 69% til 100% af vorte/basaloid type SCC var positive for HPV ‘ er med høj risiko . HPV ‘ er med høj risiko blev påvist i 84% af 45 sædvanlige VIN-tilfælde . Syvogfirs procent (13 af 15) af de sædvanlige HPV-positive VIN-læsioner med høj risiko viste sig at udtrykke både p14 (en cellecyklusregulator, der medierer p53-aktivering) og p16 (en cyclinafhængig kinasehæmmer) . Hoevenaars viste, at alle 38 sædvanlige VIN-læsioner udviste positiv immunhistokemisk farvning, og at der i alle disse tilfælde blev observeret et højt MIB1-indeks. Der blev ikke påvist nogen ekspression af p53 og p16 i vulvaens normale epitel . Imidlertid er der hidtil ikke fundet meget om mekanismen for forbedret ekspression af p14 og p16 i carcinogenesen af vulvar SCC.

figur 2

patogenese af pladecellecarcinom i vulva. (Forskellige veje til carcinogenese af keratiniserende og vorte/basaloid typer af vulvar SCC fra normalt epitel gennem forstadier læsioner er demonstreret.)

HPV-virale genprodukter E6 og E7 interagerer med værtscelle p53-og Rb-proteiner, hvilket resulterer i p53-dysfunktion og inaktivering af Rb. Ved cervikal carcinogenese udløst af HPV-infektion med høj risiko, E7 hæmmer Rb, hvilket resulterer i frigivelse af aktiv vært E2F-1, som positivt regulerer vært p14. E6 hæmmer p53-funktionen ved at binde med E6-AP allestedsnærværende ligase og fører til P14 opregulering via p53-nedbrydning ved negativ feedbackmekanisme . Funktionel inaktivering af Rb med E7-protein fører også til p16-overekspression. Samlet set blev p14 og p16 overudtrykt som en konsekvens af HPV E6 og E7-ekspression i cervikale carcinomer.

ved carcinogenese af HPV-relateret SCC synes lignende mekanismer som cervikal carcinogenese at spille en vigtig rolle. Nedbrydning og inaktivering af tumorundertrykkende gener p53 og Rb fører til fravær af cellecyklusstop og hyperproliferation af tumorceller. Hyppig påvisning af overekspression af p14 og p16 i VIN antyder, at nedbrydning og inaktivering af p53 og Rb er tidlige hændelser i carcinogenese af HPV-relateret SCC i vulva.

3.1.1. Integration af HPV-DNA af HØJRISIKOTYPEN

i uterin cervikal carcinogenese blev integration af HPV-DNA af HØJRISIKOTYPEN i værtsgenomet påvist at være et indledende trin for monoklonal ekspansion af dysplastiske celler . I integrationsprocessen forstyrres eller slettes nogle dele af E2 open reading frame (ORF), der koder for et 48-kd phosphoryleret protein involveret i reguleringen af viral DNA-transkription og replikation, normalt fra HPV-genom, hvilket forårsager opregulering af de onkogene E6-og E7-gener . HPV-integrationssteder blev påvist at være semirandomly fordelt over hele genomet med en klar forkærlighed for genomiske skrøbelige steder, men der var ingen beviser for målrettet forstyrrelse eller funktionel ændring af kritiske cellulære gener ved de integrerede virussekvenser. Hovedfunktionen af HPV-integration anses for at være til stabilisering af viral onkogen transkription .

lignende mekanismer til livmoderhalskræft synes at spille en vigtig rolle under udviklingen af HPV-relateret vulvar SCC udløst af HPV-infektion med høj risiko. Integration af HPV-16 DNA med deletion af E2 ORF i både SCC-delen og dens tilstødende VIN 3-læsioner, som alle blev antydet at være dannet fra en enkelt oprindelsescelle gennem monoklonal ekspansion, blev først demonstreret i et tilfælde af vulvar SCC af Ueda et al. . Monoklonal sammensætning blev også påvist i 3 af 7 tilfælde af VIN 1/2 og 12 af 13 VIN 3 tilfælde i undersøgelsen. Senere har yderligere understøttende undersøgelser også vist VIN 3 tilfælde forbundet med infektion af HPV i en integreret form .

3.1.2. HPV-Vaccine

HPV-vaccinen er et enormt lovende nyt værktøj til forebyggelse af HPV-relateret SCC i vulva, som det allerede har været for livmoderhalsen. Den fremtidige I-undersøgelse har vist, at en profylaktisk kvadrivalent HPV-(6/11/16/18) L1 VLP-vaccine signifikant reducerede forekomsten af HPV-associerede anogenitale sygdomme hos unge kvinder . Den profylaktiske effekt i undersøgelsen var 100% for vulvar condyloma, VIN 1 og VIN 2/3 i per-protokol populationen. Andre undersøgelser viste også, at den profylaktiske kvadrivalente HPV-vaccine fuldstændigt beskyttede VIN 2/3 .

interessant nok viste en række 3-4 vaccinationer mod et syntetisk langpeptid af HPV-16 oncoproteinerne E6 og E7 at være terapeutisk effektive for HPV-16-positive VIN 3-patienter . 3 måneder efter den sidste vaccination havde 5 (25%) af 20 patienter fuldstændig remission af læsionen, og HPV-16 blev ikke længere påvist i 4 tilfælde (20%). Efter 12 måneders opfølgning havde 9 (47%) af 19 patienter et komplet respons med tolerable bivirkninger. De patienter, der havde et komplet respons efter 3 måneder, viste en signifikant stærkere interferon-associeret proliferativ CD4 T – cellerespons og et bredere respons af CD8 interferon-T-celler. Et klinisk fase II-forsøg med den topiske immunmodulatorimikvimod efterfulgt af terapeutisk HPV-16-vaccine ved anvendelse af et fusionsprotein af HPV-16 E6E7L2 i 19 tilfælde med VIN 2/3 viste, at fuldstændig regression af vin 2/3-læsioner blev observeret i 63% af tilfældene (12 af 19) .

3.2. HPV-uafhængig carcinogenese

størstedelen af vulvar SCC anses for at forekomme hos ældre kvinder gennem differentieret VIN i en baggrund af LS . HPV ‘ er med høj risiko blev påvist i ingen af 75 differentierede VIN-tilfælde . De viste også, at alle 75 differentierede VIN-læsioner udviste negativ P16-immunhistokemisk farvning, og et lavt MIB1-indeks blev observeret i 96% (72 af 75 tilfælde) af tilfældene . Der blev ikke fundet nogen sammenhæng mellem HPV-infektion og LS hos disse kvinder . Disse resultater tyder stærkt på, at der findes en HPV-uafhængig vej til carcinogenese af vulvar SCC fra LS gennem differentieret VIN; mekanismen for HPV-uafhængig carcinogenese er dog endnu ikke blevet belyst fuldt ud.

vi har tidligere demonstreret, at 2 ud af 6 LS-læsioner udviste monoklonalitet, hvilket antyder, at visse vigtige molekylære ændringer kan forekomme i nogle LS-læsioner i god tid før histologisk tilsyneladende ondartet transformation til differentieret VIN eller keratiniserende SCC forekommer . Rolfe et al. viste, at 10 af 12 LS-associerede SCC ‘ er udviste en p53-mutation, og i 7 af disse 10 tilfælde udviste LS-læsioner p53-mutationen ved det samme kodon som i SCC-læsionerne, hvilket antyder, at en p53-mutation muligvis er involveret tidligt i HPV-uafhængig vej til vulvarcarcinogenese . Somatisk mutation af PTEN blev også demonstreret i nogle tilfælde af vulvar SCC og VIN, hvilket antyder, at PTEN-mutation muligvis spillede en rolle tidligt i carcinogenesen af vulvar SCC . Pinto et al. fandt, at en allel ubalance (AI) var til stede i henholdsvis 67%, 53% og 43% af den sædvanlige type VIN, differentieret VIN og LSs, og at mikrosatellit ustabilitet (MSI) blev påvist i 3 (20%) af 15 differentieret VIN og 2 (12%) af 17 LS, men ingen af den sædvanlige type VIN, hvilket antyder, at disse molekylære ændringer også muligvis er tidlige begivenheder i vulvarcarcinogenese, og at MSI kan spille en kritisk rolle for malignt potentiale af LS .

en nylig undersøgelse viste hyppigere hypermethylering af rassf2a -, MGMT-og TSP-1-gener i SCC forbundet med LS end i SCC, der ikke er forbundet med LS, hvilket antyder en mulig rolle af disse gener i HPV-uafhængig carcinogenese .

en brøkdel af pladecellehyperplasi (SCH) læsioner blev vist at være monoklonale i sammensætning, og p53-mutation, AI og MSI blev observeret i henholdsvis 22%, 50% og 20% af SCH-tilfælde . SCH med atypi kan være en forløber for SCC; imidlertid betragtes SCH uden atypi i øjeblikket ikke som en direkte forløber for SCC. Forholdet mellem Sch og keratiniserende SCC skal stadig bestemmes .

4. Konklusioner

to forskellige veje, der fører til vulvar SCC, er blevet foreslået. Den ene er en vej, der primært er forbundet med infektion med højrisikotyper af HPV; den anden er et HPV-uafhængigt scenario. Mekanismer svarende til dem, der driver cervikal carcinogenese, spiller muligvis en vigtig rolle i HPV-relateret carcinogenese af vulvar SCC. HPV-profylaktiske og terapeutiske vacciner lover begge at forhindre HPV-infektion og forhindre udvikling af vorte/basaloid type SCC fra dens forløber, den sædvanlige type VIN. På den anden side forekommer keratiniserende type vulvar SCC, som langt repræsenterer størstedelen af vulvar SCC, uafhængigt af HPV-infektion i en baggrund af LS. Mekanismen for kræftfremkaldende progression fremad fra LS i denne anden vej er ikke fuldt ud afgrænset, og det er endnu ikke klart, om medicinske behandlinger af LS forhindrer ondartet transformation. Yderligere klinisk og grundlæggende forskning på disse vigtige områder er stadig påkrævet.

forkortelser

anerkendelse

forfatterne vil gerne takke Gregory S. Busard, CDCP, for hans konstruktive kritik af vores papir.