Beeindruckende Ansprechrate mit drei Medikamenten bei multiplem Myelom

Ausgabe: Oktober 25, 2010

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Zum ersten Mal überhaupt, eine drei-medikamentöse Therapie führte zu einer 100% response-Rate und ein günstiges Verträglichkeitsprofil bei Patienten mit multiplem Myelom, nach neuen Erkenntnissen.

Die Kombination von Lenalidomid (Revlimid, Celgene), Bortezomib (Velcade, Millennium Pharm) und Dexamethason erwies sich als hochwirksam für zuvor unbehandeltes multiples Myelom, und diese Ergebnisse können zukünftige Versorgungsstandards in diesem Umfeld verändern, berichteten die Forscher in ihrer kürzlich in Blood veröffentlichten Studie.

Es gibt zahlreiche spannende Upfront-Behandlungsmöglichkeiten, die vielversprechend erscheinen, sagte der Hauptautor der Studie, Paul G. Richardson, MD, klinischer Direktor, Jerome Lipper Center für Multiples Myelom am Dana-FarberCancer Institute und Associate Professor für Medizin, Harvard Medical School, Boston.

Paul G. Richardson, MD und Kollegen bewerten den Nutzen der frühen autologen Stammzelltransplantation in Kombination mit dem Drei-Medikamente-Regime für Multiples Myelom.

Foto von Dana-Farber Cancer Institute

“ Die Bortezomib / Lenalidomid-Kombination ist besonders aufregend wegen der Tiefe und Qualität der Reaktion, zusammen mit einem überschaubaren Verträglichkeitsprofil ”, sagte Richardson gegenüber HemOnc Today.“Die Quintessenz ist, dass die Bortezomib-basierten oder Lenalidomid-basierten Therapien meiner Ansicht nach das größte Versprechen zeigen, wobei die Kombination der beiden in mehreren Studien die bisher besten Ergebnisse liefert.”

Die Phase-1/2-Studie war die erste prospektive multizentrische Untersuchung des Lenalidomid/Bortezomib/Dexamethason-Regimes, auch bekannt als RVD, bei neu diagnostizierten Patienten mit multiplem Myelom. Neben einer beeindruckenden Wirksamkeit bei den behandelten Patienten zeigte die RVD auch eine günstige Verträglichkeit über einen längeren Zeitraum ohne behandlungsbedingte Mortalität.

Die Patienten erhielten 3-wöchige Zyklen von Bortezomib in einer Dosierung zwischen 1 mg / m2 oder 1, 3 mg / m2 an den Tagen 1, 4, 8 und 11; Lenalidomid15 mg bis 25 mg an den Tagen 1 bis 14; und Dexamethason 40 mg oder 20 mg gegeben amtag und Tag nach Bortezomib. Die ansprechenden Patienten erhielten eine Wartungstherapie mit wöchentlichem Bortezomib und Lenalidomid, die nach demselben 2-wöchigen, 1-wöchigen Zeitplan verabreicht wurden, oder gingen je nach Wahl des Arztes und des Patienten zur Transplantation über. Die Phase-2-Dosierung betrug Bortezomib 1,3mg/m2, Lenalidomid 25 mg und Dexamethason 20 mg.

Die Rate des partiellen Ansprechens betrug 100% sowohl in der Phase-2-Population als auch insgesamt, wobei 74% und 67% jeweils ein sehr gutes partielles Ansprechen oder besser erreichten.Ein vollständiges oder nahezu vollständiges Ansprechen wurde bei 54% der Patienten beobachtet, die mit der Phase-2-Dosierung behandelt wurden. Achtundzwanzig Patienten (42%) unterliegentransplantation erfolgreich und ohne ungewöhnliche Ereignisse berichtet.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 21 Monate, mit einem geschätzten 18-monatigen PFS und OS für die Kombinationsbehandlung mit/ohne Transplantation von 75% bzw. 97%.

Phase-3-Studien zum Vergleich von Lenalidomid-Dexamethason mit oder ohne Bortezomib sind im Gange, um den Nutzen des Drei-Arzneimittel-Ansatzes sowie anderer Sequenzen zu bewerten. Darüber hinaus ist eine internationale randomisierte, prospektive Studie unter der Leitung von Dana-Farber Cancer Institute in Partnerschaft mit derIntergroupe Myelome Francophone ist jetzt im Gange, um diese Kombination mit oder ohne autologe Stammzelltransplantation, gefolgt von Wartung zu bewerten.

Laut A. Keith Stewart, MB, ChB, Professor für Medizin, Mayo Clinic Arizona, stellt das RVD-Regime einen Sprung nach vorne in der Behandlung des multiplen Myeloms dar und wird wahrscheinlich als wichtige Plattform für den weiteren Aufbau von Behandlungsstrategien sowie für einen neuen Versorgungsstandard dienen.

„Trotzdem gab es immer noch erhebliche Probleme . Die Kombination wird bei 32% der Patienten durch schmerzhafte sensorische Neuropathie erschwert;40% der Patienten benötigten Dosisreduzierungen, verpasste Dosen oder mussten die Therapie aufgrund von Toxizität abbrechen ”, sagte Stewart in einem Leitartikel, der die Richardson-Studie begleitete, obwohl die periphere Neuropathie bei fast allen betroffenen Patienten leicht bis mittelschwer war, wobei nur ein Ereignis vom Grad 3 gemeldet wurde und sich in der Mehrzahl als reversibel erwies.

Bei jüngeren Patienten, die für eine Transplantation in Frage kommen, bevorzugt Stewart Kombinationstherapien wie RVD, die wahrscheinlich eine schnelle und tiefe Reaktion bieten. Die Maximierung des anfänglichen Ansprechens führt bei den meisten Patienten zu einer besseren langfristigen Krankheitskontrolle und zum Überleben, und die Therapie sollte nicht gerettet werden.

“Ich denke, die Mehrheit der Beweise unterstützt die Verwendung einer Mehrfachkombination von drei oder vielleicht vier Medikamenten”, sagte Stewart.

Die EVOLUTION-Studie untersucht laut Stewart derzeit, welche Kombinationstherapie angewendet werden soll, und hebt die potenziellen Vorteile der Kombinationstherapie bei neu diagnostizierten Patienten hervor.

Die randomisierte Phase-1/2-Studie vergleicht Cyclophosphamid in Kombination mit Bortezomib, Dexamethason und Lenalidomid (VDCR) mit RVD und VCD (Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason). Im Phase-1-Teil der Studie erhielten Kohorten von drei bis sechs Patienten eine Cyclophosphamid-Dosierung von 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg oder 500 mg/m2 (an den Tagen 1 und 8) Plusbortezomib 1.3 mg / m2 (an den Tagen 1, 4, 8 und 11), Dexamethason 40 mg (an den Tagen 1, 8 und 15) und Lenalidomid 15 mg (an den Tagen 1-14) für acht21-tägige Induktionszyklen, gefolgt von vier 42-tägigen Erhaltungszyklen (Bortezomib1,3 mg / m2, an den Tagen 1, 8, 15 und 22).

Die Gesamtansprechrate betrug 96%, einschließlich 20% vollständiger Antwort, 40% vollständiger Antwort / nahezu vollständiger Antwort und 68% sehr guter partieller Antwort. VDCR war in dieser Population im Allgemeinen gut verträglich und hochaktiv, war jedoch mit einer stärkeren Myelosuppression und Infektion assoziiert als VDVD sowie mit zwei Fällen einer möglichen behandlungsbedingten Mortalität und einer möglicherweise schwereren peripheren Neuropathie, die bei der Zugabe des Alkylierungsmittels beobachtet wurden.

“Die Ergebnisse all dieser Kombinationsschemata sind besser als alles andere, was außerhalb von Transplantationsstudien berichtet wurde. Ich denke, das ist ein wichtiger Fortschritt „, sagte Stewart gegenüber HemOnc Today.

Die Kombination von Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (VTD) ist laut William I. Bensinger, MD, Mitglied des FredHutchinson Clinical Research Center und Professor an der University of Washington School of Medicine, Seattle, eine der beeindruckendsten Behandlungen an vorderster Front. Das Fred Hutchinson Clinical Research Center verwendet das VTD-Regime für Patienten, die nicht an einer klinischen Studie teilnehmen, sagte Bensinger.

Eine ähnliche Studie, die kleinere Dosen von Bortezomib verwendete, hatte ebenfalls interessante Ergebnisse, sagte Bensinger gegenüber HemOnc Today.

„In der sogenannten „Little vTD“-Studie wurde die Dosis mit dem Standard Bortezomib/Dexamethason verglichen. Das zeigte eine bessere Gesamtantwort und weniger Neuropathie als bei der Standarddosis von Bortezomib „, sagte er.

Weniger intensive Optionen

Obwohl die Daten zu den Kombinationspräparaten beeindruckend erscheinen, befürworten einige Kliniker immer noch die Anwendung einer weniger aggressiven Therapie, insbesondere bei Patienten mit einem geringeren Progressionsrisiko.

James R. Berenson, MD, medizinischer und wissenschaftlicher Direktor, sowie CEO von Oncotherapeutics und dem Institute for Myeloma & Bone CancerResearch, West Hollywood, Kalifornien., sagte für die Frontline-Behandlung, er allgemeinverwendet Alkylat-basierte Therapie, entweder Melphalan oder Cyclophosphamid (Cytoxan, Bristol-Myers Squibb — Mead Johnson) mit 1-mg-Dosis von Bortezomibon ein 4-Wochen-Zeitplan.

“Ich glaube fest an niedrigere Dosen und längere Zyklen”, sagte Berenson gegenüber HemOnc Today. “Ich bin zu diesem Zeitpunkt nicht davon überzeugt, dass bei den meisten Myelomen mit niedrigem und normalem Risiko die Kombinationstherapie – obwohl sie eine höhere Ansprechrate ergibt – notwendigerweise das wichtigste Ergebnis verbessert, nämlich die Lebensqualität und die Länge des Lebens. Ich denke, im Allgemeinen haben wir diese Krankheit möglicherweise überbehandelt, sehr zum Nachteil der Lebensqualität unserer Patienten.”

Brian G. M. Durie, MD, Vorsitzender und medizinischer Direktor der Internationalen Myelom-Stiftung in Los Angeles und Direktor für Forschung und Myelom-Programme am Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center in Los Angeles, sagte, er ziehe es auch vor, die minimale Menge an Behandlung zu verwenden und sich dann zurückzuziehenwenn ein Patient zurückfällt, um eine spätere Reaktion zu erreichen.

Brian G. M. Durie

“ Es gibt diejenigen, die sagen würden, dass Sie automatisch beginnen solltenmit drei bis vier Drogen. Ich bevorzuge es, mit zwei bis drei Drogen zu beginnen und nur die anderen Drogen zu verwenden, wenn Sie müssen – entweder anfänglich oder speichern Sie sie für später ”, sagte Durie.

Richtige Behandlung für jeden Patienten

Die meisten Experten auf diesem Gebiet sind sich einig, dass es keine eindeutige Antwort darauf gibtwelche Frontline-Therapie ist am besten für die Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom,weil es vom Patienten abhängt. Patienten müssen individuell bewertet werden undtherapie basierend auf der Gesundheit und dem Alter jedes Patienten.

“Wenn ein Patient Diabetes und Neuropathie hat, möchten Sie sie vielleicht mit einem anderen Medikament behandeln als bei einem Patienten mit Renalissues”, sagte Morton Coleman, MD, Direktor des Zentrums für Lymphom und Myelom, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center und Mitglied des HemOncToday Editorial Board. “Sie müssen die Therapie an den Patienten anpassen.“

Durie sagte, es sei hilfreich, einen Altersgrenzwert als Leitfaden für die Wahl der Behandlung zu verwenden, und verwendet 65 Jahre als vorläufigen Grenzwert.

“Es gibt unter 65, dann 65-75 und dann über 75. Sie können definitiv stratifizieren, was Sie für das Alter halten „, sagte Durie.“Unter 65 Jahren betrachten Sie derzeit Dinge, die mit der Philosophie Ihres Ansatzes zusammenhängen. Diese Philosophie wird hauptsächlich von dem beeinflusst, was Sie über die Rolle der Transplantation denken, sowohl autolog als auch allogen.”

Die behandlungsbedingte Morbidität ist ein weiteres wichtiges Thema, das bei der Auswahl einer Behandlung zu berücksichtigen ist.

Daten aus der großen randomisierten Phase-3-MRC-IX-Studie des Vereinigten Königreiches, die im Juni auf dem Kongress der European Hematology Association in Barcelona vorgestellt wurden, zeigten, dass das mediane Überleben bei Patienten, die Zoledronsäure erhielten, 6,5 Monate länger war als bei Patienten, die Clodronat plus ähnliche Formen der Chemotherapie erhielten, die beiden Armen verabreicht wurden. Die Forscher gaben Thezoledronsäure kontinuierlich bis zum Fortschreiten der Krankheit, anstatt der derzeit empfohlenen 1 bis 2 Jahre. Die Studie umfasste 2.000 Patienten und ist damit die bisher größte ihrer Art.

Ein möglicher Nachteil der Verwendung von Zoledronsäure ist eine seltene, aber wichtige Komplikation, die als Osteonekrose des Kiefers (ONJ) bekannt ist. Das ONJ-Risiko betrug in dieser prospektiven Studie 3,5%, aber die Rate kann auch von der Patientenpopulation und der zugrunde liegenden Zahngesundheit der Patienten abhängen. In den Vereinigten Staaten kann das ONJ-Risiko laut Durie zwischen 12% und 15% liegen, aber diese Daten wurden im Allgemeinen retrospektiv erhoben und unterliegen daher Attributionsbiasunterworfen.

”ONJ ist ein ernstes Problem, das eine große Behinderung mit der Off-Chance verursachen könnte, dass der Patient ein paar Monate länger leben könnte, besonders wenn es andere Behandlungen gibt, die das ohne die schwächende Nebenwirkung erreichen könnten“, sagte er. “Die MRC-Daten sind nicht überzeugend genug, um eine kontinuierliche Anwendung von Zometa vorzuschlagen. Ich würde mich an das alte Protokoll halten, das die Verwendung von Zometa für maximal 1 Jahr oder möglicherweise 2 Jahre vorsieht.”

Morton Coleman

Im Gegensatz dazu sagte Berenson, er habe nie an die feste Zeit geglaubt. Er begannmit Zoledronsäure in klinischen Studien im Jahr 1995, hält in der Regel Patienten Aufzoledronsäure so lange, wie sie ansprechen.

“Ich glaube fest daran, dass das Medikament nicht nur die Knochenkrankheit verbessert — die dank dieses Medikaments verschwindet —, sondern auch das Gesamtüberleben der Patienten verbessert”, sagte Berenson. “Ich glaube, es sollte eine chronisch eingesetzte Droge sein, mit dem Bewusstsein, dass die Droge gelegentlich ONJ verursachen kann.“

Richardson stimmte Berenson in Bezug auf die Vorteile von Zolendronsäure zu.

“Mein Gefühl ist, dass es die Mikrostrategie in Frage stellt, Bisphosphonat nach 2 Jahren aufzugeben. Es legt auch die Debatte zur Ruhe, dass Bisphosphonate bestenfalls ein gemischter Segen sind. Sie sind eindeutig nicht „, sagte Richardson. “Sie sind ein wichtiger Bestandteil der Myelomversorgung in Myopinion, und obwohl die Nebenwirkungen wichtig sind, sind sie im Allgemeinen beherrschbar und reversibel mit angemessener unterstützender Pflege.”

In Bezug auf Patienten, die älter als 65 Jahre sind, ist laut Durie im Allgemeinen ein gut verträgliches orales Regime am besten, und mehrere Behandlungsschemata sollten mit dem Patienten besprochen werden.

“Sie müssen die Logistik für einen einzelnen Patienten berücksichtigen, undauch die Kosten. In diesen Tagen müssen Sie darauf achten, was der Patient istgesundheitsplan wird abdecken. Sie müssen vorsichtig sein und wissen, wie die Situation istBevor Sie anfangen, die Optionen zu diskutieren ”, sagte Durie. “Sie suchen nach der effektivsten oralen Kombination für ältere Patienten.Es gibt viel zu sagen für Revlimid plus niedrig dosiertes Dexamethason, das eine hohe Ansprechrate aufweist und für ältere Patienten sehr gut verträglich ist.”

Bensinger sagte, dass Daten aus mehreren randomisierten Studien, in denen Melphalan und Prednison mit Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) verglichen wurden, sowie Studien, in denen Melphalan und Prednison mit Bortezomib (MPV) verglichen wurden, alle deutlich zeigen, dass eines dieser beiden Therapien zur Behandlung des multiplen Myeloms wirksam ist.

Ergebnisse aus Studien mit Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason zeigen ebenfalls vielversprechend, sagte Bensinger. Es gibt jedoch einen Mangel an Daten, die das Lenalidomid / niedrig dosiertes Dexamethason-Regime mit anderen Behandlungsschemata vergleichen.

”Während die Daten ohne randomisierte Studien gut aussehen, ist es schwer zu wissen, ob Revlimid-Dexamethason besser oder schlechter als MPT oder besser oder schlechter als MPV ist“, sagte Bensinger.

Ist eine Transplantation noch notwendig?

Das Ziel der Frontline-Therapie für Multiples Myelom ist die vollständige Remissionund / oder langfristige Krankheitskontrolle. Während die meisten Zentren in den Vereinigten Staaten jüngeren Patienten eine Transplantation anbieten, wird die Frage, ob die autologe Stammzelltransplantation zur Tiefe und Dauer der Remission beiträgt, von Richardson und Kollegen bewertet. Die Studie wurde entwickelt, um festzustellen, ob die neue Medikamentenkombination von RVD von einer frühen Transplantation profitieren oder ausreichend sein wird, wenn die Transplantation in Reserve gehalten wird, sagte Stewart.

“Ich denke, dass die meisten Leute immer noch denken, dass eine Autotransplantation ein Standard der Pflege wäre und automatisch in Betracht ziehen würde, es für einen Patienten unter 65 Jahren zu empfehlen”, sagte Durie. “Das wissen wir bei neuartigen Wirkstoffen nicht. Was ist der Mehrwert einer Autotransplantation fürjemand, der sich bereits in einer vollständigen Remission befindet, zum Beispiel mit Velcade,Revlimid und Dexamethason? Diese Kombination ist ein Top-of-the-linesort der Behandlung, die einige betrachten die beste Ansprechrate als First-lineechoice hat.”

Obwohl einige Patienten für eine Transplantation in Frage kommen, können der Patient und / oder der Arzt diese Behandlung möglicherweise nicht wählen. Durie sagte, dass die jüngsten Zahlen für die Vereinigten Staaten zeigen, dass nur ein Drittel der berechtigten Patienten tatsächlich mit der Transplantation fortfahren.

”Das ist teilweise eine ärztliche Präferenz, da sich die anderen Behandlungen so sehr verbessert haben, dass es nicht unbedingt notwendig ist“, sagte er. “Auch der Patient muss berücksichtigt werden. Eine Transplantation hilft zwar, ein besseres Ansprechen auf die medikamentöse Therapie zu erzielen, garantiert jedoch keine längere Remission. So viele Patienten sind bereit, auf Drogen zu bleibentherapie ohne Transplantation.“ von Cassandra Richards

Sollte die Wartungstherapie jetzt nach einer autologen Transplantation ein Standard sein?