Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom

Was jeder Arzt wissen muss:

Das hepatosplenische T-Zell-Lymphom (HSTCL) macht 1,4% aller bekannten peripheren T-Zell-Lymphome aus. Dies ist ein aggressives Lymphom, das vor allem junge Erwachsene (median 34 Jahre) mit einer starken männlichen Dominanz betrifft. HSTCL besteht normalerweise aus einer klonalen Expansion einer T-Zell-Untergruppe namens Gammadelta-T-Zellen. Das Gammadelta verweist auf die T-Zell-Rezeptor-Untereinheiten, die auf der T-Zell-Oberfläche exprimiert werden. Die Mehrheit der T-Zellen exprimiert die Alpha-Beta-Untereinheiten, während Gammadelta-T-Zellen hauptsächlich in mukokutanen Regionen vorkommen. Diese Entität wurde zuvor hepatosplenisches Gammadelta-T-Zell-Lymphom genannt, aber klinisch ähnliche Fälle, die einen Alpha-Beta-T-Zell-Rezeptor exprimieren, werden jetzt beschrieben.

Diese Erkrankung scheint häufig mit einer Immunsuppression, insbesondere einer entzündlichen Darmerkrankung, verbunden zu sein, häufig im Rahmen einer Therapie mit Tumornekrosefaktor-alpha-Antagonisten. Es sind jedoch Fälle mit anderer immunsuppressiver Therapie bei entzündlichen Darmerkrankungen aufgetreten, und Anti-TNF-Medikamente (Tumornekrosefaktor) waren selten die einzige immunsuppressive Therapie, die vor der Diagnose verabreicht wurde.

Wie der Name vermuten lässt, ist das Schlüsselmerkmal von HSTCL fast immer der Befund einer ausgeprägten Hepatosplenomegalie ohne gleichzeitige Lymphadenopathie. Häufig ist das Knochenmark betroffen. Andere assoziierte Symptome können Anämie, Thrombozytopenie, B-Symptome, Neutropenie, hämatophagozytisches Syndrom sowie eine mögliche Erhöhung der absoluten Lymphozytenzahl sein.

Die Diagnose kann zum Zeitpunkt der Splenektomie bei vermuteter idiopathischer thrombozytopenischer Purpura, durch Kernnadelbiopsie der Leber zur Aufarbeitung der damit verbundenen Leberanomalien oder zeitweise durch eine Knochenmarkbiopsie gestellt werden. Die Diagnose ist oft schwierig zu stellen, und es ist wichtig zu beachten, dass ungewöhnliche gutartige Situationen (Post-Organtransplantation, selbstlimitierende Viruserkrankung, Epstein-Barr-Virus-Virämie) von einem zufälligen Befund von erhöhten zirkulierenden Gamma-Delta-T-Zellen begleitet sein können und ihre Anwesenheit allein ist nicht ausreichend für die Diagnose. Die Überprüfung des Biopsiematerials durch einen erfahrenen Hämatopathologen wird empfohlen.

Sobald die Diagnose von HSTCL bestätigt ist und die Staging-Aufarbeitung abgeschlossen ist, sollte die Therapie unverzüglich eingeleitet werden, da diese Krankheit sehr schnell fortschreiten kann. Die Patienten sind in der Regel recht symptomatisch und haben den Aufarbeitungsprozess häufig aufgrund von Fieber und Infektionsängsten im Krankenhaus verbracht. Die Überweisung an ein Krankenhaus mit Erfahrung in der Behandlung solcher aggressiver Lymphome sollte angesichts der Seltenheit und des einzigartigen Managements dieser Patienten in Betracht gezogen werden.

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient ein hepatosplenisches T-Zell-Lymphom hat? Was sollten Sie erwarten zu finden?

Sie sollten erwarten, zu finden:

• Sinusoidale Infiltration von malignen T-Zellen in Leber und Knochenmark

• Klonale T-Zellen und / oder abnormale T-Zellen in abnormaler Anzahl in Leber, Knochenmark, Milz und manchmal Blut

Alle folgenden sind gemeinsame Merkmale, aber keine sind für die Diagnose wesentlich:

• Männlich

• Hepatosplenomegalie

• Thrombozytopenie

• Anämie

• Mangel an Lymphadenopathie

• Geschichte der entzündlichen Darmerkrankung oder Immunsuppression

• B Symptome (unerklärliches Fieber, unbeabsichtigter Gewichtsverlust und Einweichen des Hemdes / Bettschweiß)

• Zytogenetische Analyse zeigt Isochromosom 7

Hüten Sie sich vor anderen Erkrankungen, die das hepatosplenische T-Zell-Lymphom nachahmen können:

Andere Bedingungen, die HSTCL nachahmen können:

• Akute Virushepatitis

• Leptospirose

• Veno-okklusive Krankheit

• Idiopathische thrombozytopenische Purpura

• Hämophagozytisches Syndrom

• Gutartiger oder reaktiver Anstieg der zirkulierenden Gammadelta-T-Zellen

Welche Personen sind am stärksten gefährdet, ein hepatosplenisches T-Zell-Lymphom zu entwickeln:

Am stärksten gefährdete Personen:

• Männlich

• Entzündliche Darmerkrankungen in der Anamnese, insbesondere bei systemischer immunsuppressiver Therapie

• Anamnese der laufenden Anwendung der Immunsuppression (feste Organtransplantation oder Knochenmarktransplantation)

• Geschichte des Hodgkin-Lymphoms

• Geschichte der Malaria-Infektion

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie bestellen, um die Diagnose zu stellen, und wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Vollständiges Blutbild (CBC)

• Frühe Präsentation: Depression der einzelnen Linie (Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie), die häufig zu weiteren risikobasierten Tests führt

• Späte Präsentation: Panzytopenie als Folge von Knochenmarkinfiltration und Unterdrückung durch HSTCL oder Hämatophagozytose

Komplettes metabolisches Panel (CMP)

• Hohes BUN / Cr (Verhältnis von Blutharnstoffstickstoff / Kreatinin: Stark kataboler Zustand)

• Hypalbuminämie: Wahrscheinlich ein Ergebnis eines negativen Akutphasenreaktanten und / oder einer schlechten synthetischen Funktion

• Transaminitis (erhöhte Alanin-Transaminase / Aspartat-Transaminase : Oft erhöht, aber in der Regel weniger als 1,000)

• Cholestatisch (erhöhte alkalische Phosphatase und Bilirubin: Während die portale Triade typischerweise unbeteiligt bleibt, führt die nachfolgende Krankheitsinfiltration zur Akkumulation von unkonjugiertem Bilirubin)

Prothrombinzeit (PT) / international normalisiertes Verhältnis (INR)

• Erhöht: Sekundär zu schlechter synthetischer Funktion

Lactatdehydrogenase (LDH)

• Erhöht: Infolge des hohen zellulären Umsatzes

Ferritin

Erhöht: Akutphasenreaktant, sollte aber weniger als 1.000 betragen; Bei mehr als 1.000 ist ein begleitendes hämophagozytisches Syndrom in Betracht zu ziehen

Knochenmark / periphere Durchflusszytometrie

• Immunphänotypisierung: CD2 +, CD3 +, CD4-, CD5-, CD7 +, CD8-

• Zusätzlich zu einem diagnostischen Lymphompanel werden alle betaF-1- (negativ), Gammadelta- (positiv) und CD52-Antikörpertests (seltene Alpha-Beta-exprimierende Fälle) positiv für Beta F1 und negativ für Gamma)

Knochenmark/periphere Zytogenetik/Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)

• Isochromosom 7q und Trisomie 8 sind häufig zu sehen, aber nicht diagnostisch

Molekulare Studien

• Häufig Analyse des T-Zell-Rezeptors für Gammadelta-Gen eine Umlagerung, die Klonalität demonstriert, kann die Diagnose bestätigen.

Welche bildgebenden Untersuchungen (falls vorhanden) sind hilfreich, um die Diagnose eines hepatosplenischen T-Zell-Lymphoms zu stellen oder auszuschließen?

Ultraschall

Dokumentiert sowohl die Leber- / Milzarchitektur als auch die Größe und den Fluss.

Computertomographie (CT)

Hilfreich, um das Fehlen einer lokoregionalen Lymphadenopathie nachzuweisen.

Wenn Sie entscheiden, dass der Patient ein hepatosplenisches T-Zell-Lymphom hat, welche Therapien sollten Sie sofort einleiten?

Intravenöse Hydratation, Allopurinol (renal dosiert)

Berücksichtigung der Übertragung / Überweisung an ein Zentrum mit Erfahrung in der Behandlung dieser seltenen aggressiven Lymphome.

Einrichtung der Kombinationschemotherapie wie folgt.

Mehr definitive Therapien?

Obwohl es keine standardmäßige Induktionschemotherapie für die Behandlung von HSTCL gibt, wird allgemein angenommen, dass CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) oder CHOP-ähnliche Therapien mit geringerer Wahrscheinlichkeit zu einer angemessenen Ausrottung der Krankheit führen. Anekdotisch wurde Etoposid aufgrund seines Erfolgs als Einzelwirkstoff beim hämophagozytären Syndrom als wichtiges Medikament angesehen. Daher waren mehrere Etoposid-haltige Hochintensitätsregime von bemerkenswertem Nutzen, einschließlich ICE (Ifosfamid, Carboplatin, Etoposid), IVAC (Ifosfamid, Etoposid und hochdosiertes Cytarabin), EPOCH (Etoposid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison und Cyclophosphamid) und ESHAP (Etoposid, das Steroid Methylprednisolon, hochdosiertes Cytarabin und Cisplatin).

Andere Therapien wie DHAP (Dihydroxyacetonphosphat) und Hyper-CVAD wurden ebenfalls erfolgreich eingesetzt, um Remissionen zu induzieren. Viele glauben, dass diese konventionellen Therapien allein wahrscheinlich nicht heilend sind und kinetische Ausfälle (Anzeichen für ein Nachwachsen zwischen den Zyklen) beobachtet werden. Eine konsolidierende Therapie mit Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation in der ersten Remission wird empfohlen. Allogene Stammzelltransplantation wird im Allgemeinen bevorzugt, wenn möglich, aber langfristige Remissionen sind mit autologen Stammzellen aufgetreten, wenn keine Spenderquelle verfügbar war.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu reduzieren?

Während einer intensiven Chemotherapie sollte in Betracht gezogen werden:

• Antiviral: Aciclovir

• Antimykotikum: Fluconazol

• Anti-PCP (Pneumocystis pneumonia):Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Bactrim) )

• Häufige Überwachung des kompletten Blutbildes (CBC) für Transfusionsanforderungen

• Die Rolle der Prophylaxe des Zentralnervensystems (ZNS) ist unbekannt

Was sollten Sie dem Patienten und der Familie über die Prognose sagen?

Die Aufarbeitung, die der Diagnose HSTCL vorausgehen kann, wird oft verlängert, da die Diagnose oft schwer zu bestätigen ist und eine Infektion anfänglich vermutet werden kann. Dies kann einen emotionalen Tribut von allen Beteiligten fordern.

Historisch gesehen ist dies eine Krankheit mit sehr schlechter Prognose. Mit der früheren Erkennung der Krankheit, dem Verständnis der Grenzen der CHOP-Therapie und der frühzeitigen Durchführung einer hochdosierten Therapie und Stammzelltransplantation erreichen jedoch mehr Patienten eine langfristige Remission als in früheren Zeiten. Daher sollten der Patient und die Familie dies mit vorsichtigem Optimismus angehen, da die Behandlung schwierig, aber eine Heilung möglich ist.

Angesichts der Neigung dieser Krankheit, schnell von der Therapie zurückzufallen, sollte eine Typisierung des humanen Leukozyten-Antigens (HLA) des Patienten und seiner Geschwister sowie eine Konsultation eines allogenen Stammzelltransplantationsteams zu einem frühen Zeitpunkt des Behandlungsverlaufs in Betracht gezogen werden.

Was wäre wenn Szenarien.

Wie oben diskutiert, wird eine anfängliche chemosensitive Reaktion mit einem großen Prozentsatz Tumor Bulk Reduktion häufig nach dem ersten Zyklus gesehen; jedoch ist eine anschließende engmaschige Überwachung auf Anzeichen / Symptome einer chemorefraktären Erkrankung oft für weitere Zyklen notwendig. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine Initialtherapie oder einen Rückfall ansprechen, werden anekdotische Reaktionen mit Arzneimitteln wie Alemtuzumab (dies ist ein Grund, den CD52-Status bei der Diagnose zu überprüfen), Pentostatin und Pralatrexat berichtet.

Pathophysiologie

Siehe Einleitung.

Welche anderen klinischen Manifestationen können mir bei der Diagnose eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms helfen?

Der erste Schritt besteht darin, die Diagnose zu prüfen

Hepatosplenomegalie bei einem Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung oder einer anderen Immunsuppression in der Vorgeschichte sollte die Frage nach HSTCL aufwerfen.

Eine ähnliche Präsentation bei einer ansonsten gesunden Person, bei der keine andere Quelle identifiziert wird, sollte für eine Leber- oder Knochenmarkbiopsie in Betracht gezogen werden.

Welche weiteren zusätzlichen Laboruntersuchungen können bestellt werden?

Sonstige Studien:

• Harnsäure

• Milchsäure

• Haptoglobin

• HLA-Typisierung (Patienten & Geschwister), sobald die Diagnose bestätigt ist

Was ist der Beweis?

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