Norrie-Krankheit

Die Norrie-Krankheit ist eine erbliche genetische Störung, die die Netzhaut betrifft und normalerweise zur Erblindung führt. Zusätzlich zu den angeborenen Augensymptomen leiden einige Patienten an anderen systemischen Symptomen, einschließlich Hörverlust und Lern- oder Verhaltensproblemen.

Patienten mit Morbus Norrie können Netzhautablösungen, Katarakte, Leukokorie, Irisatrophie und andere Entwicklungsprobleme im Auge entwickeln. Eine wichtige Anzahl von Patienten wird auch psychotische Merkmale oder Bewegungsstörungen aufweisen.

Die meisten Patienten werden mit normalem Gehör geboren; Der Beginn eines Hörverlusts tritt jedoch sehr häufig im zweiten Lebensjahrzehnt auf. Es wird geschätzt, dass etwa 15% der Patienten alle Merkmale der Krankheit entwickeln.

Die Krankheit betrifft aufgrund ihrer X-chromosomal-rezessiven Vererbung fast nur männliche Säuglinge.

Die Norrie-Krankheit (ND; OMIM 310600) ist eine seltene X-chromosomale Erkrankung, die auf eine Mutation im NDP-Gen zurückzuführen ist, die hauptsächlich das Auge betrifft. Es ist durch eine Retinopathie gekennzeichnet, die bei männlichen Säuglingen bei der Geburt oder kurz danach zur Erblindung führt . Variable systemische Merkmale sind Wachstums- und Entwicklungsverzögerungen mit kognitiven Beeinträchtigungen und / oder Verhaltensstörungen, peripheren Gefäßerkrankungen sowie sensorineuralem Hörverlust.

Krankheit

Die Norrie-Krankheit ist der schwerste Phänotyp im Spektrum der NDP-bedingten Retinopathien , einer Gruppe, die Folgendes umfasst: Persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV), X-chromosomale familiäre exsudative Vitreoretinopathie (X-chromosomale FEVR), NDP-bedingte Frühgeborenenretinopathie (ROP) und Coats-Krankheit.

NDP-bedingte Retinopathien sind genetisch bedingte Erkrankungen, die X-chromosomal vererbt und durch Mutationen im NDP-Gen verursacht werden. Sie sind gekennzeichnet durch fibröse und vaskuläre Veränderungen der Netzhaut bei der Geburt, die im Kindes- oder Jugendalter fortschreiten und unterschiedliche Sehstörungen verursachen. Die meisten davon umfassen auch verschiedene systemische Merkmale, die in und innerhalb von Familien variieren können.

Andere Namen für diese Krankheit sind: ND, NDP, Anderson-Warburg-Syndrom, Norrie-Warburg-Syndrom, Whitnall-Norman-Syndrom, Atrophia bulborum hereditaria, Episkopi-Blindheit, fetales Iritis-Syndrom, angeborene progressive okulo-akustisch-zerebrale Degeneration, Oligophrenie-Mikrophthalmus und Pseudoglioma congenita.

Ätiologie

Die Norrie-Krankheit ist eine genetisch vererbte, X-chromosomale Erkrankung, die auf Mutationen im NDP-Gen (Xp11.4-p11.3) (GeneID: 4693) zurückzuführen ist, das für das Norrin-Protein kodiert, das an der Gefäßentwicklung von Auge und Ohr beteiligt ist. Pathogene Varianten, die die normale Proteinbildung stören, verursachen eine Netzhautdysgenese, die wiederum zu dem erwähnten okulären Phänotyp führt. Da Norrin auch in anderen Systemen des Körpers exprimiert wird, sind die Auswirkungen der Störung pleiotrop.

Es gibt mehr als 75 pathogene Varianten des NDP-Gens (einschließlich Deletionen), die die Norrie-Krankheit verursachen, und viele Mutationen sind neu oder zumindest selten, wie es für eine Störung zu erwarten ist, die zu einer Verringerung der reproduktiven Fitness führt. Während die Penetranz bei betroffenen Männern vollständig (100%) ist, haben Trägerweibchen normalerweise keine Anzeichen einer Krankheit, abgesehen von selten einem partiellen Hörverlust oder einem milden Augenphänotyp. Dies könnte vermutlich sekundär zu einer nicht zufälligen Inaktivierung des X-Chromosoms auftreten oder wenn beide Kopien des NDP-Gens Mutationen tragen, was in blutsverwandten Familien oder aufgrund einer spontanen somatischen Mutation der Fall sein könnte.

Epidemiologie

Die Norrie-Krankheit ist eine seltene Erkrankung; ihre genaue Inzidenz und Prävalenz sind unbekannt, aber mehr als 400 Fälle wurden beschrieben. Betroffene Patienten sind fast immer männlich, während Frauen Träger sind. Es ist nicht mit einer bestimmten Rasse oder ethnischen Gruppe verbunden, und es wurde tatsächlich in allen Gruppen berichtet, einschließlich Nord- und Mitteleuropäer, Amerikaner europäischer Abstammung, Afroamerikaner, Französisch-Kanadier, Hispanic, Chinesisch, und Japanisch. Obwohl keine ethnische Gruppe zu dominieren scheint, stammten die meisten Personen, die in den ursprünglichen Beschreibungen der Norrie-Krankheit gemeldet wurden, aus Skandinavien (Dänemark).

Risikofaktoren

Da es sich um eine genetisch vererbte Erkrankung handelt, sind keine Risikofaktoren oder rassische Veranlagung für diese Krankheit bekannt.

Allgemeine Pathologie

Eine retinale Vaskulopathie scheint die primäre pathologische Augenveränderung zu sein, die der sekundären fibrotischen Reaktion und der damit verbundenen Glaskörperblutung zugrunde liegt. Retinaler Ganglienzellverlust kann ebenfalls auftreten. Die Histologie zeigt eine hämorrhagische Nekrose einer undifferenzierten Gliamasse. Der primäre Defekt scheint in der Neuroretina mit Abwesenheit der Ganglienzellen und Dysplasie der verbleibenden Schichten zu liegen. Nach dem Fortschreiten werden viele Augen phthisical.

Pathophysiologie

Das NDP-Gen liefert Anweisungen für ein Protein namens Norrin, das an molekularen Signalwegen beteiligt ist, die die Gewebeentwicklung beeinflussen. Studien deuten darauf hin, dass Norrin eine Rolle bei der Wnt-Signalisierung spielen kann, die für die Zellteilung, Adhäsion, Migration und viele andere zelluläre Aktivitäten wichtig ist. Norrin ist einer von vielen Liganden, die an bestimmte Zellmembranrezeptoren binden können, die als Frizzled-Rezeptoren bezeichnet werden. Norrin bindet an den Rezeptor Frizzled-4 (hergestellt aus dem FZD4-Gen) und initiiert einen Prozess, der die Aktivität bestimmter Gene reguliert. Es wird angenommen, dass dieser Weg molekulare Prozesse beeinflusst, die für die normale Entwicklung des Auges und anderer Körpersysteme entscheidend sind. Insbesondere scheint es eine entscheidende Rolle bei der Spezialisierung von Zellen in der Netzhaut und dem Aufbau einer Blutversorgung der Netzhaut und des Innenohrs zu spielen.

Bei Menschen mit Norrie-Krankheit wurden mehr als 75 Mutationen im NDP-Gen identifiziert. Diese Mutationen beeinflussen die Fähigkeit des Norrin-Proteins, an Frizzled-4 zu binden, und beeinträchtigen die Spezialisierung von Netzhautzellen. Infolgedessen sammeln sich Massen von unreifen Netzhautzellen in der Glaskammer an. Eine Störung der Rolle von Norrin bei der Bildung von Blutgefäßen, die das Auge versorgen, führt schließlich auch dazu, dass einige der Netzhautgewebe zusammenbrechen. All dies manifestiert sich in den typischen okulären Anzeichen und Symptomen, die in der Krankheit beschrieben werden.

Norrin wird auch in anderen Körpersystemen exprimiert, und die Auswirkungen der Störung können weit verbreitet sein, einschließlich geistiger Behinderung, Krampfanfällen, Verhaltensproblemen und verzögerter Entwicklung. Spezifische Anomalien und deren Schweregrad hängen von der Art und dem Ort der NDP-Genmutation ab. Mutationen, die Teile des NDP-Gens löschen, verhindern die Produktion von Norrin und führen zu schwerwiegenden Problemen, die neben den Augen auch mehrere Systeme betreffen. Mutationen, die einzelne Aminosäuren löschen oder verändern, führen normalerweise zu weniger weit verbreiteten Effekten.

Diagnose

Die Norrie-Krankheit und andere NDP-bedingte Erkrankungen werden mit der Kombination der charakteristischen klinischen Augenbefunde diagnostiziert und können durch molekulargenetische Tests bestätigt werden. Diese Tests können pathogene Varianten bei etwa 95% der betroffenen Männer identifizieren. Für die Diagnose stehen keine biochemischen oder funktionellen Assays zur Verfügung.

Molekulargenetische Tests werden für mehr als eine bestätigende Diagnose verwendet. Derzeit kann es auch zum Testen möglicher Trägerweibchen, zur Pränataldiagnostik und zur genetischen Präimplantationsdiagnostik verwendet werden. Es gibt drei Arten von klinischen molekulargenetischen Tests. Bei etwa 85% der Männer werden Missense- und Splice-Mutationen des NDP-Gens sowie teilweise oder vollständige Deletionen mittels Sequenzanalyse nachgewiesen. Darüber hinaus kann die Deletions- / Duplikationsanalyse verwendet werden, um die 15% igen submikroskopischen Deletionen zu erkennen, die mit der Sequenzanalyse nicht getestet werden können. Diese Methode wird auch zum Testen von Trägerweibchen verwendet. Der letzte verwendete Test ist die Verknüpfungsanalyse, die durchgeführt wird, wenn die ersten beiden Optionen nicht verfügbar sind. Diese Analyse wird auch für Familien empfohlen, in denen mehr als ein Mitglied von der Krankheit betroffen ist. Pränatale Tests für Risikoschwangerschaften sind möglich, wenn die krankheitsverursachende Mutation in der Familie identifiziert wurde.

Geschichte

Die Norrie-Krankheit wurde erstmals 1961 in Acta Ophtalmologica als definiertes erbliches Syndrom beschrieben. In diesem Bericht berichtete Mette Warburg, eine dänische Augenärztin, über eine Familie, die sieben Fälle einer erblichen degenerativen Erkrankung über sieben Generationen hinweg aufwies. Das erste Familienmitglied, das gründlich untersucht wurde, war ein 12 Monate alter Junge. In der oben genannten Familie entwickelten fünf der sieben Fälle später im Leben Taubheit. Auch in vier der sieben, geistige Leistungsfähigkeit wurde festgestellt, niedrig zu sein. Nachdem Warburg Literatur unter verschiedenen medizinischen Kategorien recherchiert hatte, entdeckte sie 48 ähnliche Fälle, von denen sie glaubte, dass sie auch durch diese Krankheit verursacht wurden. Sie schlug dann vor, diese Krankheit nach dem dänischen Augenarzt Gordon Norrie (1855-1941) zu benennen, der 35 Jahre lang ein anerkannter Chirurg am Dänischen Blindeninstitut war.

Norrie war tatsächlich der erste Forscher, der diese familiären Fälle angeborener Blindheit 1927 beschrieb, obwohl er sie nicht als klinisches Syndrom erkannte. Andere Ärzte vor Warburg, darunter Taylor (1959 in Episkopi, Griechenland), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) und Stephens (1947) berichteten von Familien mit ähnlichen Beschwerden, von denen später angenommen wurde, dass sie Fälle von Norrie-Krankheit waren. Nichtsdestotrotz war Warburg derjenige, der die klinische Beschreibung um Hörverlust und geistige Behinderung erweiterte, die X-chromosomale Erblichkeit der Krankheit feststellte und die Merkmale der Krankheit weiter definierte.

Körperliche Untersuchung

Bei äußerer Untersuchung tritt die Norrie-Krankheit häufig bei der Geburt oder kurz danach mit Leukokorie auf. Mikrophthalmie ist eine weitere mögliche Erstpräsentation. Bei der Spaltlampenbiomikroskopie können Iris, Vorderkammern, Hornhaut, Augeninnendruck und Größe des Globus bei der Geburt normal sein, obwohl Irisatrophie, Katarakte, eine flache Vorderkammer und Synechien ebenfalls festgestellt werden können. Ein wichtiger Unterschied dieser Krankheit ist ihre Prädisposition für bilaterale und symmetrische Manifestationen.

Bei der Fundoskopie ist sowohl bei Neugeborenen als auch bei Säuglingen der klassische Befund eine graugelbe, glitzernde, erhöhte Masse, die die Netzhaut ersetzt und durch eine klare Linse sichtbar ist. Diese Massen werden als „Pseudogliome“ bezeichnet, weil sie Tumoren ähneln. In den ersten Monaten entwickelt sich eine teilweise oder vollständige Netzhautablösung. Diese Masse besteht aus unreifen Netzhautzellen und kann einige Tage nach der Geburt sichtbar sein oder erst Wochen oder Monate später bemerkt werden. Diese Netzhautveränderungen sind für die festgestellte Leukokorie verantwortlich. Es ist wichtig, sich an die Norrie-Krankheit in der möglichen Differentialdiagnose für jeden Fall von Leukokorie (insbesondere bilaterale Fälle) zu erinnern.

Anzeichen und Symptome

Die Augenbefunde bei Männern mit Norrie-Krankheit sind vielfältig, aber in der Regel bilateral und symmetrisch. Sie sind oft bei der Geburt vorhanden und sind meist progressiv, von der Kindheit bis zur Kindheit.

Die Hauptstörung ist die Netzhautdegeneration, die in utero auftritt und bei der Geburt oder im frühen Säuglingsalter zur Erblindung führt. Dieses Sehversagen wird durch die abnormale Entwicklung der Netzhaut verursacht. Wenn sich eine Netzhautablösung entwickelt, ist im hinteren Teil des Auges eine graugelbe Masse zu sehen. Dies kann für einen Tumor verwechselt werden, und wird manchmal als ‚Pseudogliom‘ erwähnt, die eine unspezifische Bezeichnung für jede Bedingung ähnelt Retinoblastom ist. Das Pseudogliom kann verschiedene Ursachen haben, darunter Entzündungen, Blutungen, Traumata, Neoplasien oder angeborene Fehlbildungen, und zeigt häufig eine einseitige Beteiligung. Andere Augenzeichen sind Trübung der Linse (Katarakt), Atrophie der Iris, vordere und / oder hintere Synechien und Entwicklung einer flachen Vorderkammer mit Verschluss der Ausflusswege, was zu einem erhöhten Augeninnendruck führen kann. Dies wiederum kann zu Glaukom und Schmerzen führen. Mit fortschreitender Gewebedysplasie können auf diese Veränderungen Hornhauttrübung, Verkalkung der Keratopathie, Verlust des Augeninnendrucks und Schrumpfung des Globus (Phthisis bulbi) folgen. In den Endstadien der ND erscheinen die Hornhäute milchig und trübe; Die Globen erscheinen klein und in der Augenhöhle versunken.

Darüber hinaus kann bei der Geburt eine Mikrophthalmie vorliegen, die Pupillen können erweitert sein und die Iris kann hypoplastisch sein. Die Mehrzahl der Patienten ist entweder von Geburt an blind oder entwickelt sich im Verlauf der Erkrankung.Kognitive / Verhaltensbefunde: Etwa 30% -50% der Männer mit dem ND-Phänotyp haben schlecht charakterisierte Verhaltensstörungen oder Entwicklungsverzögerungen / geistige Behinderungen und können psychotische Merkmale aufweisen. Anomalien umfassen Autismus oder Autismus-ähnliches Verhalten, Depressionen und labile Affekte. Die am weitesten verbreitete Verhaltensstörung bei Männern und Jungen mit ND ist Autismus oder Autismus-ähnliche Merkmale (27%), einschließlich Beharrlichkeit und sensorische Integrationsprobleme. Das zweithäufigste Verhaltensproblem ist der labile Affekt, wobei bis zu 25% der Patienten diesen Befund aufweisen. Intra- und interfamiliäre Variabilität in der Expression der kognitiven und Verhaltensschwierigkeiten ist häufig.Ein schwerer neurologischer Phänotyp einschließlich infantiler Krämpfe und chronischer Anfälle wurde bei bis zu 9% der Patienten berichtet. Demenz ist selten, kann aber im späten Erwachsenenalter auftreten.

Auditorische Befunde: Die Mehrheit der Männer mit ND entwickelt einen heimtückischen und fortschreitenden sensorineuralen Hörverlust, der im Jugendalter mit einem Durchschnittsalter von 12 Jahren beginnt, obwohl der Präsentationsbereich dieses Verlusts zwischen 5 und 48 Jahren liegen kann. Audiologische Daten deuten darauf hin, dass die Abnormalität in der Cochlea (insbesondere der Stria vascularis) liegt und dass die Funktion des Retrocochlear- und Gehirngehörsystems normal ist. Ein früher Hörverlust ist sensorineural, mild und asymmetrisch. Die Beschreibung des Hörverlusts ist homogen, wobei die meisten Patienten einen episodischen Hörverlust beschreiben, der anfänglich von hohen Frequenzen mit variablem Schweregrad ist, mit einer langsamen Verschlechterung im Laufe der Zeit und Tinnitus für einen Großteil dieser Dauer. Viele beschreiben lange Plateaus und manchmal teilweise Wiederherstellung einiger Gehör. Im Alter von 35 Jahren ist der Hörverlust schwerwiegend, symmetrisch und Breitspektrum. Die Sprachdiskriminierung ist relativ gut erhalten, selbst wenn der Schwellenverlust schwerwiegend ist . Gefäßbefunde: Periphere Gefäßerkrankungen scheinen bei einer Reihe betroffener Männer ein klinischer Befund zu sein. Patienten wurden mit venösen Stauungsgeschwüren, Krampfadern und erektiler Dysfunktion (ED) berichtet. Diese Befunde sind in fast allen männlichen Fällen über 50 Jahre vorhanden, möglicherweise das Ergebnis einer Angiopathie kleiner Gefäße. Bemerkenswert ist, dass eine signifikante Anzahl von ND-Patienten in einem frühen Alter (zwischen 16 und 30 Jahren) an ED leidet.

In komplexeren molekulargenetischen Fällen (NDP-Deletion) können andere klinische Merkmale ein schweres Wachstumsversagen, endokrine Anomalien oder schwere geistige Behinderung sein.

Klinische Diagnose

Die klassische Darstellung eines ND-Patienten umfasst angeborene Blindheit, fortschreitenden Hörverlust und kognitiv-psychosoziale Störungen. Die Norrie-Krankheit (oder eine NDP-bedingte Retinopathie) sollte bei Personen mit folgenden Augenbefunden vermutet werden:

• Angeborenes Sehversagen / Erblindung
• Bilaterale, oft symmetrische Beteiligung der Augen
• Persistierende hyperplastische primäre Glaskörper-, Hyaloidgefäße, flache Vorderkammer und vitreoretinale Blutungen.
• Mikrophthalmie und Katarakte können vorhanden sein.
• Vorhandensein retrolentaler fibröser und vaskulärer Netzhautveränderungen bei der Geburt (Leukokorie) mit fortschreitenden Veränderungen im Kindes- oder Jugendalter.

Es besteht eine signifikante klinische Variabilität. Andere klinische Manifestationen können progressiver, postlingualer, sensorineuraler Hörverlust und kognitive Beeinträchtigungen oder Verhaltensstörungen sein.

Pathogene Varianten bei NDP-bedingten Retinopathien reichen von der klassischen Norrie-Krankheit (ND) bis zur X-chromosomalen familiären exsudativen Vitreoretinopathie (FEVR), einigen Fällen von persistierendem hyperplastischem primärem Glaskörper (PHPV), Coats-Krankheit und fortgeschrittener Frühgeborenen-Retinopathie (ROP). Diese Phänotypen scheinen ein Kontinuum von Netzhautbefunden mit erheblichen Überschneidungen zu sein.

Diagnostische Verfahren

Sobald der klinische Verdacht besteht, werden zur weiteren Charakterisierung dieser Krankheit die folgenden Bewertungen empfohlen:Vollständige ophthalmologische Untersuchungaudiologische Grundbewertungneuroentwicklungsbewertung (wenn Entwicklungsmeilensteine nicht erreicht werden)Verhaltensbewertung (nach Bedarf)Klinische Genetikberatung

Die endgültige Diagnose einer NDP-bedingten Retinopathie (einschließlich ND) wird in einem Probanden mit der Identifizierung einer pathogenen Variante im NDP-Gen durch Gentests gestellt.

Eine genetische Teststrategie ist das molekulare Testen von NDP. Die Sequenzanalyse wird zuerst durchgeführt, gefolgt von einer Deletions- / Duplikationsanalyse, wenn keine pathogene Variante gefunden wird. Eine alternative Genteststrategie ist die Verwendung eines Multi-Gen-Panels, das NDP und andere Gene von Interesse enthält, die enthaltenen Gene und die in Multi-Gen-Panels verwendeten Methoden variieren je nach Labor und im Laufe der Zeit. In den sehr seltenen Fällen, in denen eine bekannte pathogene NDP-Variante nicht identifiziert wird, kann eine Verknüpfungsanalyse in Familien mit mehr als einem betroffenen Familienmitglied in Betracht gezogen werden. Verknüpfungsstudien basieren auf einer genauen klinischen Diagnose von NDP-bedingten Retinopathien bei den betroffenen Familienmitgliedern und einem genauen Verständnis der genetischen Beziehungen in der Familie. Die Verknüpfungsanalyse hängt von der Verfügbarkeit und Bereitschaft der zu testenden Familienmitglieder ab. Die Marker, die für die NDP-Verknüpfung verwendet werden, sind sehr informativ und sehr eng mit dem NDP-Locus verbunden; Daher können sie in vielen Familien mit NDP-bezogenen Retinopathien mit einer Genauigkeit von mehr als 95% verwendet werden. In informativen Familien kann die Verknüpfungsanalyse auch verwendet werden, um den Trägerstatus einer gefährdeten Frau zu bestimmen.

Labortest

Es sind keine biochemischen oder funktionellen Assays verfügbar.

Differentialdiagnose

1. Retinoblastom
2. Frühgeborenen-Retinopathie
3. Persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper
4. Familiäre exsudative Vitreoretinopathie (X-chromosomal oder autosomal dominant)
5. Coats-Krankheit
6. Walker-Warburg-Syndrom
7. Trisomie 13

Die Differentialdiagnose kann ein Retinoblastom (RB) umfassen, das in Betracht gezogen wird, wenn die Augenpräsentation überwiegend die eines einseitigen Pseudoglioms ist. Da die übliche Darstellung von ND bilateral ist, ist die Diagnose von RB nicht immer eine Überlegung. Die fundoskopische Untersuchung kann zwischen den beiden Störungen unterscheiden. Andere Erkrankungen im Zusammenhang mit NDP-Mutationen wie Frühgeborenen-Retinopathie in späteren Stadien, persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper, X-chromosomale familiäre exsudative Vitreoretinopathie und Coats-Krankheit können ebenfalls in Betracht gezogen werden. Die Netzhautdysplasie, die bei ND auftritt, kann nicht von der Dysplasie bei Trisomie 13 und Walker–Warburg-Syndrom (bei letzterem im Zusammenhang mit Lissenzephalie) unterschieden werden.

Die Norrie-Krankheit wird bei der Differentialdiagnose von geistiger Behinderung und / oder progressivem sensorineuralem Hörverlust in Abwesenheit der charakteristischen Augenmerkmale nicht berücksichtigt.

Management

Die Behandlung der Norrie-Krankheit erfordert die koordinierten Bemühungen eines Teams von Spezialisten. Augenärzte, Kinderärzte, Audiologen und andere Angehörige der Gesundheitsberufe müssen möglicherweise die Behandlung eines betroffenen Kindes systematisch und umfassend planen.

Allgemeine Behandlung

Die Behandlung von Personen mit Norrie-Krankheit richtet sich nach den spezifischen Symptomen, die bei jedem Patienten auftreten. Eine Operation kann erforderlich sein, um Katarakte zu entfernen und Netzhautablösungen zu behandeln. Diese Bemühungen können Phthisis bulbi verhindern, verbessern jedoch nicht die Sehkraft. Eine frühere In-Utero-Behandlung sowie eine frühe Vitrektomie wurden bei Versuchen zur Erhaltung des Sehvermögens berichtet, aber bisher sind keine Beweise schlüssig genug, um einen systematischen Behandlungsansatz zu rechtfertigen.Hörgeräte können für Menschen mit Hörverlust von Vorteil sein und sind in der Regel bis ins mittlere oder späte Erwachsenenalter erfolgreich. Wenn das Gehör erheblich beeinträchtigt ist, ist auch ein Cochlea-Implantat eine Option. Andere Behandlung ist symptomatisch und unterstützend.

Frühzeitige Intervention und angemessene Fachausbildung sind wichtig, um sicherzustellen, dass Kinder mit Norrie-Krankheit ihr höchstes Potenzial erreichen. Dienstleistungen, die von Vorteil sein können, umfassen spezielle Heil- oder personalisierte Bildung, andere medizinische, soziale und / oder berufliche Dienstleistungen.Genetische Beratung ist wichtig für die genetische Risikobewertung bei Familienmitgliedern.

Medizinische Therapie

Derzeit gibt es keine medizinische Therapie, die für die Augenmanifestationen der Krankheit nützlich ist. Verhaltensprobleme sind eine lebenslange Herausforderung für viele Menschen mit Norrie-Krankheit und für ihre Erziehungsberechtigten, unabhängig davon, ob eine geistige Behinderung oder kognitive Beeinträchtigung vorliegt oder nicht. Intervention und Therapie sind unterstützend und zielen darauf ab, die Bildungschancen zu maximieren.Eine empirische Studie mit Psychopharmaka kann gerechtfertigt sein, obwohl keine Studien die Verwendung spezifischer Medikamente zur Behandlung der Norrie-Krankheit angesprochen oder unterstützt haben.

Medizinische Nachsorge

Es wird eine routinemäßige Überwachung des Sehens und Hörens empfohlen, einschließlich: -Routinemäßige Nachsorge mit einem Augenarzt bei allen Personen mit einer NDP-bedingten Retinopathie, auch wenn das Sehvermögen stark eingeschränkt ist.-Routinemäßige Überwachung des Hörvermögens, damit ein Hörverlust frühzeitig erkannt und angemessen behandelt werden kann-Beobachtung klinischer Anzeichen einer venösen Stase oder anderer Anzeichen einer Gefäßerkrankung.-Follow-up auf Entwicklungs- und Verhaltensstörungen durch spezielle Heil Profis.

Der Zeitpunkt der Nachsorge wird individuell festgelegt, abhängig von der Schwere und den Manifestationen jedes Patienten.

Operation

Die Mehrheit der Männer mit dem Phänotyp der klassischen Norrie-Krankheit (ND) hat bei der Geburt eine vollständige Netzhautablösung, daher bietet eine Operation möglicherweise nicht viel in Bezug auf die Erhaltung des Sehvermögens.Die Behandlung einer weniger als vollständigen Netzhautablösung umfasst eine Operation, Lasertherapie und / oder Kryotherapie mit dem Potenzial für verbesserte Ergebnisse, wenn dies frühzeitig erfolgt stage.In die progressiven Stadien, die Entwicklung eines erhöhten Augeninnendrucks, können auch eine Glaukomoperation erfordern. Selten, in den schwersten Fällen, ist eine Enukleation des Auges erforderlich, um Augenschmerzen zu kontrollieren.

Hörgeräte sollten zur Korrektur von Hörverlust bereitgestellt werden und sind in der Regel bis ins mittlere oder späte Erwachsenenalter erfolgreich. Die Cochlea-Implantation sollte in Betracht gezogen werden, wenn die hörunterstützte audiologische Funktion erheblich beeinträchtigt ist.

Einige Berichte haben eine erfolgreiche Laser-Photokoagulation bei der Geburt beschrieben, die dazu beiträgt, ein gewisses Maß an Sehvermögen zu erhalten. In anderen Berichten wird erwähnt, dass eine frühe Vitrektomie (im Alter von 12 Monaten) bei der dokumentierten Aufrechterhaltung der Lichtwahrnehmung in mindestens einem Auge hilft. Es gibt keine systematischen klinischen Studien, die auf eine bevorzugte chirurgische Behandlungsmethode hinweisen, die bei allen Patienten angewendet werden kann, insbesondere in Bezug auf die Variabilität der Krankheit.Jeder Patient muss individuell untersucht werden, um zu sehen, ob eine Operation möglich ist, und um die besten Behandlungsmöglichkeiten zu finden.

Genetische Beratung

Allen betroffenen Familien sollte eine genetische Beratung angeboten werden.

Die Norrie-Krankheit und andere NDP-bedingte Retinopathien werden X-chromosomal vererbt (obwohl in seltenen Fällen De-novo-Mutationen auftreten können). Betroffene Männer übertragen die pathogene Variante auf alle ihre Töchter (die Träger sein werden) und keinen ihrer Söhne. Trägerweibchen haben eine 50% ige Chance, die pathogene Variante auf jedes Kind zu übertragen; Männer, die die pathogene Variante erben, sind betroffen, und Frauen, die die pathogene Variante erben, sind Träger und im Allgemeinen nicht betroffen. Trägertests für gefährdete weibliche Verwandte und pränatale Tests für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko sind möglich, wenn die pathogene Variante in der Familie identifiziert wurde.

Risiko für Familienmitglieder

Eltern eines männlichen Probanden:

• Der Vater eines männlichen Probanden ist weder betroffen noch Träger.
• Die Mehrheit der Mütter eines männlichen Probanden sind Träger einer NDP-pathogenen Variante, auch wenn die Familienanamnese negativ ist.
• Selten haben betroffene Männer eine de novo pathogene Variante. Frauen, die Träger sind, können eine vererbte oder de novo pathogene Variante haben.
• Frauen, die ein betroffenes Kind und einen anderen betroffenen Verwandten haben, sind obligate Heterozygoten (Träger).

Zischlaute eines männlichen Probanden (Das Risiko hängt vom Trägerstatus der Mutter ab):

• Wenn die Mutter des Probanden eine pathogene NDP-Variante hat, beträgt die Wahrscheinlichkeit, sie in jeder Schwangerschaft zu übertragen, 50%. Männliche Zischlaute, die die pathogene Variante erben, sind betroffen; Weibliche Zischlaute, die die pathogene Variante erben, sind Träger und im Allgemeinen nicht betroffen.
• Wenn die pathogene Variante nicht in DNA identifiziert wurde, die aus den Leukozyten der Mutter extrahiert wurde, ist das Risiko für Zischlaute gering, aber aufgrund der Möglichkeit eines Keimbahnmosaiks größer als das der Allgemeinbevölkerung.

Nachkommen eines männlichen Probanden:

• Männer mit einer NDP-bedingten Retinopathie geben die NDP-pathogene Variante an alle ihre Töchter weiter, die Träger sein werden, und an keinen ihrer Söhne.

Andere Familienmitglieder eines männlichen Probanden:

• Die mütterlichen Tanten des Probanden können gefährdet sein, Träger einer NDP-pathogenen Variante zu sein, und die Nachkommen der Tanten können je nach Geschlecht gefährdet sein, Träger zu sein oder betroffen zu sein.

Trägererkennung

Identifizierung weiblicher Träger erfordert:

• Vorherige Identifizierung der pathogenen NDP-Variante in der Familie;

ODER

• Wenn ein betroffener Mann nicht zum Testen zur Verfügung steht, molekulargenetische Tests zuerst durch Sequenzanalyse und wenn keine NDP-pathogene Variante identifiziert wird, dann durch Deletions- / Duplikationsanalyse.

ODER

• Verknüpfungsanalyse Wenn Sequenzanalyse und Deletionsanalyse keine pathogene Variante identifizieren, ist die Familienstruktur für Verknüpfungsstudien geeignet und die erforderlichen Familienmitglieder stehen zum Testen zur Verfügung.

Familienplanung

• Der optimale Zeitpunkt für die Bestimmung des genetischen Risikos, die Klärung des Trägerstatus und die Erörterung der Verfügbarkeit pränataler Tests ist vor der Schwangerschaft.

• Es ist angebracht, jungen Erwachsenen, die betroffen sind, Träger sind oder das Risiko haben, Träger zu sein, genetische Beratung (einschließlich der Erörterung potenzieller Risiken für Nachkommen und Fortpflanzungsmöglichkeiten) anzubieten.

Prognose

Die Augenprognose ist schlecht und die meisten Patienten entwickeln im Verlauf der Erkrankung Erblindung. Die allgemeine Gesundheit ist normal. Die Lebensdauer kann durch allgemeine Risiken im Zusammenhang mit geistiger Behinderung, Blindheit und / oder Hörverlust verkürzt werden, wie z. B. erhöhtes Risiko für Trauma, Aspirationspneumonie und Komplikationen einer Anfallserkrankung.

Zusätzliche Ressourcen

• NIH/U.S. National Library of Medicine – Genetics Home Reference https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• Die Gesundheitswissenschaften der Universität von Arizona – Datenbank für erbliche Augenkrankheiten http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet – Seltene Krankheiten http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• Nationale Organisation für seltene Erkrankungen https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• Norrie Disease Association https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

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