Zwei verschiedene Wege zur Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Vulva

Zusammenfassung

Das Plattenepithelkarzinom (SCC) macht etwa 95% der bösartigen Tumoren der vaginalen Vulva aus und tritt hauptsächlich bei älteren Frauen auf. Die zukünftige Zahl der Patienten mit Vulva-SCC wird voraussichtlich steigen, hauptsächlich aufgrund des proportionalen Anstiegs des Durchschnittsalters der Allgemeinbevölkerung. Zwei verschiedene Wege für Vulva SCC wurden dargelegt. Der erste Weg wird durch eine Infektion mit einem humanen Papillomavirus (HPV) vom Hochrisiko-Typ ausgelöst. Die Integration der HPV-DNA in das Wirtsgenom führt zur Entwicklung einer typischen vulvären intraepithelialen Neoplasie (VIN), begleitet von einer Überexpression von und . Diese Läsion bildet anschließend eine SCC vom Warzen- oder Basaloid-Typ. Der HPV-Impfstoff ist ein vielversprechendes neues Instrument zur Vorbeugung dieses HPV-bedingten SCC der Vulva. Der zweite Weg ist HPV-unabhängig. Keratinisierendes SCC entwickelt sich vor dem Hintergrund von Lichen sclerosus (LS) durch eine differenzierte VIN. Es hat eine andere Reihe von genetischen Veränderungen als die im ersten Weg, einschließlich p53-Mutationen, allelische Ungleichgewichte (AI) und Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Weitere klinische und Grundlagenforschung ist noch erforderlich, um Vulva SCC zu verstehen und zu verhindern. Kapsel. Zwei Wege für die Pathogenese des Plattenepithelkarzinoms des Wertes werden überprüft.

1. Einleitung

Das Plattenepithelkarzinom (SCC) macht nur 5% der bösartigen Tumoren des weiblichen Genitaltrakts aus, macht jedoch 95% der Tumoren der Vaginalvulva aus . Die Inzidenz von malignen Vulvatumoren in den Vereinigten Staaten beträgt 1,5 pro 100.000 Frauen pro Jahr, und diese Inzidenz nimmt mit dem Alter zu. Das Durchschnittsalter bei der Diagnose liegt im 7. bis 8. Lebensjahrzehnt, wobei ein zukünftiger Anstieg der absoluten Zahlen von Vulva-SCC erwartet wird, hauptsächlich aufgrund des proportionalen Anstiegs des Durchschnittsalters der Allgemeinbevölkerung .

Es wurden zwei verschiedene Arten von Vulva-SCC mit jeweils eigenen Vorläufern abgegrenzt. Der erste Typ ist mit einer Infektion mit einem der Hochrisikotypen von humanen Papillomviren (HPV) verbunden und betrifft hauptsächlich jüngere Frauen. Der andere Typ ist mit einem Lichen sclerosus (LS) -Zustand assoziiert und tritt vorwiegend bei älteren Patienten unabhängig von einer HPV-Infektion auf . Obwohl die Pathogenese der Vulva-SCC wurde untersucht, Es wurde nicht annähernd so gut dokumentiert wie die Pathogenese der häufigeren zervikalen SCC.

Wir geben hier einen Überblick und konzentrieren uns auf die molekularen Ereignisse dieser beiden verschiedenen HPV-assoziierten und unabhängigen Wege für die Entwicklung von Vulva-SCC.

2. Klinische und pathologische Merkmale von SCC und seinen Vorläufern

2.1. SCC

Vulva SCC macht 90% der Vulvakrebserkrankungen und 5% der gynäkologischen Krebserkrankungen aus. Die Patienten weisen in der Regel eine Vulvamasse auf, die juckend oder schmerzhaft sein kann oder mit Blutungen einhergeht, und gelegentlich mit einer Leistenmasse. Klinische Faktoren, die eine nachteilige prognostische Bedeutung haben, umfassen erhöhtes Stadium, älteres Alter, Rauchen und feste oder ulzerierte Leistenknoten .

Die drei wichtigsten histologischen Subtypen von Vulva-SCC sind: Warzen, Basaloid und keratinisierend (Tabelle 1 und Abbildung 1). Der vorherrschende Typ, keratinisierend, macht 65% -80% der Vulva-SCC aus; Die Basaloid- und Warzenarten von SCC machen die restlichen 20% -35% aus . Der keratinisierende Typ tritt normalerweise bei postmenopausalen Frauen auf; Die Warzen / Basaloid-Typen treten bei prämenopausalen oder perimenopausalen Frauen häufiger auf. Der keratinisierende Typ wird normalerweise von gut oder mäßig differenzierten Zellen ohne Koilozytose gebildet. Es gibt normalerweise eine oder mehrere benachbarte epitheliale Läsionen, einschließlich LS, Plattenepithelhyperplasie (SCH) und differenzierte vulva intraepitheliale Neoplasie (VIN) , die jeweils in den folgenden Abschnitten weiter beschrieben werden.

Die Warzen- oder Basaloidtypen von SCC begleiten häufig eine VIN vom normalen Typ. Der Basaloidtyp wächst typischerweise in Bändern, Blättern oder Nestern innerhalb eines desmoplastischen Stromas, und eine fokale zytoplasmatische Reifung und Keratinisierung kann beobachtet werden. Der Warzentyp zeigt sich als bauchige oder unregelmäßig gezackte Nester, oft mit ausgeprägter Verhornung. Die koilozytotischen Tumorzellen haben pleomorphe bis bizarre, oft multiple Kerne mit unregelmäßigen Konturen, die von hyperchromatisch und geschrumpft bis zu solchen mit verklumptem oder verschmiertem Chromatin variieren .

Andere histologische Subtypen umfassen verruköses Karzinom, Riesenzellkarzinom und akantholytisches Plattenepithelkarzinom. Verruköses Karzinom ist ein hochdifferenziertes Plattenepithelkarzinom, das ein verruköses Muster aufweist und mit einem drückenden Rand in Form von knollenförmigen Zapfen neoplastischer Zellen eindringt. Das Plattenepithelkarzinom mit Tumorriesenzellen ist eine Variante des SCC, die durch mehrkernige Tumorriesenzellen, große Kerne mit prominenten Nukleolen und prominentes eosinophiles Zytoplasma gekennzeichnet ist. Diese Variante ist relativ selten und mit einer schlechten Prognose verbunden. Das akantholytische Plattenepithelkarzinom bildet abgerundete Räume oder Pseudoacini, die mit einer einzigen Schicht Plattenepithelzellen ausgekleidet sind. Dyskeratotische und akantholytische Zellen sind manchmal im zentralen Lumen vorhanden .

2.2. VIN

Verschiedene Begriffe wurden verwendet, um die Vorläufer von Vulva SCC zu definieren. Bowen berichtete zuerst über diese plattenepithelialen intraepithelialen Läsionen im Jahr 1912, und sie werden heute allgemein als Bowen-Krankheit bezeichnet; Seitdem wurden eine Vielzahl von klinischen und histopathologischen Begriffen verwendet, um diese Vulva-präkanzerösen Läsionen zu beschreiben . Die Internationale Gesellschaft für das Studium der Vulvakrankheit (ISSVD) vereinfachte 1976 die Terminologie für Carcinoma in situ und Vulvaatypie; 1986 übernahmen sie den einheitlichen Begriff VIN und ein 3-Grad-VIN-System, das auf der Terminologie der zervikalen intraepithelialen Neoplasie (CIN) basiert . In VIN 1 war die Reifung in den oberen zwei Dritteln des Epithels vorhanden. In VIN 2 umfasst die Dysplasie die unteren zwei Drittel des Epithels, und in VIN 3 erstreckt sich die Dysplasie in das obere Drittel . Die Begriffe Warzen, Basaloid und differenziert (Simplex) werden auf die gleiche Weise wie für zervikale SCC verwendet.

Die jüngsten Klassifikationen sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert VIN nach dem 3-Grade-System sowohl für die Warzen- / Basaloid-Typen als auch für den Simplex-Typ . Im Jahr 2004 änderte ISSVD ihre VIN-Terminologie und schlug eine 2-stufige Klassifizierung vor: VIN usual type und VIN differentiated type. Darüber hinaus beschlossen sie, den Begriff VIN 1 abzuschaffen. Der Begriff der VIN wird jetzt nur auf die histologisch hochgradigen plattenepithelialen Läsionen angewendet, die die früheren VIN 2 und VIN 3 oder differenzierte VIN waren . Diese Revision basierte auf der Beobachtung, dass es weder Hinweise darauf gab, dass die morphologischen Spektren von VIN 1, 2 und 3 ein biologisches Kontinuum widerspiegeln, noch dass VIN 1 ein Krebsvorläufer war . Im Jahr 2005 haben Medeiros et al. vorgeschlagen wurde ein Bethesda-ähnliches Bewertungssystem für niedriggradige Vulva-intraepitheliale Läsionen (niedriggradige VILs) und hochgradige Vulva-intraepitheliale Läsionen (hochgradige VILs) . Niedriggradige VILs entsprechen Läsionen, die mit HPV-Infektionen mit geringem Risiko assoziiert sind. Condyloma acuminatum und diskrete erhöhte Läsionen mit minimaler Atypie und ohne die Merkmale der Dermatose (VIN 1) wurden in niedriggradige VIL eingeteilt .

Eine systematische Überprüfung der Progressionsrate von VIN 3 zu invasivem SCC nach verschiedenen klinischen Behandlungen ergab 3,3% . Neun Prozent der 88 unbehandelten Patienten entwickelten sich innerhalb von 12 bis 96 Monaten zu SCC. Eine vollständige Regression der üblichen VIN-3-Läsionen wurde bei 1,2% von 3322 Patienten beobachtet, hauptsächlich in den ersten 10 Monaten nach der Diagnose, von denen 41% mit einer Remission im Zusammenhang mit einer Schwangerschaft standen. Eine andere Studie zeigte, dass der Gesamtprozentsatz differenzierter VIN-Läsionen mit anschließender Diagnose von SCC 32,8% und der des üblichen VIN-Typs 5,7% betrug . Die mediane Zeit für das Fortschreiten von der üblichen Typ-VIN zur SCC betrug 41,4 Monate, während die von der differenzierten VIN zur SCC signifikant kürzer war: 22,8 Monate (). Eine andere Studie zeigte, dass die mittlere Zeit von der Inzidenz einer HPV–Infektion bis zur Entwicklung von VIN 1-3 18,5 Monate betrug (95% -Konfidenzintervall, 13,4-23,6) .

Die typische Darstellung der VIN ist eine juckende, brennende oder asymptomatische, weiße, rote oder pigmentierte Läsion. Die Inzidenz dieser Form von VIN hat sich in den letzten Jahrzehnten fast verdoppelt, mit einem signifikanten Anstieg bei jüngeren Frauen. Die Läsionen der differenzierten VIN reichen normalerweise von 0,5 bis 3,5 cm und erscheinen als einzelne oder mehrere grauweiße Bereiche mit rauer Oberfläche oder schlecht definierten weißen Plaques oder Knötchen. Die Läsionen treten normalerweise bei postmenopausalen Frauen auf .

2.3. LS

LS verläuft rezidivierend und remittierend und zeigt Symptome wie Juckreiz, Schmerzen, Brennen und Reizung. Typischerweise sind die Läsionen weiße Plaques und Papeln, oft mit Bereichen von Erythem Hyperkeratose, Blässe und Geschwür .

Zu den histologischen Merkmalen von Lichen sclerosus (LS) gehören eine verdünnte Epidermis mit Verlust der normalen Rete pegs, vakuolare Veränderungen der Basalschicht und ein Mangel an Melanozyten, und darüber hinaus sind ein breites Band homogenen Kollagens unterhalb des dermatoepidermalen Übergangs und ein bandförmiges lymphozytäres Infiltrat unterhalb des homogenisierten Bereichs vorhanden (Abbildung 1). Die Dermis zeigt oft unterschiedliche Ödemgrade .

LS betrifft am häufigsten den anogenitalen Bereich (85% bis 98%), wobei extragenitale Läsionen bei 15% bis 20% der Patienten auftreten . LS tritt in jedem Alter auf; es hat jedoch einen bimodalen Inzidenzpeak bei präpubertären Mädchen und postmenopausalen Frauen . Laut einer früheren Studie leidet 1 von 30 älteren Frauen an LS . Die Assoziation von LS mit Autoimmunerkrankungen wurde nachgewiesen. Nach früheren Studien haben etwa 30% der Patienten eine aktive Autoimmunerkrankung und Autoantikörper wurden in etwa der Hälfte des Serums der LS-Patienten nachgewiesen . Es wird angenommen, dass LS an Stellen verletzter Haut bei Frauen mit dem anfälligen Immunphänotyp auftritt, die den Bereich aufgrund von Genitalreizungen zerkratzen .

Das Risiko der Entwicklung von Vulva-SCC bei Frauen mit LS betrug 4% bis 5% . Eine frühere Review-Studie schätzte auch eine 4,5% ige Häufigkeit von SCC in LS mit einem Intervall von etwa 10 Jahren (1,67 bis 12,5 Jahre) nach der Diagnose von LS ohne SCC .

3. Mechanismen der Karzinogenese

3.1. HPV-bedingte Karzinogenese

Für die Vulvakarzinogenese wurden zwei verschiedene Wege vorgeschlagen, HPV-verwandt und HPV-unabhängig (Abbildung 2). Warzen / Basaloid-Typ SCC entwickelt sich durch übliche (Warzen / Basaloid) Typ VIN ausgelöst durch Infektion mit Hochrisiko-Typ HPV, überwiegend HPV16 und 18 . Übliche Typ-VIN-Läsionen werden neben mehr als 10% -67% der Vulva-SCC-Läsionen beobachtet . Eine frühere Studie zeigte, dass 69% bis 100% der SCC vom Warzen- / Basaloid-Typ positiv für HPV vom Hochrisiko-Typ waren . Hochrisiko-Typ-HPV wurden in 84% der 45 üblichen VIN-Fälle nachgewiesen . Siebenundachtzig Prozent (13 von 15) der üblichen HPV-positiven VIN-Läsionen mit hohem Risiko exprimierten sowohl p14 (einen Zellzyklusregulator, der die p53-Aktivierung vermittelt) als auch p16 (einen Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitor) . Hoevenaars zeigte, dass alle 38 üblichen VIN-Läsionen eine positive immunhistochemische Färbung aufwiesen und dass in all diesen Fällen ein hoher MIB1-Index beobachtet wurde. Im normalen Epithel der Vulva wurde keine Expression von p53 und p16 nachgewiesen . Bisher wurde jedoch wenig über den Mechanismus der verstärkten Expression von p14 und p16 bei der Karzinogenese von Vulva-SCC gefunden.

Abbildung 2

Pathogenese des Plattenepithelkarzinoms der Vulva. (Es werden unterschiedliche Wege für die Karzinogenese von keratinisierenden und Warzen- / Basaloidtypen von Vulva-SCC aus normalem Epithel durch Vorläuferläsionen gezeigt.)

Die HPV-viralen Genprodukte E6 und E7 interagieren mit Wirtszell-p53- und Rb-Proteinen, was zu einer p53-Dysfunktion bzw. Bei der Zervixkarzinogenese, die durch eine HPV-Infektion vom Hochrisiko-Typ ausgelöst wird, hemmt E7 Rb, was zur Freisetzung des aktiven Wirts E2F-1 führt, der den Wirt p14 positiv reguliert. E6 hemmt die p53-Funktion durch Bindung an die E6-AP-Ubiquitinligase und führt zu einer p14-Hochregulation über den p53-Abbau durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus. Die funktionelle Inaktivierung von Rb durch E7-Protein führt ebenfalls zu einer p16-Überexpression. Zusammengenommen waren p14 und p16 infolge der Expression von HPV E6 und E7 in Zervixkarzinomen überexprimiert.

Bei der Karzinogenese von HPV-bedingtem SCC scheinen ähnliche Mechanismen wie die Zervixkarzinogenese eine wichtige Rolle zu spielen. Der Abbau und die Inaktivierung der Tumorsuppressorgene p53 und Rb führt zum Fehlen eines Zellzyklusstillstands und einer Hyperproliferation von Tumorzellen. Der häufige Nachweis einer Überexpression von p14 und p16 in VIN legt nahe, dass der Abbau und die Inaktivierung von p53 und Rb frühe Ereignisse bei der Karzinogenese von HPV-bedingtem SCC der Vulva sind.

3.1.1. Integration von HPV-DNA vom Hochrisikotyp

Bei der Gebärmutterhalskrebs-Karzinogenese wurde gezeigt, dass die Integration der HPV-DNA vom Hochrisikotyp in das Wirtsgenom ein erster Schritt für die monoklonale Expansion von dysplastischen Zellen ist . Bei der Integration werden einige Teile des offenen E2-Leserahmens (ORF), die für ein 48-kd-phosphoryliertes Protein kodieren, das an der Regulation der viralen DNA-Transkription und -replikation beteiligt ist, normalerweise aus dem HPV-Genom gestört oder deletiert, was zu einer Hochregulation der onkogenen E6- und E7-Gene führt . Es wurde gezeigt, dass HPV-Integrationsstellen semirandom über das gesamte Genom verteilt sind, mit einer klaren Vorliebe für genomische fragile Stellen, Es gab jedoch keine Hinweise auf eine gezielte Störung oder funktionelle Veränderung kritischer zellulärer Gene durch die integrierten Virussequenzen. Die Hauptfunktion der HPV-Integration wird als Stabilisierung der viralen Onkogentranskription angesehen .

Ähnliche Mechanismen wie bei Gebärmutterhalskrebs scheinen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer HPV-bedingten Vulva-SCC zu spielen, die durch eine HPV-Infektion vom Hochrisiko-Typ ausgelöst wird. Integration von HPV-16-DNA, mit Deletion des E2-ORF sowohl im SCC-Teil als auch in seinem benachbarten VIN 3 Läsionen, die alle implizit aus einer einzelnen Ursprungszelle durch monoklonale Expansion gebildet wurden, wurde erstmals in einem Fall von Vulva-SCC von Ueda et al. . Die monoklonale Zusammensetzung wurde auch in 3 von 7 Fällen von VIN 1/2 und 12 von 13 VIN 3 Fällen in der Studie gezeigt. Später haben zusätzliche unterstützende Studien auch VIN 3 Fälle gezeigt, die mit einer Infektion von HPV in einer integrierten Form verbunden sind .

3.1.2. HPV-Impfstoff

Der HPV-Impfstoff ist ein enorm vielversprechendes neues Instrument zur Vorbeugung von HPV-bedingtem SCC der Vulva, wie es bereits für den Gebärmutterhals der Fall war. Die FUTURE I-Studie hat gezeigt, dass ein prophylaktischer quadrivalenter HPV-(6/11/16/18) L1 VLP-Impfstoff die Inzidenz von HPV-assoziierten anogenitalen Erkrankungen bei jungen Frauen signifikant reduziert . Die prophylaktische Wirksamkeit in der Studie betrug 100% für Vulvakondylome, VIN 1 und VIN 2/3 in der Pro-Protokoll-Population. Andere Studien zeigten auch, dass der prophylaktische vierwertige HPV-Impfstoff VIN 2/3 vollständig schützte .

Interessanterweise zeigte sich eine Serie von 3-4 Impfungen gegen ein synthetisches Long-Peptid der HPV-16-Onkoproteine E6 und E7 als therapeutisch wirksam bei HPV-16-positiven VIN 3-Patienten. 3 Monate nach der letzten Impfung hatten 5 (25%) von 20 Patienten eine vollständige Remission der Läsion, und HPV-16 wurde in 4 Fällen (20%) nicht mehr nachgewiesen. Nach 12 Monaten hatten 9 (47%) von 19 Patienten ein vollständiges Ansprechen mit tolerierbaren Nebenwirkungen. Die Patienten, die nach 3 Monaten ein vollständiges Ansprechen zeigten, zeigten eine signifikant stärkere Interferon-assoziierte proliferative CD4-T-Zell-Reaktion und eine breitere Reaktion von CD8-Interferon- T-Zellen. Eine klinische Phase-II-Studie mit dem topischen Immunmodulator Imiquimod, gefolgt von einem therapeutischen HPV-16-Impfstoff unter Verwendung eines Fusionsproteins von HPV-16 E6E7L2 an 19 Fällen mit VIN 2/3, zeigte, dass in 63% der Fälle eine vollständige Regression der VIN 2/3-Läsionen beobachtet wurde (12 von 19) .

3.2. HPV-unabhängige Karzinogenese

Es wird angenommen, dass die Mehrheit der Vulva-SCC bei älteren Frauen durch differenzierte VIN im Hintergrund von LS auftritt . In keinem der 75 differenzierten VIN-Fälle wurden HPV vom Typ mit hohem Risiko nachgewiesen . Sie zeigten auch, dass alle 75 differenzierten VIN-Läsionen eine negative immunhistochemische p16-Färbung aufwiesen und in 96% (72 von 75 Fällen) der Fälle ein niedriger MIB1-Index beobachtet wurde . Bei diesen Frauen wurde kein Zusammenhang zwischen HPV-Infektion und LS gefunden . Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass ein HPV-unabhängiger Weg für die Karzinogenese von Vulva-SCC von LS durch differenzierte VIN existiert; Der Mechanismus der HPV-unabhängigen Karzinogenese ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.

Wir haben zuvor gezeigt, dass 2 von 6 LS-Läsionen Monoklonalität aufwiesen, was bedeutet, dass bestimmte wichtige molekulare Veränderungen in einigen LS-Läsionen auftreten können, lange bevor eine histologisch offensichtliche maligne Transformation zu differenziertem VIN oder keratinisierendem SCC auftritt . In: Rolfe et al. zeigte, dass 10 von 12 LS-assoziierten SCCs eine p53-Mutation aufwiesen, und in 7 dieser 10 Fälle zeigten LS-Läsionen die p53-Mutation am selben Codon wie in den SCC-Läsionen, was darauf hindeutet, dass eine p53-Mutation möglicherweise früh am HPV-unabhängigen Weg der Vulvakarzinogenese beteiligt ist . Eine somatische Mutation von PTEN wurde auch in einigen Fällen von Vulva-SCC und VIN nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass die PTEN-Mutation möglicherweise früh eine Rolle bei der Karzinogenese von Vulva-SCC spielte . Pinto et al. gefunden, dass ein allelisches Ungleichgewicht (AI) in 67%, 53% und 43% der üblichen Typ VIN, differenzierte VIN und LSs vorhanden war, und dass Mikrosatelliteninstabilität (MSI) in 3 (20%) von 15 differenzierten VIN und 2 (12%) von 17 LS, aber keiner der üblichen Typ VIN, was bedeutet, dass diese molekularen Veränderungen möglicherweise auch frühe Ereignisse in der Vulvakarzinogenese sind und dass MSI eine kritische Rolle für das maligne Potenzial von LS spielen kann.

Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte eine häufigere Hypermethylierung von RASSF2A-, MGMT- und TSP-1-Genen in SCC, die mit LS assoziiert sind, als in SCC, die nicht mit LS assoziiert sind, was auf eine mögliche Rolle dieser Gene bei der HPV-unabhängigen Karzinogenese hindeutet .

Ein Bruchteil der Plattenepithelhyperplasie (SCH) -Läsionen zeigte sich als monoklonal in der Zusammensetzung und p53-Mutation, AI und MSI wurden in 22%, 50% bzw. 20% der SCH-Fälle beobachtet . SCH mit Atypie könnte ein Vorläufer von SCC sein; SCH ohne Atypie wird jedoch derzeit nicht als direkter Vorläufer von SCC angesehen. Die Beziehung zwischen SCH und keratinisierendem SCC muss noch bestimmt werden .

4. Schlussfolgerungen

Es wurden zwei verschiedene Wege vorgeschlagen, die zu vulvärem SCC führen. Einer ist ein Weg, der in erster Linie mit einer Infektion mit HPV-Typen mit hohem Risiko verbunden ist; Das andere ist ein HPV-unabhängiges Szenario. Mechanismen, die denen ähneln, die die Zervixkarzinogenese antreiben, spielen möglicherweise eine wichtige Rolle bei der HPV-bedingten Karzinogenese von Vulva-SCC. Prophylaktische und therapeutische HPV-Impfstoffe sind beide vielversprechend, um eine HPV-Infektion zu verhindern und die Entwicklung von SCC vom Warzen- / Basaloid-Typ aus seinem Vorläufer, dem üblichen Typ VIN, zu verhindern. Auf der anderen Seite keratinisierende Typ Vulva SCC, die bei weitem die Mehrheit der Vulva SCC darstellt, tritt unabhängig von HPV-Infektion in einem Hintergrund von LS. Der Mechanismus des krebserzeugenden Fortschreitens von LS in diesem zweiten Weg ist noch nicht vollständig abgegrenzt, und es ist noch nicht klar, ob medizinische Behandlungen von LS eine maligne Transformation verhindern. Weitere klinische und Grundlagenforschung in diesen wichtigen Bereichen ist noch erforderlich.

Abkürzungen

Danksagung

Die Autoren danken Gregory S. Buzard, CDCP, für seine konstruktive Kritik an unserer Arbeit.