El Índice Resistivo Es un Marcador de la Función Renal, la Patología, el Pronóstico y la Respuesta a la Terapia con Esteroides en Pacientes con Enfermedad Renal Crónica

Resumen

Para evaluar la importancia del índice resistivo renal (IR) como un marcador no invasivo de daño histológico renal y un indicador pronóstico, se examinó el IR mediante ecografía Doppler en 202 pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) sometidos a biopsia renal. La IR aumentó a medida que avanzaba el estadio de la ERC y se correlacionó con la edad, la presión arterial sistólica, la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y los cambios histológicos renales, como glomeruloesclerosis, arterioloesclerosis y daño tubulointersticial. La evaluación pronóstica con una mediana de período de seguimiento de 38,5 meses reveló que los pacientes con (grupo de IR alta ) tenían una supervivencia renal significativamente más precaria que aquellos con (grupo de IR normal ) y (grupo de IR alta normal ). Los pacientes del grupo de RI normal alta mostraron buena respuesta a los esteroides. Sin embargo, en el grupo de RI alto, la terapia con esteroides no mejoró significativamente la supervivencia renal. De los índices clínicos estudiados, la hipertensión , la proteinuria y la baja TFGe en el momento del diagnóstico fueron factores de riesgo independientes de empeoramiento de la disfunción renal. En conclusión, la IR en pacientes con ERC se consideró un marcador de la función renal, el daño histológico y el pronóstico renal, y un posible determinante de la indicación de esteroides.

1. Introducción

La enfermedad renal crónica (ERC) es un factor de riesgo conocido para la enfermedad renal terminal (ERT) y las enfermedades cardiovasculares. La detección temprana y la toma de decisiones terapéuticas adecuadas son esenciales para la atención médica de la ERC. La ecografía doppler es un método no invasivo ampliamente utilizado en la práctica clínica para pacientes con ERC. Puede detectar no solo macroabnormalidades renales, sino también cambios en la vasculatura renal y el flujo sanguíneo. El índice resistivo (IR) se usa comúnmente como un índice de resistencia arterial intrarrenal. La IR aumenta en diversas enfermedades renales, y estudios previos han demostrado la asociación de la IR con la función renal y el pronóstico del paciente . En un entorno clínico, a veces experimentamos pacientes con aumento de IR, lo que indica una respuesta deficiente a la terapia con esteroides y progresión a ESRD. Sin embargo, hasta donde sabemos, sigue sin conocerse si el aumento de la IR afecta la capacidad de respuesta a los esteroides. Además, aún no se han aclarado los efectos de la insuficiencia renal crónica moderadamente elevada dentro de los límites normales sobre el pronóstico renal.

La relación entre los cambios histológicos renales y la IR se ha investigado previamente. Se ha notificado que la glomeruloesclerosis (GS) , el daño tubulointersticial (TI) y las lesiones vasculares se correlacionan con un aumento de la IR. Sin embargo , los resultados no siempre fueron consistentes, y debido a que en estudios anteriores sobre histología renal a menudo se investigaron poblaciones pequeñas, no se estudiaron pacientes de todos los estadios de ERC, y las asociaciones entre IR y los cambios histológicos renales con respecto a su locus y gravedad no se han dilucidado lo suficiente.

Este estudio tuvo como objetivo evaluar la importancia de la IR como marcador no invasivo de daño histológico renal, y también estudiar el efecto del aumento de la IR en el pronóstico renal y la respuesta a la terapia con esteroides para determinar si es útil en la toma de decisiones terapéuticas en la atención clínica de pacientes con ERC.

2. Pacientes y Métodos

2.1. Pacientes y Evaluación Clínica

Se examinaron en nuestro departamento un total de 202 pacientes con ERC japoneses consecutivos diagnosticados mediante biopsia renal desde diciembre de 2001 hasta marzo de 2010. Los criterios de diagnóstico de la ERC se basaron en las directrices propuestas por la Iniciativa de Calidad de Resultados de Enfermedad Renal (K/DOQI) de la Fundación Nacional del Riñón (2002) , y las clasificaciones se hicieron de la siguiente manera: estadio 1, tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) > 90; estadio 2, eGFR = 60-89; estadio 3, eGFR = 30-59; estadio 4, eGFR = 15-29; y estadio 5, eGFR < 15 o diálisis. El eGFR se calculó utilizando la ecuación revisada para pacientes japoneses, es decir, eGFR (mL / min / 1,73 m2) = 194 × -1,094 × (edad) -0,287 (×0,739 si es mujer). Para cada paciente, se registraron la edad, el sexo, la presión arterial sistólica, la proteína urinaria, el nivel de creatinina sérica y el eGFR en la biopsia renal. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes con la aprobación del Comité de Ética en Investigación del Hospital de la Universidad de Tokio (n. º 1807).

2.2. Medición ecográfica

La prueba ecográfica se realizó el día anterior a la biopsia renal por el mismo operador (A. T.) para todos los pacientes. En las imágenes de sección de eje largo máximo, se midió el diámetro y el ancho más grandes de cada riñón, generalmente en posición prona. El área de la corteza renal se calculó utilizando la siguiente fórmula: Área de la corteza renal (cm2)=, donde = longitud renal (cm), = anchura renal (cm), = longitud del complejo de eco central (cm) y = anchura del complejo de eco central (cm). Se utilizaron el dispositivo de ultrasonido SONOS5500 (Agilent Technologies, CA, EE.UU.) o NemioXG (Toshiba Medical Systems, Tochigi, Japón) y una sonda de 3,5 MHz para obtener imágenes para la medición de IR. En cada paciente, la IR en la arteria interlobular o arqueada cerca del borde del complejo ecocardiográfico central se midió tres veces en las porciones superior, media e inferior del riñón en posición supina y se promedió para cada riñón. Para el análisis se utilizó el valor medio de IR de ambos riñones. El rango normal de IR es de 0,5 a 0,7 .

2.3. Evaluación histológica

Las muestras de biopsia renal se evaluaron para determinar la gravedad del daño por GS, arteriolosclerosis (EA) y TI con base en sistemas de puntuación de cinco niveles . En resumen, las puntuaciones GS y AS se evaluaron en secciones teñidas con ácido periódico de Schiff (PAS), y la puntuación GS se definió de la siguiente manera: 0, GS normal; 1, expansión de la matriz o GS < 25%; 2, GS = 26% -50%; 3, GS = 51% -75%; y 4, GS > 75%. La puntuación de EA se definió de la siguiente manera: 0, normal; 1, engrosamiento medial; 2, hialinosis segmentaria; 3, hialinosis global; y 4, oclusión luminal con trombos o células infiltrantes. La puntuación TI se evaluó en secciones teñidas con azano o plata metenamina ácida periódica (PAM) y se definió de la siguiente manera: 0, normal; 1, fibrosis leve alrededor de la vasculatura; 2, fibrosis leve alrededor de los túbulos; 3, fibrosis moderada con yesos tubulares o daño tubular; y 4, fibrosis grave con infiltración celular. Se calculó la puntuación media de toda el área de la muestra de biopsia para cada componente histológico de cada paciente.

2.4. Evaluación pronóstica

El pronóstico renal se evaluó mediante la variable combinada de duplicación de la concentración sérica de Rc o ERT que requería diálisis regular. El seguimiento se interrumpió cuando la diálisis regular se hizo necesaria debido a una disminución de la función renal.

2.5. Análisis estadístico

Todos los datos se muestran como la media ± error estándar de la media (SEM). Las gráficas de caja muestran el mínimo de la muestra, los cuartiles inferior, mediano y superior, y el máximo de la muestra. Las correlaciones entre las variables se evaluaron mediante la prueba de correlación de rangos de Spearman. Las comparaciones entre los dos grupos se basaron en las pruebas t de dos lados y la prueba-cuando fue apropiado. Para la comparación de las variables entre los diferentes grupos de IR, se realizó la prueba de Kruskal-Wallis mediante el procedimiento Steel-Dwass. El impacto de los factores clínicos e histológicos en las mediciones ecográficas se evaluó mediante análisis de regresión multivariable por pasos. La eficacia de los factores pronósticos se examinó utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox, y los valores de corte para cada variable se determinaron por la sensibilidad y especificidad obtenidas de una curva de características operativas del receptor. La comparación de la supervivencia desde el criterio de valoración se realizó mediante el análisis de Kaplan-Meier y una prueba de rango logarítmico. Se consideró estadísticamente significativo un valor < 0,05.

3. Resultados

3.1. Antecedentes clínicos de los Pacientes

Se diagnosticó un total de 202 pacientes con ERC mediante biopsia renal. Estos incluyeron 81 pacientes con nefropatía IgA, 26 con glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSFS), 24 con nefropatía membranosa, 24 con enfermedades con cambios mínimos, 10 con nefroesclerosis diabética, 10 con glomerulonefritis crescenta, 5 con nefroesclerosis hipertensiva, 5 con nefritis lúpica, 4 con nefritis intersticial, 3 con amiloidosis, 3 con nefritis hereditaria, 3 con nefropatía relacionada con trasplante de células madre hematopoyéticas, 2 con glomerulonefritis aguda postinfecciosa, y 2 con glomerulonefritis membranoproliferativa. Hubo 110 pacientes varones y 92 mujeres con una edad media de (rango, 16-84) años y una presión arterial sistólica media de mmHg, nivel de proteína urinaria de g/gCr, nivel de Rc sérica de mg/dL, TFGe de mL/min/1,73 m2 e IR de . Hubo 33 pacientes con ERC en estadio 1, 75 con estadio 2, 64 con estadio 3, 20 con estadio 4 y 10 con estadio 5.

3.2. Mediciones ecográficas de tamaños renales

La longitud renal fue significativamente menor en pacientes con ERC en estadio 5 que en aquellos con ERC en estadio 1 o 2 (Figura 1). Sin embargo, en los estadios 1 a 4, no hubo una asociación clara entre el tamaño del riñón y la progresión de la enfermedad, y la longitud renal y el área de la corteza mostraron una correlación débil con la función renal y las puntuaciones de daño histológico (Tabla 1).

(un)

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(a)
(b)

Figura 1

los Cambios en el riñón tamaños dependiendo de la enfermedad renal crónica (ERC) estadios. La longitud renal fue significativamente menor en pacientes con ERC en estadio 5 que en aquellos con ERC en estadio 1 o 2 (). Sin embargo, en los estadios 1 a 4 de la ERC, no hubo una asociación clara entre el estadio de la enfermedad y el tamaño del riñón. * versus estadio 1, † versus estadio 2.

3.3. Correlación de la IR con los Índices Clínicos e Histológicos

Por el contrario, la IR aumentó a medida que avanzaba el estadio de la ERC (Figura 2), y se correlacionó con la función renal (Figura 3) y las puntuaciones de daño histológico (Figura 4), mostrando la mejor correlación con las lesiones de la IR entre los tres componentes histológicos (Tabla 1). La IR también se asoció con la edad del paciente y la presión arterial sistólica; sin embargo, no se asoció con la gravedad de la excreción urinaria de proteínas. El análisis de regresión multivariable paso a paso mostró que la edad del paciente (, ), el eGFR (,) y la puntuación de TI (,) eran factores de riesgo de aumento de IR en pacientes con ERC (,). Los valores de IR que mejor estimaron los estadios ≥4 y 5 de la ERC fueron de 0,66 (73% de sensibilidad y 73% de especificidad) y 0,72 (80 y 88%), respectivamente. Los valores de IR que mejor estimaron una puntuación GS ≥2, una puntuación AS ≥2 y una puntuación TI ≥2 fueron 0.65 (58%, 67%), 0.66 (73%, 72%), 0.65 (63%, 72%), respectivamente.

(un)

(b)

(c)

(a)
(b)
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Figura 2

El índice de resistencia (ir) basado en los estadios de la ERC. Imagen ecográfica de un control sano con ERC en estadio 1 (a) y de un paciente con enfermedad renal terminal (ERT) con ERC en estadio 5 (b). La IR aumentó con la progresión de la ERC () (c). * versus estadio 1, † versus estadio 2, § versus estadio 3.

Figura 3

la correlación entre La RI y la función renal. La IR mostró una correlación con la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) (,).

(un)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figura 4

RI y el daño histológico de las puntuaciones. La IR se correlacionó con las puntuaciones de daño por glomeruloesclerosis (GS), arteriolosclerosis (EA) y tubulointersticial (TI). La mayor correlación se observó en las lesiones de TI (, para la puntuación GS; , para la puntuación AS; y , para la puntuación TI).

3.4. IR y Pronóstico renal

Se examinó el pronóstico renal de todos los pacientes durante una mediana de seguimiento de 38,5 (intervalo, 1-111) meses. Veinticinco pacientes (12,4%) mostraron disminución de la función renal. De estos, 5 (2,5%) presentaron una duplicación de los niveles séricos de Rc y 20 (9,9%) progresaron a ERT. Los pacientes se dividieron en tres grupos según la IR en el momento de la biopsia renal, de la siguiente manera: el grupo de IR normal (,), el grupo de IR normal alta (,) y el grupo de IR alta (, ). Los pacientes del grupo de IR normal eran más jóvenes y tenían una TFGe más alta y un daño de TI más leve que los de los otros dos grupos (Tabla 2). Por el contrario, los pacientes del grupo de IR alto eran más hipertensos y tenían EA más grave que los del grupo de IR normal, y también tenían TFGe más baja y GS más grave que los pacientes de los otros dos grupos. El análisis de Kaplan-Meier reveló que los pacientes del grupo de IR alto tenían un pronóstico significativamente peor que los de los otros grupos (Figura 5).

Figura 5

el análisis de Kaplan-Meier para la supervivencia de la disminución en la función renal por RI en la biopsia renal (). Pacientes con IR ≥ 0.70 (grupo de IR alto) mostraron un pronóstico significativamente más precario que aquellos con IR < 0,65 (grupo de IR normal) () o con 0,65 ≤ IR < 0,70 (grupo de IR normal alta) (). La supervivencia renal en los grupos de IR normal y normal alta no difirió significativamente (). Las tasas de supervivencia a 3 años para los grupos de IR normal, normal-alta y alta fueron de 0,967, 0,843 y 0,646, respectivamente.

3.5. Factores de riesgo para el Empeoramiento de la Función Renal

El análisis univariado utilizando el modelo de riesgo proporcional de Cox mostró que la edad, la presión arterial sistólica, la TFGe, el nivel de proteína urinaria, las puntuaciones histológicas y la IR fueron factores pronósticos eficaces para el deterioro de la función renal, y el cociente de riesgos de los pacientes con fue de 5,83 . El análisis multivariado con selección escalonada, incluyendo todos los parámetros histológicos, reveló que la edad del paciente, el nivel de proteína urinaria, la TFGe baja y la puntuación GS alta eran factores de riesgo independientes para la progresión de la disfunción renal (Tabla 3). La evaluación de solo marcadores clínicos o no invasivos reveló que el IR alto en la biopsia renal, la presión arterial sistólica alta, el nivel de proteínas urinarias y la TFGe baja eran factores de riesgo independientes para la progresión de la disfunción renal.

3.6. La IR y la Respuesta a la Terapia con esteroides

La evaluación pronóstica estratificada por el uso de esteroides proporcionó información más precisa sobre el resultado renal en cada grupo de IR (Figura 6). En el grupo de IR normal, a pesar de la proteinuria alta en la biopsia renal, los pacientes sometidos a terapia con esteroides mostraron una alta tasa de supervivencia similar a aquellos que no requirieron la administración de esteroides. Además, en el grupo de RI normal alta, los pacientes mostraron una excelente respuesta a la terapia con esteroides y tuvieron resultados preferibles con la administración de esteroides. Sin embargo, en el grupo de RI alto, la terapia con esteroides no mejoró significativamente la supervivencia renal, lo que sugiere una respuesta deficiente. El análisis multivariado con selección escalonada reveló que los IR altos en la biopsia renal, la edad avanzada y la glomeruloesclerosis eran factores de riesgo independientes para un pronóstico precario de los pacientes que se sometieron a terapia con esteroides. La proporción de pacientes a los que se administraron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA II) fue similar en los pacientes con y sin tratamiento con esteroides (64/100 frente a 68/102; ).

(un)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figura 6

el análisis de Kaplan-Meier de los pacientes con diferentes niveles de RI estratificado por la administración de esteroides. Los pacientes del grupo de RI normal alta mostraron buena respuesta a los esteroides. Sin embargo, en el grupo de RI alto, la terapia con esteroides no mejoró significativamente la supervivencia renal. Las tasas de supervivencia renal a 3 años con y sin tratamiento con esteroides fueron de 0,982 y 0,947, respectivamente, () en el grupo de IR normal; 0,957 y 0,682, respectivamente, () en el grupo de IR normal alta; y 0,600 y 0,684, respectivamente, () en el grupo de IR alta.

3.7. Riesgos de Alto Rango Normal RI sin Tratamiento con Esteroides

supervivencia Renal de los pacientes en la normal y normal alto RI grupos no difirieron significativamente en comparación global. Sin embargo, los pacientes del grupo de IR normal alta que no se sometieron a terapia con esteroides tuvieron un pronóstico significativamente más precario que los del grupo de IR normal (, la prueba de rango logarítmico), similar a los pacientes del grupo de IR alta (). Para los pacientes en el grupo de IR normal alta en el momento del diagnóstico que no recibieron administración de esteroides, el cociente de riesgos instantáneos para el resultado renal adverso fue de 6,82 (IC del 95% = 1,32–35,15) en comparación con estos pacientes en el grupo de IR normal.

4. Discusión

En el presente estudio, evaluamos las diversas utilidades del índice resistivo, medido por ecografía Doppler, en pacientes con ERC. De los índices ecográficos estudiados, el IR fue el mejor marcador de estadios de ERC. La IR aumentó con el estadio de la ERC y mostró correlaciones con la función renal y las puntuaciones de daño histológico. En contraste, la longitud renal y el área de la corteza mostraron una asociación débil con la función renal. El tamaño de los riñones a menudo se ve afectado por el tamaño corporal de los pacientes , y ciertas afecciones, como la nefropatía diabética, la glomerulonefritis rápidamente progresiva y la nefropatía amiloide, también pueden provocar agrandamiento de los riñones. Nuestros resultados sugirieron que los índices de tamaño renal eran un indicador pobre de la etapa de ERC.

La IR mostró una correlación con todos los parámetros histológicos, y la correlación más alta se observó con lesiones TI en el presente estudio. Ikee et al. relataron que la EA mostró la mejor asociación con el IR elevado . La inclusión de una población más joven con disfunción renal relativamente leve en su estudio (edad media, años, aclaramiento de creatinina, mL/min e IR ) puede haber contribuido a resultados diferentes de su estudio en comparación con los de nuestro estudio. La correlación del IR con el daño de la TI independiente de la función renal fue un hallazgo notable en nuestro estudio. La fibrosis intersticial con atrofia tubular y pérdida de capilares son hallazgos comunes en lesiones renales avanzadas, y el daño por TI es un parámetro histológico que mejor se correlaciona con la función renal . Aunque se desconocen los mecanismos por los cuales el daño a la TI puede causar un aumento de la IR, las alteraciones en los vasos postglomerulares por fibrosis intersticial pueden causar un aumento de la resistencia al flujo sanguíneo cortical renal, con una reducción posterior de la perfusión glomerular, independientemente de la gravedad de la glomeruloesclerosis . El mal funcionamiento de los túbulos atróficos en las áreas de fibrosis intersticial también puede afectar la función glomerular. En cualquier caso, la correlación de la IR con el daño tisular renal sugiere que la IR puede ser un posible indicador de lesiones tisulares renales en pacientes con ERC.

De los índices clínicos estudiados, el IR elevado, la proteinuria, la hipertensión y la TFGe baja fueron factores de riesgo independientes para la progresión de la ERC. Esto fue consistente con un estudio de seguimiento de 4 años realizado por Sugiura y Wada . El pronóstico más precario de los pacientes con IR ≥ 0,7 que de aquellos con IR más baja también fue coherente con otros estudios que mostraron la importancia potencial de la IR como indicador pronóstico . En el grupo de IR normal, a pesar de tener proteinuria más intensa en la biopsia renal, los pacientes que se sometieron a terapia con esteroides mostraron una tasa de supervivencia similar a la de aquellos que no se sometieron a terapia con esteroides. Se especuló que la administración de esteroides contribuyó a los resultados favorables a través, por ejemplo, de la reducción de la proteinuria y la prevención de la hipoalbuminemia persistente que podría causar insuficiencia renal hipovolémica en pacientes nefróticos. Además, los pacientes en el grupo de IR normal alta mostraron una excelente respuesta a los esteroides; sin embargo, la terapia con esteroides no mejoró significativamente el resultado renal en los pacientes del grupo de IR alto. Un eGFR más bajo y una GS avanzada en el grupo de RI alto pueden explicar la mala respuesta al tratamiento con esteroides. Curiosamente, la gravedad de la enfermedad reflejada por la GS tuvo un mayor impacto en el pronóstico renal que la cronicidad de la enfermedad estimada a partir de lesiones de TI. Aunque las decisiones sobre la administración de esteroides deben tomarse cuidadosamente en cada caso, la IR se considera útil no solo como indicador pronóstico, sino también como determinante no invasivo de la indicación de esteroides.

Por último, el aumento de la IR puede no ser siempre el resultado de una disfunción renal, y muchos factores cardiovasculares , como la conformidad vascular , la pulsatilidad, la frecuencia cardíaca y la administración de ECA-I o ARA II, también pueden afectar a la IR. En este estudio, a pesar de que las correlaciones de la IR con los índices clínicos e histológicos no se alteraron incluso cuando se estratificaron por el uso de ECA-I y/o ARA II, las asociaciones de la IR con la edad y la presión arterial sistólica fueron consistentes con otros estudios que mostraron el impacto de la arteriosclerosis en la IR . De hecho, podría ser difícil establecer un límite de IR normal absoluto porque puede variar con la edad del paciente y también con muchos factores cardiovasculares. Sin embargo, en este estudio, la supervivencia deficiente de los pacientes con IR de rango normal alto (0,65-0,7) sin terapia con esteroides indicó riesgos de aumento de IR incluso dentro de los límites normales. Las evaluaciones de arteriosclerosis, como el grosor intimal-medial de la arteria carótida y la velocidad de la onda de pulso, serían favorables en pacientes con ERC con IR de rango normal alto. La realización de nuevas investigaciones con un período de seguimiento más largo podría contribuir a una evaluación más precisa de las funciones de RI.

5. Conclusiones

La IR en pacientes con ERC se consideró un marcador de la función renal, el daño histológico y el pronóstico renal, y un posible determinante de la indicación de esteroides. Además, los pacientes con ERC con IR de rango normal alto (0,65–0,70) también tenían riesgo de pronóstico renal adverso.

Reconocimiento

Este trabajo fue parcialmente apoyado por una subvención de investigación de 2009 de la Oficina de Bienestar Social y Salud Pública del Gobierno Metropolitano de Tokio.