Entrada OMIM – # 139090-SÍNDROME PLAQUETARIO GRIS; GPS

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Se usa un signo numérico (#) con esta entrada porque el síndrome plaquetario gris (GPS) es causado por una mutación homocigótica o heterocigótica compuesta en el gen NBEAL2 (614169) en el cromosoma 3p21.

El síndrome plaquetario gris (GPS) es un trastorno hereditario raro que se caracteriza por una tendencia hemorrágica leve a moderada, trombocitopenia moderada y una marcada disminución o ausencia de gránulos alfa de plaquetas y de las proteínas contenidas en los gránulos alfa. Las plaquetas están agrandadas, pero no gigantes, y tienen un aspecto gris en la microscopía de luz de frotis de sangre periférica manchada con Wright debido a la disminución de gránulos. Muchos pacientes con síndrome de plaquetas grises desarrollan mielofibrosis estable (resumen de Nurden y Nurden, 2007).

Se han descrito casos que sugieren herencia autosómica dominante y autosómica recesiva, lo que indica que el GPS es probablemente un trastorno genéticamente heterogéneo con más de una causa molecular.

Raccuglia (1971) proporcionó el primer informe del síndrome de plaquetas grises, que describieron como un defecto cualitativo en las plaquetas (Gerrard et al., 1980). El niño tenía petequias y equimosis cuando era recién nacido, y una tendencia a los moretones durante toda la infancia. El recuento de plaquetas disminuyó ligeramente en comparación con lo normal, pero aumentó después de la esplenectomía a los 9 años de edad. Las plaquetas de sangre periférica eran relativamente grandes, vacuoladas y casi desprovistas de granulación citoplasmática. Por microscopía electrónica de las plaquetas de este paciente, White (1979) mostró que contenían números normales de mitocondrias, cuerpos densos, peroxisomas y lisosomas, pero carecían específicamente de gránulos alfa.

Gerrard et al. (1980) reportaron una niña con síndrome de plaquetas grises que también tenía síndrome de Goldenhar (164210), una probable coincidencia. Desarrolló una erupción petequial recurrente y tendencia a los hematomas a los 8 meses de edad, asociada con un recuento de plaquetas bajo-normal. El análisis ultraestructural de las plaquetas de la niña y la paciente reportado por Raccuglia (1971) mostró una disminución de los gránulos alfa (menos del 15% de los controles), así como deficiencias de proteínas de gránulos alfa, incluyendo beta-tromboglobulina (ver PPBP, 121010), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFB; 190040), fibrinógeno (FGA; 134820), factor plaquetario-4 (PF4; 173460) y trombospondina (THBS1; 188060). Los estudios funcionales mostraron una deficiencia en la agregación plaquetaria en respuesta al colágeno y la trombina, pero una respuesta normal al ácido araquidónico y a la ristocetina. Los gránulos alfa eran distintos de los gránulos densos y los lisosomas. Gerrard et al. (1980) postularon un defecto en el ensamblaje o unión de ciertas proteínas a los gránulos alfa.

Berrebi et al. (1988) reportaron un hombre de 68 años de origen judío asquenazí con un historial de 18 años de trombocitopenia y esplenomegalia leve. Los episodios hemorrágicos consistieron en equimosis y hemorragia postquirúrgica. El frotis de sangre periférica mostró grandes plaquetas grises agranulares y la microscopía electrónica mostró ausencia de gránulos alfa. La biopsia de médula ósea mostró un número normal de megacariocitos pequeños. La trombospondina derivada de plaquetas y la fibronectina (FN1; 135600) estaban ausentes. Un seguimiento de 4 años no mostró cambios ni evidencia de un trastorno mieloproliferativo, lo que sugiere que los pacientes con GPS pueden tener una supervivencia prolongada.

Lutz et al. (1992) estimaron que se habían notificado 40 casos de GPS. Informaron de un niño de 4 años que presentaba equimosis frecuentes. El tiempo de sangrado era largo, y las plaquetas en los frotis de sangre parecían grises. Las plaquetas estimuladas no liberaron factor-4 ni beta-tromboglobulina.

Jantunen et al. (1994) reportaron un paciente con GPS y esplenomegalia, indicando hematopoyesis extramedular, que desarrolló mielofibrosis. Se normalizó el recuento de plaquetas después de la esplenectomía, pero la tendencia al sangrado continuó. La mielofibrosis permaneció no progresiva después de más de 15 años de seguimiento.

Alkhairy (1995) describió el síndrome de plaquetas grises en un adolescente con menorragia y trombocitopenia por menarquia a los 11 años. Tenía un historial de contusiones fáciles y epistaxis desde la infancia. Tres de sus 5 sib, todos hombres, tenían tendencia a sangrar. Los 3 sangraron durante 24 horas después de la circuncisión en el hospital y requirieron múltiples ligaduras para lograr la hemostasia. Las 4 sib afectadas mostraron la morfología típica del síndrome de plaquetas grises. Los padres eran primos hermanos de origen palestino con parámetros hematológicos normales. Esta familia planteó la posibilidad de una forma recesiva del trastorno, aunque no se pudo excluir el mosaicismo gonadal para un defecto genético dominante.

Gunay-Aygun et al. (2010) reportaron 21 pacientes con GPS de 14 familias. El diagnóstico se basó en la evidencia microscópica electrónica de la falta de gránulos alfa en las plaquetas. Los frotis periféricos mostraron plaquetas grandes y grises pálidas típicas, con granulocitos normales. La mayoría de los pacientes presentaron síntomas hemorrágicos desde la primera infancia, con una edad media de inicio de 2,6 años (intervalo, desde el nacimiento hasta los 6 años). De 19 pacientes, la gravedad de las hemorragias fue variable: 7 (37%) tuvieron hemorragias leves, 4 (21%) moderadas y 8 (42%) graves. De los 8 pacientes con sangrado severo, 7 eran mujeres en las que la menorragia y la anemia severa resultante requirieron transfusiones de sangre repetidas, lo que resultó en la muerte en 2. Dos hombres no tenían síntomas de sangrado. Cinco pacientes presentaron síntomas leves en forma de hematomas y epistaxis. La mayoría de los pacientes requirieron suplementos de hierro, DDVAP perioperatorio y periparto, o transfusiones de plaquetas. La trombocitopenia fue variable, pero aumentó con la edad, y 7 de 8 pacientes mostraron grados variables de mielofibrosis en la biopsia de médula ósea, que también progresó con la edad. Las respuestas de agregación plaquetaria a la mayoría de los fármacos fueron normales. Doce de los 13 pacientes estudiados mostraron un aumento marcado de la vitamina B12 sérica.

Variabilidad Clínica

Drouin et al. (2001) describieron 3 sib de padres normales con anomalías plaquetarias clásicas del GPS. Además de plaquetas grises en el frotis de sangre, también había neutrófilos polimorfonucleares grises con componentes disminuidos o anormalmente distribuidos de los compartimentos secretores. Los gránulos secundarios también disminuyeron en número al ser analizados por microscopía inmunoelectrónica, confirmando así que los compartimentos secretores en neutrófilos también eran deficientes en esta familia.

Nurden et al. (2004) reportaron una mujer de 55 años de edad, nacida de padres consanguíneos, con un trastorno hemorrágico de por vida que se manifiesta como epistaxis, sangrado en la menarquia y durante el parto, y hemorragia durante la cirugía. Tenía un bazo agrandado y también había desarrollado una trombosis venosa profunda. Los estudios de laboratorio mostraron trombocitopenia y aumento de tamaño de las plaquetas grises. Tuvo 2 hijos no afectados, lo que indica una condición autosómica recesiva. Los estudios funcionales mostraron aglutinación normal con ácido araquidónico y ristocetina, pero no agregación con varias formas de colágeno. El análisis de citometría de flujo, inmunotinción y Western blot mostró una deficiencia de glicoproteína plaquetaria VI (GP6; 605546). La proteína GP6 residual parecía normal, y no hubo mutaciones en el gen GP6, lo que sugiere una síntesis normal. La expresión de la cadena gamma del receptor Fc (FCER1G; 147139) disminuyó, pero la señalización aguas abajo parecía normal. Nurden et al. (2004) sugirieron que el GPS es un síndrome heterogéneo y que la deficiencia de GP6 puede representar un subgrupo específico del trastorno. En el paciente reportado por Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) también encontraron niveles disminuidos de TLT1 de la membrana plaquetaria (TREML1; 609714), que se encuentra en la membrana de los gránulos alfa, y niveles disminuidos de P-selectina (SELP; 173610). Los autores postularon que el exceso de actividad de las metaloproteasas puede haber causado la disminución de proteínas seleccionadas. En contraste, un paciente no relacionado con GPS que tenía agregación plaquetaria inducida por colágeno relativamente normal, tenía niveles normales de GP6, TLT1 y P-selectina, lo que sugiere heterogeneidad bioquímica, fenotípica y molecular en GPS. El segundo paciente era de la tribu gitana Manouche en Francia, y el trastorno era consistente con la herencia autosómica dominante.

Nurden et al. (1982) estudió a un hermano y una hermana con GPS. El análisis detallado de las plaquetas mostró una disminución de las concentraciones de proteínas alfa-gránulos.

Los cuerpos de paladares de Weibel (WPB) de las células endoteliales, como los gránulos alfa de los megacariocitos y plaquetas, contienen factor de von Willebrand (VWF; 613160) y P-selectina (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) realizaron un estudio ultraestructural de células endoteliales en la red capilar de la dermis mediante microscopía electrónica de transmisión en 2 pacientes con síndrome de plaquetas grises. Demostraron un BPW normal que contenía tanto FVW como P-selectina con una distribución intracelular normal en las células endoteliales. Los autores concluyeron que estas proteínas se sintetizan normalmente, pero se dirigen incorrectamente a los gránulos alfa. El defecto de objetivo fundamental en el síndrome de plaquetas grises parecía ser específico de la línea celular megacariocítica.

En Japón, Mori et al. (1984) encontraron 24 pacientes afectados en una sola familia. Hubo al menos 1 caso de transmisión de hombre a hombre, consistente con herencia autosómica dominante. Mori et al. (1984) sugirieron que las familias reportadas por Crowell y Eisner (1972) y Chesney et al. (1974) puede tener el mismo trastorno. La herencia era autosómica dominante en ambas familias.

Alkhairy (1995) reportó el síndrome de plaquetas grises en 4 sibs de una familia árabe palestina consanguínea, sugiriendo una posible herencia autosómica recesiva.

Gunay-Aygun et al. (2010) reportaron 14 familias con GPS, incluyendo 11 con herencia autosómica recesiva clara, como se evidencia por consanguinidad o múltiples sib afectados con padres no afectados. Las familias tenían diversos orígenes, incluidos beduinos, Turcos, Menonitas, Franceses, Alemanes, Somalíes, Afroamericanos y europeos mixtos del Norte y del Sur.

Por análisis de enlace genómico de 6 familias con GPS autosómico recesivo, seguido de mapeo fino en 12 familias, Gunay-Aygun et al. (2010) refinaron el locus GPS a una región de 9,4 Mb en el cromosoma 3p22.1-3p21.1 (chr3:42.663.630 a 52.036.954, NCBI36) con una puntuación lod combinada de 11,3. La secuenciación de exomas de 1.423 (69%) de los 2.075 exones en la región candidata no identificó ninguna variante patógena, y los 652 exones restantes no pudieron amplificarse ni secuenciarse a pesar de varios intentos.

Simultáneamente e independientemente, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011), y Kahr et al. (2011) identificaron mutaciones bialélicas en el gen NBEAL2 en pacientes con síndrome de plaquetas grises. Usando la secuenciación exómica del locus 3p21, Gunay-Aygun et al. (2011) identificaron mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen NBEAL2 (ver, por ejemplo, 614169.0001-614169.0003) en 15 pacientes no relacionados con el trastorno que habían sido vinculados al locus 3p21 (Gunay-Aygun et al., 2010). Hubo 5 errores de sentido, 3 tonterías, 4 cambios de marco y 3 mutaciones en el sitio de empalme. Las mutaciones no se encontraron en 629 genomas de control ni en 100 individuos de control. No hubo correlaciones aparentes genotipo/fenotipo. Albers et al. (2011) también utilizaron la secuenciación exómica del locus 3p21 para identificar mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en NBEAL2 (ver, por ejemplo, 614169.0003-614169.0005) en miembros afectados de 4 familias con GPS. Las mutaciones ocurrieron en todo el gen. Kahr et al. (2011) utilizaron ARNm derivado de plaquetas para identificar el gen NBEAL2 como mutante en un paciente con GPS. La secuenciación del gen identificó mutaciones bialélicas (ver, por ejemplo, 614169.0006 y 614169.0007) en individuos afectados de 3 familias con el trastorno. Una familia era pakistaní, una era nativa americana y una tercera era Nativa Americana/Mexicana. Todos los autores señalaron que NBEAL2 pertenece a una familia de proteínas involucradas en la dinámica de membranas y el tráfico de vesículas intracelulares. Una de estas proteínas, LYST (606897), es mutante en el síndrome de Chediak-Higashi (CHS; 214500), que se caracteriza por defectos en gránulos de plaquetas y otros orgánulos relacionados con lisosomas. Los hallazgos indicaron que NBEAL2 es crítico para el desarrollo de gránulos alfa plaquetarios.

Albers et al. (2011) encontraron que el nocaut del pez cebra Nbeal2 a través de oligonucleótidos morfolinos resultó en sangrado espontáneo de la cola en el 41% de los embriones. El derribo de morfolino resultó en la abrogación completa de los trombocitos, el equivalente de pez cebra de las plaquetas, mientras que los eritrocitos maduros no se vieron afectados.