Entrada OMIM – # 142900-SÍNDROME DE HOLT-ORAM; HOS

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Se usa un signo numérico (#) con esta entrada debido a la evidencia de que el síndrome de Holt-Oram (HOS) es causado por una mutación heterocigótica en el gen TBX5 (601620) en el cromosoma 12q24.

El síndrome de Holt-Oram es un trastorno autosómico dominante caracterizado por anomalías de las extremidades superiores y la cintura escapular, asociadas con una lesión cardíaca congénita. La combinación típica se considera un pulgar trifalángico con comunicación interauricular secundaria (TEA), pero hay un gran rango en la gravedad de las lesiones cardíacas y esqueléticas (resumen de Hurst et al., 1991).

Aunque la anormalidad de las extremidades superiores es más extensa en algunos casos, los hallazgos característicos en el síndrome de Holt-Oram son anomalía del pulgar y comunicación interauricular. El pulgar puede estar ausente o puede ser un dedo trifalángico, no oponible, similar a un dedo. El metacarpiano del pulgar tiene un centro de osificación epifisaria proximal y distal (Temtamy y McKusick, 1978).

Este síndrome fue descrito por primera vez claramente por Holt y Oram (1960), quienes observaron una comunicación interauricular en miembros de 4 generaciones de una familia, asociada con una anomalía congénita de los pulgares que yacen en el mismo plano que los dedos, con sus falanges terminales curvadas hacia adentro.’McKusick (1961) reportó a madre e hija con comunicación interauricular y pulgar ausente o trifalángico, similar a un dedo. En 1966, la hija dio a luz a un bebé varón con focomelia de las extremidades superiores y comunicación interventricular (CIV). El compromiso del brazo fue más extenso y el compromiso cardiovascular más variado en las familias descritas por Lewis et al. (1965) y Harris y Osborne (1966) que en la familia de Holt y Oram (1960). Sin embargo, no es seguro que representen una mutación separada (McKusick, 1966). La familia reportada por Kuhn et al. (1963) puede ser un ejemplo del tipo de síndrome mano-corazón de Lewis.

Lenz (1968) señaló que la afectación de los brazos en el síndrome de Holt-Oram puede ser lo suficientemente grave como para simular la embriopatía de talidomida.

Boehme y Shotar (1989) describieron una familia jordana de inteligencia normal en la que miembros de 3 generaciones tenían malformaciones complejas de los brazos combinadas con cardiopatías congénitas de expresión variable. Debido al patrón de pedigrí, que incluía 1 caso de transmisión de hombre a hombre, sugirieron herencia autosómica dominante, pero concluyeron que el trastorno era distinto del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (HOS).

Poznanski et al. (1970) señaló que las anomalías carpianas, por ejemplo, los huesos carpianos adicionales, son más específicos para el síndrome de Holt-Oram que los cambios en el pulgar. Posteriormente y lateralmente, se observaron epicóndilos mediales protuberantes del húmero en varios pacientes. El lado izquierdo se vio más gravemente afectado en 27 de 39 casos (Smith et al., 1979). El compromiso cardíaco puede estar ausente en pacientes con defectos en las extremidades; 5 de 39 tuvieron hallazgos clínicos y electrocardiogramas normales a pesar de los defectos típicos de las extremidades (Smith et al., 1979). Aunque la comunicación interauricular secundaria es la más común, se presentan una amplia variedad de otras anomalías cardíacas, como las comunicaciones interventriculares y el prolapso de la válvula mitral. Los pacientes con solo defectos en las extremidades pueden tener hijos con el síndrome completo.

Glauser et al. (1989) describieron una familia en la que el padre tenía comunicación interauricular y pulgar hipoplásico, y un hijo tenía pulgar trifalángico y sindactilia de los dedos 1 y 2 a la izquierda con aplasia del pulgar derecho y síndrome cardiaco izquierdo hipoplásico con comunicación interauricular grande, coartación de la aorta, conducto arterioso persistente (CAP), estenosis aórtica grave, ventrículo izquierdo pequeño e hipertensión pulmonar. Una hermana mayor de este hijo tenía comunicación interauricular, pero no anormalidades aparentes clínica o radiológicamente de las extremidades superiores.

Moens et al. (1993) reportaron una familia de 4 generaciones con HOS. Además de los cambios típicos en el pulgar y la comunicación interauricular, hubo polidactilia postaxial/central en algunos miembros de la familia.

Basson et al. (1994) reportaron 2 parientes ampliamente afectados con HOS que muestran vinculación con el cromosoma 12. La primera familia fue reportada previamente por Gall et al. (1966). De los 49 miembros de la familia en situación de riesgo en 5 generaciones, 26 (11 hombres y 15 mujeres) se vieron afectados. Cada miembro afectado era la descendencia de un padre afectado, lo que confirma la alta penetrancia del gen de la enfermedad. Todos los miembros afectados tenían algunas anomalías esqueléticas, aunque muchas de ellas eran sutiles y se detectaban solo por radiografía. Deformidades esqueléticas generalmente se manifiestan como deformidades de los huesos tenares y carpianos, ocasionalmente en asociación con clavículas ligeramente hipoplásicas y radios acortados. Las anomalías tenares incluyeron el desplazamiento distal de la eminencia tenar en presencia o ausencia de un dedo trifalángico. Solo un sujeto tenía un pulgar aplásico en un lado; el pulgar contralateral era trifalángico. Ninguno de los sujetos tenía focomelia o ectromelia grave. Todos los miembros afectados tenían enfermedad cardiovascular. Las comunicaciones interauriculares estaban presentes en 15 de los familiares sobrevivientes; 4 tenían comunicaciones interauriculares, 9 comunicación interventricular y 2 tenían ambas. Las comunicaciones interauriculares eran todas del tipo ostium secundum, excepto una que implicaba un defecto ostium primum. Cuatro habían requerido corrección quirúrgica de defectos hemodinámicamente significativos. Un miembro de la familia murió por complicaciones relacionadas con un defecto del canal auriculoventricular completo. El síndrome de Eisenmenger, resultante de una comunicación interventricular no corregida, estaba presente en 1. La enfermedad de conducción cardíaca, incluyendo bradicardia, bloqueo auriculoventricular, fibrilación auricular y disfunción del nódulo sinusal, estaba presente en 11 de los familiares afectados sobrevivientes y 6 requirieron marcapasos permanentes. La segunda familia estudiada por Basson et al. (1994) tenía 18 miembros afectados (10 hombres y 8 mujeres) que sobrevivían con HOS. Todos tenían anormalidades esqueléticas, que eran típicamente más graves que las encontradas en la primera familia. En 7 casos se presentó focomelia franca bilateral o ectromelia severa caracterizada por húmeros, radios y clavículas hipoplásicas, con aplasia tenar y deformidades carpianas y digitales. Por otro lado, la enfermedad cardiovascular congénita fue más leve y menos frecuente en la segunda familia en la que 6 tenían enfermedad cardíaca, todas compuestas por comunicación interauricular de tipo ostium secundum. Se había requerido cirugía para el defecto septal en 3 de ellos. Solo un miembro de la familia tenía enfermedad de la conducción (bloqueo incompleto de la rama derecha del haz), y ninguno tenía conducto arterioso persistente o anomalía de la vena cava superior, que estaban presentes en los miembros del primer pariente. Dado que las 2 familias mostraron la misma relación de vinculación con los marcadores en 12q, los trastornos probablemente se deban a diferentes mutaciones en el mismo gen, lo que es importante para el desarrollo tanto de las extremidades como del sistema cardiovascular.

Newbury-Ecob et al. (1996) informaron de un estudio detallado de una gran cohorte de pacientes que incluyó 44 casos familiares y 11 casos esporádicos. La asociación de anomalías cardíacas y radiales fue un criterio para la inclusión de los casos familiares. Se encontraron defectos en las extremidades en todas las personas afectadas. El pulgar fue la estructura más comúnmente afectada, aunque en 7 de 44 casos los pulgares fueron normales. En la mayoría de los casos, los defectos del pulgar (ausencia en 19/44, hipoplasia en 17/44, pulgares trifalángicos en 8/44) se asociaron con tenar hipoplásico o supinación limitada del antebrazo. La hipoplasia radial (18/44) fue más frecuente que la ausencia de radio (10/44). La hipoplasia cubital se produjo solo en pacientes con defectos radiales. La mayoría de los pacientes tenían hombros estrechos e inclinados. Los defectos de las extremidades siempre fueron bilaterales y a menudo asimétricos, siendo el lado izquierdo más gravemente afectado. Se encontró afectación cardíaca en el 95% de los casos familiares; la comunicación interauricular secundaria (15) y la comunicación interventricular (11) fueron los defectos más frecuentes. En 17 de los casos familiares, solo se encontraron anomalías en el ECG. Las anomalías cardíacas y de las extremidades fueron más graves en el grupo esporádico. Newbury-Ecob et al. (1996) encontraron una correlación positiva significativa (r = 0,49) entre la gravedad de la extremidad y los defectos cardíacos. Los pacientes con comunicación interauricular presentaban anomalías más graves en las extremidades. La correlación entre sib fue mayor que la entre padres e hijos.

Sletten y Pierpont (1996) describieron una familia en la que el probanda tenía pulgar izquierdo hipoplásico, ventrículo izquierdo hipoplásico y defecto del cojín endocárdico. Su madre, tía, tío, abuelo y algunos otros parientes tenían manifestaciones menos pronunciadas de HOS. El análisis de la literatura mostró que se notificaron malformaciones cardiovasculares únicas (MCV) como TEA, CIV o CAP en 125 de 189 casos (66%) y 33 pacientes (17).5%) tenían defectos cardíacos más complejos (corazón izquierdo hipoplásico, retorno venoso pulmonar anómalo total, tronco arterioso). Sletten y Pierpont (1996) enfatizaron que la proporción de MCV grave en pacientes con HOS ha sido subestimada y debe ser considerada en el asesoramiento a las familias con el trastorno.

Kantaputra et al. (2002) describieron una familia tailandesa en la que la madre y 3 hijos se vieron afectados por un síndrome de malformación hereditaria dominante con baja estatura, anomalía de las extremidades superiores y anomalías craneofaciales menores sugestivas de HOS; sin embargo, los estudios moleculares no revelaron ninguna mutación en el gen TBX5. Una de las crías, un varón de 23 años, estaba cardiológicamente asintomática, aunque la ecocardiografía reveló que tenía una válvula aórtica cuadricúspide asociada a regurgitación aórtica leve.

Tseng et al. (2007) reportaron un bebé taiwanés masculino con síndrome de ovario neonatal confirmado genéticamente y agenesia del pulmón derecho. Se presentó al nacer con dificultad respiratoria grave, hombro inclinado y ausencia de pulgares y radios bilaterales. La ecografía cardíaca mostró comunicación interauricular y ventricular, conducto arterioso persistente y dextroposición del corazón. La tomografía computarizada de tórax mostró ausencia del pulmón derecho y del árbol bronquial. También tenía ausencia de arteria y vena pulmonares derechas. Tseng et al. (2007) notaron que las anomalías pulmonares son poco frecuentes en HOS, pero pueden expandir las anomalías fenotípicas asociadas con el trastorno.

Brons et al. (1988) discutieron el diagnóstico prenatal de HOS en 2 embarazos. Las formas más graves del trastorno se excluyeron al principio de la gestación. En el primer feto, se encontró comunicación interventricular, comunicación interauricular y un defecto esquelético menor a las 22 semanas. En un segundo feto en la misma familia, no se descubrieron anomalías estructurales hasta la trigésima semana, cuando se detectó una pequeña comunicación interauricular.

Rybak et al. (1971) describieron muchos casos en 4 generaciones de una familia polaca y concluyeron que la deleción parcial del brazo largo de un cromosoma de grupo B estaba relacionada con la anomalía. Sugirieron que el caso único de Ockey et al. (1967) tenía el síndrome de Holt-Oram; una deleción similar del brazo largo de un cromosoma del grupo B estaba presente. Rybak (1981) informó que la familia se negó a ser estudiada de nuevo con técnicas de bandas.

Turleau et al. (1984) describieron la supresión de novo del q23-q24.2 región del cromosoma 14 en un niño con un brazo y anomalías cardíacas que posiblemente concuerden con el síndrome de Holt-Oram. Además, tenía retraso mental, sinofris, estrabismo, labio superior delgado, marcas cutáneas pretrágicas bilaterales y criptorquidia. Mediante estudios de vinculación, Ruiz et al. (1994) excluyó la región 14q23-q24 como el sitio del gen HOS en una familia belga con varias personas afectadas en 4 generaciones.

Kristoffersson et al. (1987) encontraron cariotipos normales de alta resolución en 3 pacientes: una madre, su hija y una mujer no emparentada. Yang et al. (1990) describieron un caso esporádico de HOS asociado con una inversión pericéntrica de novo del cromosoma 20. Los puntos de corte en el cromosoma 20 fueron en p13 y q13.2. Sugirieron que la mutación HOS se encuentra en el sitio de uno de estos puntos de interrupción.

Basson et al. (1999) describieron a un niño con una translocación del cromosoma 5;12 que causó malformaciones cardíacas esqueléticas y compuestas graves. El niño afectado tenía focomelia del brazo izquierdo, hipoplasia radial derecha y aplasia del pulgar derecho. La angiografía cardíaca demostró una aurícula común y un defecto del canal auriculoventricular completo.

Terrett et al. (1994) estudiaron la vinculación entre marcadores de ADN de microsatélites y HOS en 7 familias. En 5, se encontró vinculación entre HOS y marcadores en 12q, mientras que las 2 familias restantes, fenotípicamente indistinguibles de las demás, no mostraron esta vinculación. El análisis de los datos de la familia con el programa informático HOMOG indicó que HOS es un trastorno heterogéneo. En las cinco familias vinculadas al 12q, Terrett et al. (1994) redujeron la asignación a un intervalo de 21 cm en la región distal.

En cada uno de los 2 parientes ampliamente afectados, Basson et al. (1994) demostraron la vinculación de HOS a marcadores en la región 12q2; puntuación lod multipunto combinada = 16,8. A juzgar por la ubicación de los marcadores utilizados, HOS probablemente se encuentra en la región q21.3-q22.

Fryns et al. (1996) reportaron una familia en la que se excluyó la vinculación a 12q, demostrando así heterogeneidad genética en el síndrome de Holt-Oram.

El síndrome de Holt-Oram se hereda como rasgo autosómico dominante (Hurst et al., 1991).

Braulke et al. (1991) reportaron un probable caso de mosaicismo germinal: un hombre no afectado engendró 4 crías con HOS de 3 mujeres diferentes.

Li et al. (1997) y Basson et al. (1997) demostraron mutaciones en el gen TBX5 como la base del síndrome de Holt-Oram (ver, por ejemplo, 601620.0001-601620.0005). El fenotipo dominante de HOS parece ser el resultado de la haploinsuficiencia de TBX5. La mutación glu69-a-ter (601620.0002) identificada por Basson et al. (1997) en los miembros afectados de un pariente se predijo que codificara una proteína TBX5 marcadamente truncada que carecía de la mayoría de los residuos de la caja T.

Basson et al. (1999) mostraron que las mutaciones en TBX5 que se predijo crearían alelos nulos causaron anomalías sustanciales tanto en las extremidades como en el corazón. En contraste, las mutaciones sin sentido del gen TBX5 produjeron fenotipos distintos: gly80 a arg (601620.0004) causaron malformaciones cardíacas significativas pero solo anormalidades esqueléticas menores, mientras que 2 mutaciones del codón 237, arg237 a gln (601620.0003) y arg237 a trp (601620.0005), causó extensas malformaciones de las extremidades superiores, pero anomalías cardíacas menos significativas. Observaron que el residuo 80 está altamente conservado dentro de las secuencias de caja en T que interactúan con el surco principal del ADN objetivo, mientras que el residuo 237 se encuentra en el dominio de caja en T que se une selectivamente al surco menor del ADN.

Yang et al. (2000) analizaron a 11 pacientes chinos con síndrome de Holt-Oram utilizando el análisis de SSCP de TBX5. Los autores identificaron 3 mutaciones nuevas, incluida una mutación de desplazamiento de marco causada por una deleción de 1 par de base (601620.0006) y 2 mutaciones sin sentido (601620).0007 y 601620.0008). Los pacientes con la mutación de desplazamiento de marco tenían anomalías más graves en las extremidades superiores, como aplasia/hipoplasia del brazo y los pulgares, mientras que los pacientes con mutaciones sin sentido tenían anomalías más leves, como pulgares ausentes o hipoplásicos, sin anomalías en el brazo.

En 2 familias no emparentadas con HOS, Gruenauer-Kloevekorn y Froster (2003) encontraron la misma mutación de truncamiento en todos los miembros afectados (601620.0009). El fenotipo fue similar en ambas familias e incluyó TEA, músculos deltoides hipoplásicos y pulgares hipoplásicos o ausentes que se extendían hasta defectos radiales en 1 paciente.

Borozdin et al. (2006) reportaron una madre checa y 2 hijas diagnosticadas con síndrome de Holt-Oram, en las que identificaron una deleción contigua de 2,19 a 2,27 Mb que abarcaba los genes TBX5 y TBX3 (601621). El reexamen clínico confirmó la presencia de características del síndrome cubital-mamario (UMS; 181450) que no se habían reconocido previamente. Borozdin et al. (2006) señalaron que la deleción contigua también incluía el gen RBM19 (616444), pero comentaron que era poco probable que contribuyera o modificara el fenotipo, ya que todas las anomalías presentes en los individuos afectados podrían explicarse por la haploinsuficiencia TBX5 o TBX3.

En miembros afectados de una familia de 5 generaciones que segregan una forma atípica de SHO, que consiste predominantemente en defectos cardíacos no sépticos y anomalías leves en las extremidades, Patel et al. (2012) identificaron una duplicación de 48 kb que abarca los exones 2 a 9 del gen TBX5. La duplicación, que fue identificada por matriz CGH y amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple, segregada con el trastorno en la familia.

McKusick (1961) sugirió las designaciones alternativas de displasia atriodigital y síndrome de Holt-Oram; este último se hizo popular.’

Davies (1992) proporcionó un obituario de Samuel Oram (1913-1991).