Estructura y Función de la vitamina K Epóxido Reductasa

La vitamina K epóxido reductasa (VKOR) es una proteína de membrana integral que cataliza la reducción de la vitamina K 2,3‐epóxido y la vitamina K a vitamina K hidroquinona, un cofactor necesario para la reacción de carboxilación γ‐glutamil. El VKOR es altamente sensible a la inhibición por la warfarina, el anticoagulante oral prescrito con más frecuencia. La inhibición de VKOR con warfarina disminuye la concentración de vitamina K reducida, lo que reduce la tasa de carboxilación dependiente de vitamina K y conduce a proteínas dependientes de vitamina K inactivas sub‐carboxiladas. Se propone reducir un disulfuro de sitio activo para que la enzima sea activa. VKOR utiliza dos grupos sulfhidrilo para la reacción catalítica y estos dos grupos sulfhidrilo se oxidan de nuevo a un enlace disulfuro durante cada ciclo catalítico. La reciente identificación del gen que codifica VKOR nos permite estudiar su estructura y relación funcional a nivel molecular. El modelo de topología de membrana muestra que el VKOR se extiende por la membrana del retículo endoplásmico tres veces con su amino‐terminal residiendo en el lumen y el carboxilo‐terminal residiendo en el citoplasma. Tanto el sitio activo (cisteínas 132 y 135) como el sitio de unión propuesto a la warfarina (tirosina 139) residen en la tercera hélice transmembrana. El VKOR se produce a altos niveles en células de insectos y se purifica con relativa facilidad. Esto debería permitir la determinación de su estructura tridimensional. Se ha publicado un mecanismo detallado y la enzima purificada debería permitir la prueba de este mecanismo. Una pregunta importante sin respuesta es el reductor fisiológico del VKOR.