Cohenin syndrooma (Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) entry number 216550) johtuu autosomaalisesti resessiivisestä (AR) mutaatiosta vacuolar protein lajittelu 13 homolog B (VPS13B, kutsutaan myös nimellä COH1) geenin kromosomissa 8q22.2. VPS13B on transmembraaniproteiini, jonka ajatellaan toimivan vesikkelivälitteisessä proteiinien kuljetuksessa ja lajittelussa solun sisällä ja jolla on rooli silmän, hematologisen järjestelmän ja keskushermoston kehityksessä ja toiminnassa. Tyypillisiä kliinisiä piirteitä Cohenin oireyhtymä on hyvin kuvattu ja liittyy useita järjestelmiä, kuten jäljempänä .
perinataalinen
Cohenin ym. kahdella kolmesta potilaasta oli alentunut sikiön aktiivisuus . Tämä on ollut johdonmukainen havainto, sillä jopa 50 prosentilla potilaista sikiön aktiivisuus on vähentynyt . Useimmat lapset syntyvät aikavälillä, mutta syntymäpaino ja pituus ovat usein 10 .-25. prosenttipiste. Hypotonia voi olla ilmeinen ominaisuus lapsenkengissä ja voi aiheuttaa merkittäviä hengitys-ja ruokintavaikeuksia . Jotkut kirjoittajat ovat raportoineet kimeä huuto mahdollisesti toissijainen kurkunpään poikkeavuuksia, kuten nähdään 5p poisto (Cri-du-chat) oireyhtymä .
kasvu
vaikka alhainen syntymäpaino ja lyhytkasvuisuus voivat esiintyä, ne eivät ole olennaisia piirteitä. Tynkälihavuus voi kehittyä teini-iässä. On ehdotettu, että termi ”lihavuus” korvattaisiin ”epänormaali katkaistu rasvan jakautuminen”, koska näillä potilailla on usein lisääntynyt vyötärönympärys mutta normaali painoindeksi (BMI) . Funktionaaliset tutkimukset ovat osoittaneet, että lisääntynyt rasvan kertyminen Cohenin oireyhtymää sairastavilla potilailla johtuu vps13b: stä puuttuvien esiadiposyyttien lisääntyneestä taipumuksesta erilaistua rasvaa varastoiviksi soluiksi . Solujen lisääntynyt vaste insuliinille erilaistumisen aikaisemmissa vaiheissa johtaa tiettyjen adipogeenisten geenien nopeutuneeseen ilmentymiseen .
kehitys
motoristen virstanpylväiden saavuttaminen on huomattavasti viivästynyt, kun itsenäiseen kävelyyn on kaksi-viisi ikävuotta . Lisäksi kieleen voi tulla viivettä, kun ensimmäiset sanat lausutaan yhdestä viiteen ikävuoteen. Moni ei pysty puhumaan täysillä lauseilla kuuden vuoden ikään mennessä . Kaikilla Cohenin oireyhtymää sairastavilla on jonkinasteinen kehitysvamma, ja jopa 22 prosentilla kehitysvamma viivästyy huomattavasti . Häiriintynyt sosiaalinen vuorovaikutus, mukaan lukien vaikeus saada ystäviä, käyttämällä sanatonta viestintää, ymmärtäminen tunteita muiden, ja jakaminen ovat yleisiä . Potilailla voi olla vaikeuksia riippumattomuuden ja omatoimisuuden kanssa, vaikka sairastuneet pystyvät yleensä syömään ja käyttämään vessaa itsenäisesti . Nämä poikkeavuudet näyttävät olevan yhtä suuri etu miehillä ja naisilla . Myös iloisesta luonteenlaadusta, ystävällisestä persoonallisuudesta ja kimeästä äänestä on kerrottu . Epäsosiaalinen, väkivaltainen, tuhoisa, kapinallinen tai epäluotettava käytös on harvinaista . Joidenkin Cohenin oireyhtymää sairastavien lasten voidaan myös todeta täyttävän autismikirjon häiriön diagnostiset kriteerit . Varhaisten toimenpideohjelmien aloittaminen fysioterapiassa ja toimintaterapiassa motoristen viiveiden ja hypotonian sekä puhe – /kielenhoidon käsittelemiseksi on välttämätöntä . Monissa tapauksissa voidaan kommunikoida menestyksekkäästi viittomakielellä .
Kraniofasiaalipoikkeavuudet
yksi Cohenin oireyhtymän diagnoosikriteereistä on ”tyypilliset kasvonpiirteet”, mukaan lukien mikrokefalia, alaspäin viisto palpebraalinen halkeama, aaltomainen palpebraalinen halkeama, hypertelorismi, tuuheat kulmakarvat, tuuheat hiukset, matala hiusraja, pitkät ja paksut ripset, hyvin lyhyt philtrum, huomattavat Keski-etuhampaat, lyhyestä ylähuulesta johtuva suun avautuminen, ylähuulen hypoplasia, mikrognatia, korkea ja kapea kitalaki, näkyvä nenän juuri, sipulimainen nenän kärki, ja paksut ja huonosti taitetut korvalehdet tai pienet tai poissa lobules korvat .
hampaisto
tyypillisten huomattavien ylähampaiden lisäksi potilailla voi olla varhainen parodontiitin hajoaminen, laaja alveolaarinen luukato ja usein myös puuduttavia taudinaiheuttajia, jotka ovat todennäköisemmin yhteydessä parodontiittiin . Kriittinen huolenaihe Cohenin oireyhtymää sairastavilla potilailla on vaikean hengitystien mahdollisuus, joka johtuu tyypillisistä kraniofasiaalisista epämuodostumista ja huomattavista ylemmistä etuhampaista. Toimenpiteen aikana anestesian, se voi olla järkevää olla laitteet hallita vaikeaa hengitystiet ja otolaryngologist saatavilla tarjota kirurginen hengitystiet tarvittaessa .
Oftalmologisessa
näkökyky heikkenee vähitellen koko elämän ajan, ja progressiivinen, korkea likinäköisyys alkaa varhain ja vaatii usein korjaavia linssejä jo kahden vuoden iässä. Näkökenttien asteittainen supistuminen huonontaa näkökykyä elämän toisella vuosikymmenellä . Monilla sairastuneilla aikuisilla on merkittävä näkövamma 40 ikävuoteen mennessä, joskaan täydellinen sokeus ei ole yleistä . Likinäköisyys on enimmäkseen taitekerroin-tyyppi johtuu korkea sarveiskalvon ja lentikulaarinen teho, seurauksena dysgenesis ja surkastuminen sarveiskalvon, sädekehä, ja iiris, aiheuttaa iridial ja zonulaarinen löystyminen ja spherofakia . Cohenin oireyhtymän oireet ja löydökset muistuttavat retinitis pigmentosaa . Muita löydöksiä ovat verkkokalvon pilkullinen pigmentti, mikroftalmia, mikrokornea, karsastus, hajataittoisuus, matala etukammio, hidas pupillireaktio, verkkokalvon rappeuma, napasilmän makulopatia, optinen atrofia, korioretinaalinen dystrofia, peripapillaarisen atrofia, aivokuoren samentumat, linssin subluksaatio, supistuneet näkökentät, eksophthalmos, keratoconus, nyktalopia, alaspäin viisto palpebraalinen halkeama, ptoosi ja kolobooma . Vaikka harvinainen, akuutti ahdaskulmaglaukooma on myös raportoitu . Verkkokalvon dystrofiset muutokset ovat progressiivisia, ja lopulta näkö voi rajoittua sormien laskemiseen ja valon havaitsemiseen . Elektroretinogrammit osoittavat usein vaimennettuja tai sammuneita vasteita . Näkövirheiden varhainen korjaaminen, kuten silmälasit taittovirheiden tai karsastuksen korjaamiseksi, vaikuttaa kehitykseen positiivisesti . Ei ole kuitenkaan olemassa tehokasta hoitoa, joka pysäyttäisi pigmentaarisen retinopatian etenemisen. Potilailla tulee olla määräaikaisia ja yksityiskohtaisia oftalmologisia tutkimuksia, joissa arvioidaan taittovirheet tai verkkokalvon dystrofia.
hematologinen
Leukopenia, erityisesti neutropenia, on yleinen piirre Cohenin oireyhtymässä. Vakava synnynnäinen neutropenia (SCN) on usein läsnä syntymästä ja on lievä tai kohtalainen, ei-syklinen, ja ei-fataali . Potilaat voivat reagoida bakteeri-infektioihin neutrofiilisella leukosytoosilla . Vaikka vakavaa kroonista neutropeniaa ei esiinny, muilla potilailla voi esiintyä toistuvia infektioita, aftahaavoja ja kroonista tai toistuvaa ientulehdusta . Luuytimen sellulaarisuus on yleensä normaali tai lisääntynyt. De Ravel ym. kuvattu yksi potilas, jolla oletetaan olevan Cohenin oireyhtymä ja oireeton jatkuva trombosytopenia; tätä löydöstä ei kuitenkaan ole kuvattu muualla kirjallisuudessa . Hyperkoaguloituvuus puutteellisen proteiini C: n, proteiini S: n ja vaikean tromboosin komplisoiman anti-trombiini III: n kanssa on kuvattu kahdella sisaruksella; Cohenin syndrooman diagnoosia ei kuitenkaan vahvistettu tässä raportissa molekyylitesteillä . Neutropenia voidaan korjata käyttämällä rekombinanttia ihmisen granulosyyttikasvutekijää (rHG-CSF). RHG-CSF: n käyttö olisi perusteltua potilailla, joilla on vakava krooninen neutropenia ja toistuvia infektioita ja/tai toistuvia aftahaavoja. Nämä henkilöt tarvitsevat myös absoluuttisen neutrofiilimäärityksen (ANC) seuratakseen neutropeniaa .
gastrointestinaalinen
imeväisten Ruokintavaikeuksia on raportoitu jopa 75%: lla potilaista .
muskuloskeletaalinen
useimmilla Cohenin oireyhtymää sairastavilla potilailla on hoikat kädet ja jalat. Hypotonia havaitaan usein ensimmäisen kerran vastasyntyneen aikana, mutta se ilmenee vuoden iässä. Spastisuus voi kehittyä myöhemmässä vaiheessa . Erilaisia muita tuki-ja liikuntaelimistön epämuodostumia voidaan nähdä, mukaan lukien cubitus valgus, genu valgum, PES planovalgus, kyfosis, skolioosi, ligamentous leväperäisyys, ja articular hypermobility, monet ovat toissijaisia taustalla lihas hypotonia. Näillä potilailla voi myös olla yksi poikittainen kämmenen rypyt, thenar ja hypotenar hypoplasia, lievä syndactyly, laaja kuilu ensimmäisen ja toisen varpaat, ja lannerangan lordoosi . Cohenin oireyhtymän yhteydessä on raportoitu myös nuoruusiän nivelreumaa .
neurologiset
potilaiden suhteellisen yhtenäisiä piirteitä ovat motorinen koordinaatio eli ”kömpelyys”, reippaat jännerefleksit ja lihasten hypotonia . Myös pikkuaivojen hypoplasiaa on raportoitu . Magneettikuvaus (MRI) tutkimus tehdään sulkea pois muita syitä kehitysvammaisuuden voi näyttää laajentuneen corpus callosum, joka tukee diagnoosia . Kohtaukset ja AIVOSÄHKÖKÄYRÄN poikkeavuudet eivät ole tyypillisiä Cohenin oireyhtymän piirteitä, vaikka niitä on kuvattu joissakin tapauksissa . Potilailla voi olla alhainen jännite, ei-ärsyttävä EEG .
sydämen
Cohenin oireyhtymässä raportoituja sydänvikoja ovat vasemman kammion toiminnan heikkeneminen iän myötä, läppäviat (kuten levykkeinen mitraaliläppä ja mitraalinen pulauttelu), verisuonivirheet mukaan lukien laajentunut laskeva aortta, sydämen systolinen sivuääni, ST-segmentin poikkeavuudet (ST-segmentin depressio, T-aallon inversio), essentiaalinen hypertensio ja keuhkoverenpainetauti . Potilailla on myös yleensä vähentynyt HDL (high density lipoprotein)-taso ja ne täyttävät usein useita metabolisen oireyhtymän kriteerejä .
hormonitoiminta
murrosiän viivästynyt alkaminen on tyypillistä . Pohjoinen ym. kuvattu identtiset kaksostytöt, joilla on Cohenin syndrooma ja varhaiskypsä murrosikä, vaikka tämä ei ole tyypillistä . Gonadotropiinipuutos, kasvuhormonin puute, insuliiniresistenssi, insuliinista riippumaton diabetes mellitus ja kryptorchidismi on kuvattu . Kun rasva on kerääntynyt vps13b-puutteellisiin soluihin, insuliiniresistenssi havaitaan AKT: n (proteiinikinaasin) fosforylaation vähenemisenä, mikä saattaa selittää heikentyneen glukoosinsietokyvyn joillakin Cohenin oireyhtymää sairastavilla potilailla . Siksi voi olla tärkeää seurata verenpainetta, rasva-aineenvaihdunnan parametreja, paastoverensokeriarvoja ja glykoitunutta hemoglobiinia (A1C) vuosittain. Iäkkäillä potilailla glukoosinsietokyky voi lisäksi olla epänormaali huolimatta suhteellisen normaaleista paastoverensokeriarvoista. Siksi voi olla järkevää tehdä suun kautta otettavia glukoosinsietokokeita nuoruusiässä ja viiden vuoden välein.
genetiikka
Cohenin oireyhtymä on autosomaalinen resessiivinen häiriö, jonka Tahvanainen et al kartoitti ensin kromosomissa 8 olevaan chediak-Higashin oireyhtymägeenin (CHS1) lokukseen. vuonna 1994 . COH1 (Saccharomyces cerevisiae-bakteerin vps13b-proteiinin ortogi) on transkriboitu 62 eksonista, jotka kattavat 864 kb: n genomialueen ja koodaavat transmembraaniproteiinia vacuolar protein Specification 13 homolog B (VPS13B, COH1) – geenin kromosomissa 8q22.2 . Käännetyn proteiinin VPS13B molekyylipaino on 44,8 kilodaltonia (kDa), joka koostuu 4 022 aminohaposta. VPS13B on transmembraaniproteiini, jonka ajatellaan toimivan vesikkelivälitteisessä proteiinien kuljetuksessa ja lajittelussa solun sisällä ja jolla on rooli silmän, hematologisen järjestelmän ja keskushermoston kehityksessä ja toiminnassa. Muodostamalla fyysisen ja toiminnallisen kompleksin pienen GTPase RAB6: n kanssa Golgi-kompleksissa VPS13B toimii yhdessä CIS-Golgi-matriisiproteiinin GM130 kanssa ja on olennainen Golgi-kompleksin rakenteellisen ja toiminnallisen eheyden säilyttämiseksi . VPS13B: n osoitettiin myös olevan ratkaisevassa asemassa Golgi-proteiinin glykosylaatiossa ja endosomaalisen lysosomaalisen kaupan yhteydessä . Tällä hetkellä ei tiedetä, millä mekanismilla tämän proteiinin poikkeavuudet johtavat Cohenin oireyhtymän fenotyyppiin.
Cohenin oireyhtymä on maailmanlaajuisesti harvinainen oireyhtymä, mutta korkeampi pitoisuus on kuvattu suomalaisessa, japanilaisessa, Kaukasialaisessa, ohiolaisessa Amish -, libanonilaisessa ja Juutalaisväestössä. Jälkimmäisessä ryhmässä diagnoosi on ollut kiistanalainen. ”Baloch” – muunnos on kuvattu kolmessa suuressa pakistanilaisessa suvussa . Laaja fenotyyppinen vaihtelu on tehnyt Cohenin oireyhtymän diagnosoinnista haastavaa. Cohenin oireyhtymän diagnostisista kriteereistä ei ole yleistä yksimielisyyttä. Horn ym. ehdotettu läsnäolo vähintään kolme pääkriteeriä (kehitysvammaisuus, lyhytkasvuisuus, hypotonia, mikrokefalia, chorioretinal dystrofia, ja kapeat kädet ja jalat) ja yksi vähäinen kriteeri (typistynyt lihavuus, neutropenia, likinäköisyys, tai kasvojen poikkeavuuksia) vahvistaa diagnoosin Cohenin oireyhtymä . Kasvojen erottuvan dysmorfismin kliininen tunnistaminen on vaikeaa ennen kuuden vuoden ikää . Siksi Cohenin oireyhtymää on vaikea diagnosoida nuoremmilla lapsilla. Tämän esteen voittamiseksi Chandler et al. ehdotettiin, että merkittävän oppimisvaikeuden lisäksi Cohenin oireyhtymää sairastavalla lapsella piti olla vähintään kaksi seuraavista ominaisuuksista: kasvojen gestalt, pigmentaarinen retinopatia tai neutropenia (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen ym. ehdotettiin, että potilailla, joilla on kuusi kahdeksasta kliinisestä kriteeristä (kehitysviive, mikrokefaliaoireyhtymä, tyypillinen Cohenin syndrooma kasvojen gestalt, typistynyt lihavuus, jolla on sirot raajat, liian seurallinen käyttäytyminen, yhteinen hypermobiliteetti, korkea likinäköisyys ja/tai verkkokalvon dystrofia ja neutropenia) voitaisiin katsoa olevan todellinen Cohenin oireyhtymä . Viisi tai vähemmän kriteeriä täyttävillä potilailla katsottiin olevan ”Cohenin kaltainen oireyhtymä”.
vaikka 22 eri vps13b-patogeenistä geenivarianttia tunnistettiin potilailla, joilla oli ”Cohenin oireyhtymä”, ei VPS13B-patogeenisiä variantteja tunnistettu potilailla, joilla oli vain ”Cohenin kaltainen oireyhtymä”. Falk ym. osoitti, että pelkkä ”kasvojen gestalt” on epäluotettava indikaattori Cohenin oireyhtymästä, koska etnisten väestöryhmien välillä voi olla merkittävää vaihtelua . Sen sijaan piirteet (kuten verkkokalvon dystrofia, progressiivinen korkea likinäköisyys, mikrokefalia, hypotonia, yhteinen hypermobiliteetti, kehitysvammaisuus ja maailmanlaajuinen kehitysviive) ovat yhdenmukaisia Cohenin oireyhtymää sairastavilla potilailla eri etnisissä ryhmissä ja ovat vahvoja kliinisiä indikaattoreita diagnoosin määrittämiseksi . Tutkimuksessa El Chehadeh et al., kaikilla potilailla, joilla oli VPS13B-mutaatio, oli joko korioretinaalinen dystrofia tai neutropenia . Tässä tutkimuksessa arvioitiin myös, että Kolehmaisen kriteereillä oli 100-prosenttinen herkkyys ja 77-prosenttinen spesifisyys Cohenin oireyhtymän tunnistamisessa.