IGHV ja TP53 sekvensointi: kliininen hyöty kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (KLL) - Insights

MCL koulutus * elokuu 12, 2019

Jaa tämä:

päättyy: elokuussa 12, 2022

Presenter

Curtis Hanson, M. D., on Mayo Clinic Laboratoriesin ylilääkäri ja hänellä on laboratoriolääketieteen ja patologian professorin akateeminen arvo.

kysymyksiä?

ota yhteyttä: [email protected].

transkriptio ja viitteet

Johdanto

Hei, olen Matt Binnicker, kliinisen virologian johtaja ja käytännön varapuheenjohtaja Mayo Clinicin laboratoriolääketieteen ja patologian osastolla. Tämän kuun kuumassa puheenaiheessa Toht. Curt Hanson keskustelee laboratoriopohjaisten prognostisten markkereiden käytöstä kroonista lymfaattista leukemiaa tai KLL: ää sairastavilla potilailla. Hän korostaa molekyylianalyysien merkitystä IGHV: n ja TP53: n sekvensoinnissa näillä potilailla. Toivottavasti nautitte tämän kuun kuumasta aiheesta, ja haluan henkilökohtaisesti kiittää teitä siitä, että annoitte Mayo Clinicille mahdollisuuden olla kumppani potilaanne terveydenhuollossa.

Kiitos tuosta esittelystä, Matt. Toht. Binnicker mainittu, aion puhua tänään rooli immunoglobuliini heavy-chain variable (IGHV) sekvensointi ja TP53 sekvensointi arvioinnissa potilaiden krooninen lymfaattinen leukemia (KLL).

tiedot

minulla ei ole tietoja.

tämänpäiväinen Yhteenveto

tämän päivän tavoitteemme on ensinnäkin ymmärtää prognostisten merkkiaineiden käyttö KLL-potilailla; toiseksi korostaa molekyylianalyysien merkitystä KLL-potilaiden IGHV-ja TP53-sekvensoinnissa.; kolmanneksi on ymmärrettävä, miten IGHV-mutaatioanalyysi tarjoaa ennustavaa tietoa KLL: ssä ja voi auttaa kertomaan kliinikoille mahdollisista hoitopäätöksistä; ja lopuksi on tunnustettava, että sekvensointitutkimuksissa tunnistetut TP53-mutaatiot liittyvät huonoihin tuloksiin, koska nämä potilaat ovat todennäköisemmin resistenttejä tavanomaisille hoito-ohjelmille.

lyhyt katsaus KLL: ään

joten aloitetaan lyhyellä KLL: n katsauksella. KLL on pienten kypsien B-solujen kasvain ja se on yleisin aikuisilla diagnosoitu leukemia. Mediaani-ikä diagnoosihetkellä on noin 70 vuotta. Noin 10% tapauksista esiintyy alle 55-vuotiailla potilailla, ja 5 vuoden elossaololuku on melko hyvä yli 80%. Sen kliininen kurssi, kuitenkin, vaihtelee valtavasti on välinpitämätön ja hitaasti etenevä enemmän progressiivinen kurssi, joka vaatii aggressiivista hoitoa. Juuri tämä vaihtelu kliinisessä kurssissa on ajanut prognostisten merkkiaineiden ja uusien HOITOPROTOKOLLIEN kehittämistä KLL: ssä, ja lopullisena tavoitteena on tunnistaa ne, jotka tarvitsevat aggressiivisempaa terapeuttista lähestymistapaa verrattuna niihin, joilla hands-off-lähestymistapa on paras. Tämän vuoksi KLL: ssä on aikojen saatossa kehitetty erilaisia prognostisia markkereita. Näitä ovat olleet kliiniset lavastusjärjestelmät, seerumin merkkiaineet, immunofenotyyppiset markkerit ja geneettiset poikkeavuudet. Aivan yhtä tärkeää, hoidot etenevän taudin KLL on nopeasti laajentunut merkittäviä parannuksia kokonaiselossaolo.

KLL-prognostiset markkerit: virtaukseen perustuvat

vaikka ensimmäiset prognostiset markkerit olivat Rai-ja Binet-vaiheisiin perustuvia prosesseja, seuraavat markkerit olivat kaikki virtaukseen perustuvia. Useimmat meistä tuntevat CD38: n ja ZAP70: n, koska ne olivat ylimääräisiä ennustemerkkejä KLL: ssä. Valitettavasti kumpikaan ei ole pysynyt ajan mittaan itsenäisenä merkkiaineena, sillä molemmilla on jopa 30 prosentin epäsopu verrattuna IGHV-mutaatioon. Yhteenvetona voidaan siis todeta, että CD38: aa ja ZAP70: tä ei voida käyttää korvaamaan IGHV: n mutaatiotilannetta ennusteen määrittämisessä, ja olemme todellakin lopettaneet tämän testauksen Mayo Clinicin potilaille. Haluan mainita yhden toisen virtausmerkin, CD49d: N. kaikista virtausmerkeistä se on se, jolla voi olla ennustava rooli. Se ei kuitenkaan ole tällä hetkellä osa kansainvälistä prognostista indeksiä, josta puhun myöhemmin.

KLL-Ennustemerkkiaineet: kalat

useimmat ovat tietoisia fluoresenssin asemasta paikan päällä tapahtuvassa hybridisaatiossa (FISH) KLL: n ennusteessa. On tärkeää ymmärtää, että kalojen merkkiaineet eivät ole KLL: n diagnostisia, koska nämä poikkeavuudet löytyvät muista heikkolaatuisista B‑solujen häiriöistä. KLL: ssä 13q – liittyy varmasti hyvään ennusteeseen, trisomia 12 liittyy tyypillisesti väli – ennusteeseen, 11q – liittyy huonoon ennusteeseen ja lopuksi 17p-tai P53-poisto liittyy erittäin huonoon ennusteeseen. Sillä on suhteellisen alhainen esiintyvyys diagnoosin yhteydessä, mutta paljon suurempi esiintyvyys fludarabiinihoidon jälkeen.

KLL-Ennustemerkkiaineet: IGHV

seuraavaksi haluan puhua immunoglobuliinin raskasketjuisesta muuttujaalueesta eli IGHV: stä. Tällä määrityksellä on ensisijaisesti kaksi mahdollista tulosta. Ensimmäinen on muuntamaton IGHV, joka määritellään KLL: n immunoglobuliinin raskasketjusekvenssiksi, jolla on alle 2% ero emäsparin sekvensseissä verrattuna vertailualkusekvenssiin. Muuttumaton tila liittyy huonompaan ennusteeseen, ja noin 40% kaikista tietyntyyppisistä sairauksista on muuttumattomia diagnoosin yhteydessä. Tämä on vastakohta mutatoituneelle IGHV: lle, joka määritellään KLL-sekvenssiksi, jonka 2 prosentin ero ituradan raskasketjusekvenssistä on suurempi tai yhtä suuri. Tämä tila liittyy paljon parempaan kliiniseen ennusteeseen. Huomaa merkittävä ero kokonaiselossaoloajassa näiden kahden luokan välillä. Niinpä IGHV: llä on selkeä yhteys KLL-potilaiden mediaaniin eloonjäämiseen, ja sellaisena sitä käytetään nyt auttamaan kliinikoita hoitopäätöksissä ja tunnistamaan potilaat, jotka voivat hyötyä nykyaikaisista hoidoista, kuten BTK-estäjistä, kuten ibrutinibista.

KLL-Ennustemerkkiaineet: TP53

on myös tärkeää olla tietoinen TP53: n sekvensoinnin roolista KLL: n pistemutaatioissa, jotka ovat sukua mutta erillään kaloista 17P -. Kaksi on samanlainen esiintyvyys diagnoosi ja post-fludarabiini hoito, mutta tärkeää tietää on yksi voi olla kohta mutaatioita, kun ei ole kala poikkeavuus ja päinvastoin. Siksi on tärkeää, että molemmat määritykset tehdään. Molemmat näistä liittyvät huonoihin tuloksiin, ja potilaat voivat olla suhteellisen resistenttejä tavanomaisille kemoterapia-ja chemoimmunoterapiahoidoille. Ne pärjäävät paljon paremmin, kun niitä hoidetaan BTK: n pienimolekyylisillä inhibiittoreilla, kuten fosfatidyylinositoli-3-kinaasilla tai BCL2: lla. Venetoclax on esimerkki nykyään käytössä olevasta BCL2-inhibiittorista. Siten sekä 17P – kalojen että TP53-sekvensoinnin arvioinnilla on ennustavaa arvoa ja se voi auttaa ohjaamaan terapeuttisia päätöksiä rutiinikäytännössä.

tyypillinen ”riskin” soveltaminen KLL-potilaaseen

seuraavassa kuvassa käydään läpi vaiheittainen prosessi siitä, mitä kliinikkomme tekevät soveltaessaan riskiä kliinisiin päätöksiin KLL-potilailla. Ensinnäkin alustava riskinarviointi perustuu kalojen ja IGHV: n mutaatiotilanteeseen. Pienempi riski, kuten näette, olisi mutatoitunut tila matalan riskin FISH-testillä ja päinvastainen olisi totta tunnistettaessa korkeamman riskin potilaita. Niille matalan riskin potilaille perinteinen hoito olisi kemoimmunoterapia. Jos potilas ei siedä hoitoa tai sairauden etenemistä tai jos potilaalla on suurempi riski, BTK-inhibiittorin, kuten ibrutinibin käyttöä tulisi harkita. Sitten hoito siirtyisi muihin pienimolekyylisiin inhibiittoreihin, jos potilaalla on taudin eteneminen ibrutinibilla.

Kansainvälinen Ennusteindeksi (KLL-IPI): tutkimus

yksi parhaista ja kattavimmista tutkimuksista, joita olen nähnyt KLL: ssä, on johtanut kansainvälisen Ennusteindeksin (KLL-IPI) kehittymiseen. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin yli 3 400 aiemmin hoitamatonta potilasta osana kansainvälistä tutkimusta. Ulkoinen validointi tehtiin käyttäen yli 800 Mayo Clinicin KLL-potilasta, ja lopputuloksena oli, että oli vain viisi parametria, joita tarvittiin osittamaan nämä potilaat neljään riskiryhmään. Nämä ryhmät erottautuivat selvästi toisistaan hoitotulosten ja hoitoon kuluneen ajan perusteella. Näin KLL-IPI on johtanut parempaan kliiniseen lavastukseen, mikä puolestaan on antanut meille mahdollisuuden testata uusia hoitoja paremmin näissä korkean ja erittäin korkean riskin ryhmissä.

IWCLL: n suosittelemat IGHV ja TP53

nämä vuonna 2018 päivitetyt ohjeet on koottu tähän taulukkoon. Näet suositellut testit sekä diagnoosin että esikäsittelyn yhteydessä. On tärkeää korostaa suositusta, että TP53-ja IGHV-mutaatiotestit tulisi tehdä ennen KLL-potilaiden hoitoa.

KLL-IPI-Yhteenveto

tässä Yhteenveto KLL-IPI-riskiluokitusjärjestelmästä. Se on painotettu pisteytysjärjestelmä, joka perustuu viiteen riskitekijään, joissa P53: lla on korkein pistemäärä 4. IGHV: llä ja seerumin beeta-2-mikroglobuliinilla on 2 pistettä ja kliinisellä vaiheella ja iällä 1. Joten voit nähdä, että prognostinen pisteet voi juosta missä tahansa 0-10. Erittäin korkean riskin ryhmän pisteet ovat 7-10, ja jos lukuja tarkastellaan tarkasti, voidaan nähdä, että ainoa tapa päästä hyvin korkean riskin ryhmään on p53: n poikkeavuus joko pistemutaation tai kalojen tilan perusteella. Todennäköisin tapa päästä riskiryhmään on ighv: n ja/tai beeta-2-mikroglobuliinin poikkeavuudet. Näin ollen toistuva teema tänään-merkitys IGHV ja TP53 molekyylitutkimukset meidän KLL potilaat.

KLL-IPI ja kokonaiselinaika

tämä Kaplan-Meier-eloonjäämiskäyrä Mayo-kohortista osoittaa selvästi selvät erot kokonaiselinajassa eri KLL-IPI-riskiluokkien välillä. Erittäin korkean riskin ryhmällä on 3½ vuoden elossaoloaika 50 prosentilla väestöstä, kun taas matalan riskin ryhmä ei ole saavuttanut edes tätä rajaa 13 vuoden seurannan jälkeen.

KLL-IPI: n yksinkertainen soveltaminen

Joten miten tätä sovelletaan KLL-potilaan tosielämän hoidossa? Tässä diassa esitetään hyvin yksinkertainen soveltaminen KLL-IPI kliinisessä käytännössä. Ensinnäkin en todellakaan suosittele tätä opinkappaleena kliinisessä hoidossa, mutta se ainakin antaa sinulle käsityksen siitä, miten näitä riskiryhmiä voitaisiin soveltaa kliinisesti. Matalan riskin ryhmälle klassinen KLL: n hoito on periaatteessa ”odota ja katso”, koska näillä potilailla on hyvin pieni todennäköisyys taudin etenemiseen. Keskiryhmää on yleensä seurattava tarkemmin,mutta nämä potilaat eivät yleensä tarvitse hoitoa, elleivät he oireile. Se on kaksi seuraavaa ryhmää, korkean ja erittäin korkean riskin, jotka tyypillisesti vaativat hoitoa. Erittäin korkean riskin ryhmä, joka olisi TP53 poikkeavuus, voidaan käsitellä osana kokeellista protokollaa tyypillinen kemoterapia tai chemoimmunoterapia ei ehkä ole paras vaihtoehto.

Yhteenveto

yhteenvetona voidaan todeta, että tietomme KLL: stä kasvaa edelleen. Molekyyliteknologioiden syntyessä on niin tärkeää, että oikeat testit tilataan etukäteen KLL-potilaille. Nykymaailmassa kyse on muustakin kuin virtaussytometriasta ja diagnoosin tekemisestä. Meidän on varmistettava, että oikeat ennustetestit tilataan näille potilaille. Toivottavasti esittelin teille KLL-IPI: n suhteellisen yksinkertaisena mutta tyylikkäänä tapana osittaa potilaat sopiviin ennusteryhmiin. Tiedämme, että KALATESTAUS on vakiintunut ja ymmärretty, mutta meidän on ymmärrettävä, miten tärkeää IGHV-mutaatioanalyysi on kriittisen ennustetiedon antamisessa ja miten se voi auttaa kertomaan kliinikoille hoitopäätöksistä. Ja lopuksi, TP53-sekvensointitutkimuksissa tunnistetut mutaatiot liittyvät huonoihin tuloksiin potilailla ja saattavat olla resistenttejä tavallisille kemoterapia-ja kemoterapiahoidoille.

kiitän teitä huomiostanne tänään. Toivottavasti olen pystynyt tarjoamaan uutta tietoa ymmärtämisessä KLL ja kriittinen rooli laboratorians ja patologit on työtä ja arviointia näiden potilaiden.

lisäresurssit

CAP Today Webinar: IGHV: n kliininen hyödyllisyys KLL: ssä ja suositut Testauskäytännöt

MCL Education

tämän viran on kehittänyt Education and Technical Publications-tiimimme.

IGHV ja TP53 sekvensointi: kliininen hyöty kroonisessa lymfaattisessa leukemiassa (KLL))