IGHV og TP53 sekventering: klinisk anvendelighed ved kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL)

af MCL uddannelse * August 12, 2019

Del dette:

udløber: August 12, 2022

Presenter

Curtis Hanson, M. D., er Chief Medical Officer ved Mayo Clinic Laboratories og har den akademiske rang som Professor i laboratoriemedicin og patologi.

spørgsmål?

Kontakt os: [email protected].

udskrift og referencer

introduktion

Hej, Jeg er Matt Binnicker, direktør for Klinisk Virologi og næstformand for praksis i Institut for laboratoriemedicin og patologi ved Mayo Clinic. I denne måneds varme emne, Dr. Curt Hanson vil diskutere brugen af laboratoriebaserede prognostiske markører hos patienter med kronisk lymfocytisk leukæmi eller CLL. Han vil fremhæve vigtigheden af molekylære analyser for IGHV og TP53 sekventering hos disse patienter. Jeg håber du nyder denne måneds varme emne, og jeg vil personligt takke dig for at give Mayo Clinic mulighed for at være partner i din patients sundhedspleje.

tak for den introduktion, Matt. Som Dr. Binnicker nævnte, jeg vil tale i dag om rollen som immunoglobulin tungkædevariabel (IGHV) sekventering og TP53 sekventering i evalueringen af patienter med kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL).

oplysninger

jeg har ingen oplysninger.

dagens oversigt

vores mål i dag er først og fremmest at forstå brugen af prognostiske markører hos CLL-patienter; for det andet at fremhæve vigtigheden af molekylære analyser for IGHV-og TP53-sekventering hos CLL-patienter; for det tredje at forstå, hvordan IGHV-mutationsanalyse giver prognostisk information i CLL og kan hjælpe med at informere klinikere om mulige behandlingsbeslutninger; og endelig at erkende, at TP53-mutationer identificeret ved sekventeringsundersøgelser er forbundet med dårlige resultater, da disse patienter er mere tilbøjelige til at være resistente over for standard terapeutiske regimer.

kort oversigt over CLL

så lad os starte med en kort oversigt over CLL. CLL er en neoplasma af små modne B-celler og er den mest almindelige leukæmi diagnosticeret hos voksne. Medianalderen ved diagnosen er omkring 70 år. Cirka 10% af tilfældene forekommer hos patienter under 55 år, og den 5-årige overlevelsesrate er ganske god til over 80%. Dets kliniske forløb vil imidlertid variere enormt fra at være indolent og langsomt progressivt til et mere progressivt forløb, der kræver aggressiv behandling. Det er denne variation i klinisk forløb, der har drevet udviklingen af prognostiske markører og nye behandlingsprotokoller i CLL med det endelige mål at identificere dem, der har brug for en mere aggressiv terapeutisk tilgang versus dem, i hvem en hands-off tilgang er bedst. Dette er grunden til, at forskellige prognostiske markører er blevet udviklet over tid i CLL. Disse har inkluderet kliniske iscenesættelsessystemer, serummarkører, immunofenotypiske markører og genetiske anomalier. Lige så vigtigt er terapier for progressiv sygdom i CLL hurtigt udvidet med betydelige forbedringer i den samlede overlevelse.

CLL prognostiske markører: Strømningsbaseret

mens de indledende prognostiske markører var Rai-og Binet-scenebaserede processer, var de næste markører alle strømningsbaserede. De fleste af os kender CD38 og AP70, da de var de ekstra prognostiske markører i CLL. Desværre har ingen af dem stået op som en uafhængig markør over tid, hvor begge har op til 30% uoverensstemmelse sammenlignet med IGHV-mutationsstatus. Så, afslutningsvis, CD38 og AP70 kan ikke bruges som erstatning for IGHV-mutationsstatus til bestemmelse af en prognose, og, ja, vi er ophørt med at udføre denne test for patienter her på Mayo Clinic. Jeg vil gerne nævne en anden strømningsbaseret markør, CD49d.af alle strømningsmarkører er det den, der kan have en prognostisk rolle. Det er dog ikke i øjeblikket en del af det internationale prognostiske indeks, jeg vil tale om senere.

CLL prognostiske markører: fisk

de fleste er opmærksomme på den rolle, som fluorescens in situ hybridisering (fisk) spiller i prognosen for CLL. Det er vigtigt at indse, at FISKEMARKØRER ikke er diagnostiske for CLL, da disse anomalier kan findes i andre B‑celleforstyrrelser i lav kvalitet. I CLL er 13K – bestemt forbundet med en god prognose, trisomi 12 er typisk forbundet med en mellemliggende prognose, 11K – er forbundet med en dårlig prognose, og endelig er 17P – eller P53-sletning forbundet med en meget dårlig prognose. Det har en relativt lav forekomst ved diagnosen, men en meget højere forekomst efter fludarabinbehandling.

CLL prognostiske markører: IGHV

næste, Jeg vil tale om immunoglobulin heavy-chain variabel region, eller IGHV. Der er primært to mulige resultater med denne analyse. Den første er ikke-muteret IGHV, som er defineret som immunoglobulin tungkædesekvens fra CLL med mindre end 2% forskel i basepar-sekvenser sammenlignet med en referencekimlinesekvens. En umuteret status er forbundet med en dårligere prognose, og omkring 40% af alle CLL ‘ er vil blive umuteret ved diagnose. Dette er i modsætning til muteret IGHV, som er defineret som CLL-sekvensen, der har større end eller lig med den 2% forskel fra kimlinjens tungkædesekvens. Denne status er forbundet med en meget bedre klinisk prognose. Bemærk den betydelige forskel i den samlede overlevelse mellem disse to kategorier. Så IGHV har en klar sammenhæng med median overlevelse af CLL-patienter, og som sådan bruges nu til at hjælpe klinikere med behandlingsbeslutninger og til at identificere patienter, der kan drage fordel af moderne terapier såsom BTK-hæmmere som ibrutinib.

CLL prognostiske markører: TP53

det er også vigtigt at være opmærksom på rollen som sekventering TP53 for punktmutationer i CLL, som er relateret, men adskilt fra fisk til 17P-. De to har en lignende forekomst ved diagnose og behandling efter fludarabin, men det vigtige at vide er, at man kan have punktmutationer, mens man ikke har en fiskeabnormalitet og omvendt. Derfor er det afgørende, at begge analyser udføres. Begge disse er forbundet med dårlige resultater, og patienter kan være relativt resistente over for standard kemoterapi og kemoimmunoterapiregimer. De klarer sig meget bedre, når de behandles med småmolekylehæmmere af BTK, såsom phosphatidylinositol 3-kinase eller BCL2. Venetoclaks er et eksempel på en bcl2-hæmmer i brug i dag. Således vurdering af både 17P-af fisk og TP53 ved sekventering har prognostisk værdi og kan hjælpe med at guide terapeutiske beslutninger i rutinemæssig praksis.

typisk anvendelse af “risiko” hos en CLL-Patient

dette næste dias gennemgår den trinvise proces med, hvad vores klinikere gør, når de anvender risiko for kliniske beslutninger hos CLL-patienter. Først og fremmest er den indledende risikovurdering baseret på fisk-og IGHV-mutationsstatus. Den lavere risiko, som du kan se, ville være muteret status med FISKETEST med lav risiko, og det omvendte er sandt for at identificere disse patienter med højere risiko. For disse lavrisikopatienter ville traditionel behandling være med kemoimmunoterapi. Hvis der er intolerance over for terapi eller sygdomsprogression eller for patienter med højere risiko, vil brugen af en BTK-hæmmer, såsom ibrutinib, være stærkt overvejet. Derefter vil behandlingen gå videre til de andre småmolekylehæmmere, hvis en patient har sygdomsprogression med ibrutinib.

internationalt prognostisk indeks (CLL-IPI): undersøgelse

en af de bedste og mest omfattende undersøgelser, jeg har set i CLL, har ført til udvikling af Det Internationale prognostiske indeks (CLL-IPI). Denne undersøgelse så på over 3.400 behandling na-karruppatienter som en del af en international undersøgelse. Der var ekstern validering ved hjælp af over 800 CLL-patienter fra Mayo Clinic, og hvad det kom ned på er, at der kun var fem parametre, der var nødvendige for at stratificere disse patienter i fire risikogrupper. Disse grupper klart adskilt ud baseret på resultater og tid til behandling. CLL-IPI har således ført til forbedret klinisk iscenesættelse, hvilket igen har gjort det muligt for os bedre at teste nye terapeutiske midler i disse høj – og meget højrisikogrupper.

IGHV og TP53 anbefalet af IGHV

disse retningslinjer, som blev opdateret i 2018, er opsummeret i denne tabel. Du kan se de anbefalede tests både ved diagnose og forbehandling. Det er vigtigt at fremhæve anbefalingen om, at TP53-og IGHV-mutationsanalyser skal udføres inden behandling af patienter med CLL.

CLL-IPI-sammendrag

her er en oversigt over CLL-IPI-risikoklassificeringssystemet. Det er et vægtet scoringssystem baseret på fem risikofaktorer, hvor P53 har den højeste score på 4. IGHV og serum beta-2-mikroglobulin har 2 point, og klinisk fase og alder har 1. Så du kan se, at den prognostiske score kan køre hvor som helst fra 0 til 10. Den meget højrisikogruppe identificeres som en score fra 7 til 10, og hvis man ser nøje på tallene, kan man se, at den eneste måde at komme til den meget højrisikogruppe er ved at have en abnormitet på P53, hvad enten det er ved punktmutation eller ved FISKESTATUS. Den mest sandsynlige måde at komme til en højrisikogruppe er at have ighv og/eller beta-2-mikroglobulin abnormiteter. Således er det tilbagevendende tema i dag-betydningen af ighv og TP53 molekylære studier i vores CLL patienter.

CLL-IPI og samlet overlevelse

denne Kaplan-Meier-overlevelseskurve fra Mayo-kohorten viser tydeligt de forskellige forskelle i samlet overlevelse mellem de forskellige CLL-IPI-risikokategorier. Den meget højrisikogruppe har en 3-års overlevelse for 50% af befolkningen, mens lavrisikogruppen ikke engang har nået denne tærskel efter en 13-årig opfølgning.

forenklet anvendelse af CLL-IPI

så hvordan anvendes dette i den virkelige pleje af CLL-patienten? Dette dias skitserer en meget forenklet anvendelse af CLL-IPI i klinisk praksis. Først og fremmest anbefaler jeg bestemt ikke dette som dogme i klinisk behandling, men det giver i det mindste en ide om, hvordan disse risikogrupper kan anvendes klinisk. For lavrisikogruppen er den klassiske behandling af CLL dybest set “vent og se”, da disse patienter har en meget lav sandsynlighed for sygdomsprogression. Den mellemliggende gruppe skal typisk følges nærmere, men disse patienter har normalt ikke brug for behandling, medmindre de bliver symptomatiske. Det er de næste to grupper, den høje og meget høje risiko, som typisk kræver behandling. Den meget højrisikogruppe, som ville have en TP53 abnormitet, kan behandles som en del af en eksperimentel protokol, da typisk kemoterapi eller kemoimmunoterapi muligvis ikke er den bedste mulighed.

Resume

sammenfattende fortsætter vores viden om CLL med at vokse. Med fremkomsten af molekylære teknologier er det så kritisk, at de rigtige tests bliver bestilt foran hos patienter med CLL. I dagens verden er det mere end bare at udføre strømningscytometri og stille diagnosen. Vi skal være sikre på, at de rigtige prognostiske tests bliver bestilt hos disse patienter. Forhåbentlig introducerede jeg dig til CLL-IPI som en relativt enkel, men elegant måde at stratificere patienter i passende prognostiske grupper. Vi ved, at FISKETEST er veletableret og forstået, men vi må indse den betydning, som IGHV-mutationsanalyse har for at give kritisk prognostisk information, og hvordan det kan hjælpe med at informere klinikere om behandlingsbeslutninger. Og endelig er mutationer identificeret ved TP53-sekventeringsundersøgelser forbundet med dårlige resultater hos patienter og kan være resistente over for standard kemoterapi og kemoimmunoterapiregimer.

jeg takker dig for din opmærksomhed i dag. Forhåbentlig har jeg været i stand til at give noget nyt indblik i forståelsen af CLL og den kritiske rolle laboratoriere og patologer har i oparbejdning og evaluering af disse patienter.

yderligere ressourcer

CAP i dag: IGHV klinisk nytte i CLL og foretrukne testpraksis

MCL uddannelse

dette indlæg blev udviklet af vores uddannelse og tekniske publikationer Team.