———12, 2022
発表者
Curtis Hanson,M.D. Mayo Clinic Laboratoriesの最高医療責任者であり、研究室医学および病理学の教授の学術ランクを保持しています。
お問い合わせ:[email protected].
成績証明書および参考文献
導入
こんにちはっッBinnicker、取締役の臨床ウイルス学や委員会の副委員長の臨床検査医学講座及び病態で、メイヨークリニックでした。 今月のホットな話題では、博士。 Curt Hansonは慢性リンパ球性白血病またはCLLの患者の実験室ベースの予後マーカーの使用を論議する。 彼は、これらの患者におけるIGHVおよびTP53配列決定のための分子解析の重要性を強調する。 私はあなたが今月のホットな話題を楽しむことを願って、私は個人的にメイヨークリニックにあなたの患者の医療のパートナーになる機会を許可するためにあなたに感謝したいと思います。
その紹介をありがとう、マット。 博士として。 Binnickerは、私は慢性リンパ球性白血病（CLL）患者の評価における免疫グロブリン重鎖可変（IGHV）シーケンシングとTP53シーケンシングの役割について今日話します。
開示
私は開示を持っていません。
今日の概要
私たちの目標は、まず、CLL患者における予後マーカーの使用を理解すること、第二に、CLL患者におけるIGHVおよびTP53シーケンスの分子解析の重要性; 第三に、IGHV変異解析がCLLにおける予後情報をどのように提供し、治療の決定の可能性について臨床医に知らせるのに役立つかを理解すること、そして最後に、シークエンシング研究によって同定されたTP53変異は、標準的な治療レジメンに耐性がある可能性が高いため、悪い転帰と関連していることを認識すること。
CLLの簡単な概要
それでは、CLLの簡単な概要から始めましょう。 CLLは、小さな成熟B細胞の新生物であり、成人で診断される最も一般的な白血病である。 診断時の年齢の中央値は約70歳である。 症例の約10％が55歳未満の患者で発生し、5年生存率は80％以上でかなり良好である。 しかし、その臨床経過は、怠惰でゆっくりと進歩的であることから、積極的な治療を必要とするより進歩的な経過まで、途方もなく変化するであろう。 臨床経過のこの変化は、より積極的な治療アプローチを必要とする人と、ハンズオフアプローチが最善である人を特定することを究極の目標としたCLLの予後マーカーと新しい治療プロトコールの開発を推進してきた。 これが、CLLにおいて様々な予後マーカーが経時的に開発されてきた理由である。 これらには、臨床病期分類システム、血清マーカー、免疫表現型マーカー、および遺伝的異常が含まれています。 同様に重要なことに、CLLにおける進行性疾患の治療法は、全生存率の有意な改善とともに急速に拡大している。
CLL予後マーカー：フローベース
最初の予後マーカーはRaiおよびBinetステージベースのプロセスでしたが、次のマーカーはすべてフローベースでした。 私たちのほとんどは、CD38とZAP70がCLLの追加の予後マーカーであったため、cd38とZAP70に精通しています。 残念なことに、どちらもIGHV変異状態と比較して最大30％の不一致を有する両方で、時間の経過とともに独立したマーカーとして立ち上がっていない。 したがって、結論として、CD38およびZAP70は、予後を決定する際にIGHV変異状態の代替として使用することはできず、実際にはメイヨークリニックで患者の 私はもう一つのフローベースのマーカー、Cd49Dについて言及したいのですが、すべてのフローマーカーのうち、それは予後の役割を持つかもしれないものです。 しかし、それは現在、私が後で話すことになる国際予後指標の一部ではありません。
CLL予後マーカー：FISH
ほとんどは、蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）がCLLの予後に果たす役割を認識しています。 これらの異常は、他の低悪性度B細胞障害で見つけることができるように、魚マーカーはCLLの診断ではないことを認識することが重要です。 CLLでは、13q-は確かに良好な予後と関連し、トリソミー12は典型的には中間予後と関連し、11q-は予後不良と関連し、最終的には17p-またはP53欠失は非常に予後不良と関連している。 それは診断時に比較的低い発生率を有するが、フルダラビン治療後のはるかに高い発生率を有する。＜１ ０ ４ ５＞＜４ ３ ３ １＞Ｃｌｌ予後マーカー：ＩＧＨＶ＜２ ５ ３ ３＞＜４ ８ ６ ６＞次に、免疫グロブリン重鎖可変領域、すなわちＩＧＨＶについてお話したいと思います。 この試金の主に2つの可能な結果があります。 第１のものは、参照生殖系列配列と比較して、塩基対配列に２％未満の差を有するＣＬＬ由来の免疫グロブリン重鎖配列として定義される非変異ＩＧＨＶである。 非突然変異状態は予後不良と関連しており、すべてのCllの約40％が診断時に非突然変異状態になる。 これは、生殖系列重鎖配列との２％以上の差を有するＣＬＬ配列として定義される変異ＩＧＨＶとは対照的である。 この状態は、はるかに良好な臨床予後と関連している。 これら二つのカテゴリーの間の全生存率の有意な差に注意してください。 したがって、IGHVはCLL患者の生存中央値と明確な関連性を持っており、臨床医の治療決定を支援し、ibrutinibのようなBTK阻害剤などの現代の治療法の恩恵を受け
CLL予後マーカー：TP53
CLLにおける点突然変異に対するTP53の配列決定の役割を認識することも重要です。 この2つは、診断およびフルダラビン後の治療において同様の発生率を有するが、知るべき重要なことは、魚の異常を有さない間に点突然変異を有す したがって、両方のアッセイを行うことが重要です。 これらの両方は悪い結果と関連付けられ、患者は標準的な化学療法およびchemoimmunotherapy養生法に対して比較的抵抗力があるかもしれません。 それらはphosphatidylinositol3キナーゼまたはBCL2のようなBTKの小さい分子の抑制剤と、扱われたとき大いによりよく運賃します。 Venetoclaxは、今日使用されているBCL2阻害剤の例である。 したがって、配列決定による17pによるFISHおよびTP53の両方の評価は予後的価値を有し、日常的な実践における治療上の決定を導くのに役立つ可能性がある。
CLL患者における”リスク”の典型的な適用
この次のスライドは、cll患者の臨床的決定にリスクを適用する際に臨床医が行うことの段階的なプロセ まず第一に、初期リスク評価は、FISHおよびIGHV変異状態に基づいています。 あなたが見ることができるように、より低いリスクは、低リスクの魚のテストとその逆は、それらの高リスクの患者を識別するために真であると変異 これらの低リスク患者のために、伝統的な治療は化学免疫療法であろう。 治療または疾患の進行の不耐性がある場合、またはリスクが高い患者の場合、イブルチニブなどのBTK阻害剤の使用が強く考慮されるであろう。 その後、患者がイブルチニブを伴う疾患の進行を有する場合、治療は他の小分子阻害剤に移行するであろう。
国際予後指標（CLL-IPI）：研究
私がCLLで見た中で最も包括的な最良の研究の1つが、国際予後指標（CLL-IPI）の開発につながっています。 この研究では、国際的な研究の一環として、3,400人以上の治療未経験の患者を対象としました。 メイヨークリニックの800人以上のCLL患者を使用した外部検証があり、これらの患者を四つのリスクグループに層別化するために必要なパラメータは五つしかないということになった。 これらのグループは、結果と治療までの時間に基づいて明確に分離されました。 したがって、CLL-IPIは改善された臨床病期分類をもたらし、これにより、これらの高リスク群および非常に高リスク群における新規治療薬のより良いテス
IWCLLが推奨するIGHVおよびTP53
2018年に更新されたこれらのガイドラインをこの表にまとめました。 診断と前治療の両方で推奨される検査を見ることができます。 TP53およびIGHV変異アッセイは、CLL患者を治療する前に実施すべきであるという勧告を強調することが重要です。
CLL-IPIの概要
CLL-IPIリスク分類システムの概要を以下に示します。 これは、P53が4の最高スコアを有する五つの危険因子に基づいて加重スコアリングシステムです。 IGHVと血清β-2-ミクログロブリンは2点、臨床病期と年齢は1点である。 したがって、予後スコアは0から10までの任意の場所で実行できることがわかります。 非常に危険度の高いグループは7から10までのスコアを持つと識別され、数字をよく見ると、その非常に危険度の高いグループに到達する唯一の方法は、点突然変異または魚の状態によってかどうかにかかわらず、P53の異常を持つことであることがわかります。 高リスク群に到達する最も可能性の高い方法は、IGHVおよび/またはβ-2-ミクログロブリン異常を有することである。 このように、今日の繰り返しのテーマ—私たちのCLL患者におけるIGHVとTP53分子研究の重要性。
CLL-IPIと全生存
MayoコホートのこのKaplan-Meier生存曲線は、さまざまなCLL-IPIリスクカテゴリ間の全生存率の明確な違いを明確に示しています。 非常に高リスクグループは、人口の50％に対して3年半の生存率を有するが、低リスクグループは13年のフォローアップ後にそのしきい値に達していない。
CLL-IPIの単純化されたアプリケーション
これはCLL患者の実際の生活のケアにどのように適用されますか？ このスライドは臨床練習のCLL-IPIの非常に単純化した適用の輪郭を描く。 まず第一に、私は確かにこれを臨床治療の教義として推奨していませんが、少なくともこれらのリスクグループが臨床的にどのように適用されるか 低リスク群では、CLLの古典的な治療は基本的に「待機して観察する」ことであり、これらの患者は疾患の進行の可能性が非常に低いためです。 中間グループは、典型的には、より密接に従わなければならないが、彼らは症候性にならない限り、これらの患者は、通常、治療を必要としません。 それは次の2つのグループ、一般的に治療を必要とする高リスクと非常に高いリスクです。 典型的な化学療法または化学免疫療法が最良の選択肢ではないかもしれないので、TP53異常を有するであろう非常に高リスク群は、実験プロトコールの
要約
要約すると、CLLに関する知識は増え続けています。 分子技術の出現に伴い、CLL患者では適切な検査が事前に注文されることが非常に重要です。 今日の世界では、それはちょうどフローサイトメトリーを行い、診断を行う以上のものです。 私たちは、これらの患者で適切な予後検査が注文されることを確認する必要があります。 うまくいけば、私は適切な予後グループに患者を層別化するための比較的シンプルでエレガントな方法としてCLL-IPIにあなたを紹介しました。 FISH検査は十分に確立され、理解されていることはわかっていますが、IGHV変異解析が重要な予後情報を提供する上で重要であり、それが臨床医に治療の決定を知らせるのにどのように役立つかを認識しなければなりません。 そして、最後に、TP53配列決定研究によって同定された変異は、患者の予後不良と関連しており、標準的な化学療法および化学免疫療法レジメンに耐性
今日はありがとうございました。 うまくいけば、私はCLLを理解する上でいくつかの新しい洞察を提供することができましたし、laboratoriansと病理学者は、これらの患者の調査と評価に持ってい
その他のリソース
MCL Education
この投稿は、教育および技術出版チームによって開発されました。