US Pharm. 2018: 43 (2) (Specialty&onkologian suppl): 2-5.
Abstrakti: solunsalpaajahoidon aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu (CINV) on yksi yleisimmistä solunsalpaajahoidon sivuvaikutuksista. Huonosti hoidettuun CINV: hen liittyy suuri taloudellinen taakka ja heikentynyt elämänlaatu. Vaikka CINV: n taustalla oleva mekanismi on monimutkainen ja sitä ei ole vielä täysin selvitetty, cinv: n välitykseen on liittynyt lukuisia välittäjäaineita. Cinv: n ehkäisyyn ja hoitoon on kehitetty erilaisia ohjeita. Hoitosuositukset on räätälöity solunsalpaajien emetogeenisyyden mukaan, ja CINV: n ehkäisy on ratkaisevan tärkeää CIN: n onnistuneen hoidon kannalta. Cinv: n ehkäisyssä ja/tai hoidossa käytettyjä terapeuttisia lääkeryhmiä ovat 5-HT3-antagonistit, NK-1-antagonistit, kortikosteroidit ja dopamiiniantagonistit. Epätyypillinen psykoosilääke olantsapiini on osoittautunut tehokkaaksi CINV: n hoidossa, sillä se antagonisoi useita CINV: n reseptoreita. Suun kautta otettavia kannabinoideja, kuten dronabinolia, on käytetty potilailla, joilla tavanomainen CINV-hoito ei tehoa. Lisää tutkimuksia tarvitaan kannabiksen vaikutusten ja roolin määrittämiseksi CINV.
arviolta 80% syöpäpotilaista kokee solunsalpaajahoidon aiheuttamaa pahoinvointia ja oksentelua.1 termi CINV sisältää oksentelua ja pahoinvointia, johon voi liittyä ruokahaluttomuus ja johtaa vähentynyt suun nesteiden ja kalorien saanti.1 ennaltaehkäisy on CINV: n johtamisen ensisijainen tavoite. Huonosti hoidettu pahoinvointi ja oksentelu heikentävät potilaan elämänlaatua ja voivat johtaa häiriöihin syöpähoidoissa. Vakavia komplikaatioita CINV ovat nestehukka, aliravitsemus, elektrolyyttitasapainon, ruokatorven kyyneleet, murtumat, haavan dehiscence, ja heikkeneminen fyysisen ja henkisen tilan.1 kun lääkekustannukset ja syövän esiintyvyys kasvavat edelleen, CINV: n hallinta on entistä tärkeämpää potilaille ja terveydenhuoltojärjestelmälle aiheutuvan taloudellisen taakan vähentämiseksi. On olemassa erilaisia ohjeita, jotka auttavat harjoittajia hallinnoimaan CINV: tä asianmukaisesti. CINV: n vaikeusaste, tyyppi ja kesto vaihtelevat potilaan (Taulukko 1) ja lääkekohtaisten riskitekijöiden (Taulukko 2) mukaan.1,2 taulukossa 2 on valikoituja esimerkkejä lääkkeiden, lääkeannosten ja hoito-ohjelmien emetogeenisuudesta.
oksetusvasteen patofysiologiassa on ehdotettu kahta primaarista mekanismia. Yksi on kautta keskeinen reitti, joka sisältää chemoreceptor trigger zone, alue sijaitsee ulkopuolella veri-aivoesteen ydin oblongata. Toinen on kautta perifeerinen reitti, johon vagal afferent hermoja ruoansulatuskanavassa. Erilaiset välittäjäainereseptorit, kuten dopamiini, 5-hydroksitryptamiini tyyppi 3 (5-HT3, serotoniini), neurokiniini-1 (NK-1) ja kolekystokiniini aktivoituvat kemoterapian avulla aiheuttaen oksetusvasteen.3 useiden reittien ajatellaan olevan vastuussa eri CINV: n tyypeistä: akuutti oksennus välittyy perifeerisen reitin stimulaatiosta, kun taas viivästynyt oksennus tulee keskusreitin stimulaatiosta.3,4
on määritelty viisi erilaista CINV-tyyppiä, joihin kuuluvat akuutti, viivästynyt, läpimurto, ennakoiva ja tulenkestävä CINV.1, 3-5 akuuttia CINV: tä esiintyy ensimmäisten 24 tunnin aikana hoidon jälkeen,ja huippu on noin tuntia 5-6, 3, 4 viivästynyttä CINV: tä ilmenee 1-5 päivää kemoterapian jälkeen ja se johtuu yleisesti sisplatiinin, karboplatiinin ja syklofosfamidin käytöstä. CINV: n läpimurto tapahtuu, kun potilaat kokevat pahoinvointia tai oksentelua suositelluista ehkäisevistä pahoinvointilääkkeistä huolimatta. Ennakoiva CINV ilmaantuu ennen hoitoa ja kehittyy ehdollistuneena vasteena, kun potilas on saanut CINV: tä aiemmasta hoidosta. Ehdollistuminen voi sisältää minkä tahansa neutraalin ärsykkeen (ts., tuoksut, värit), joka liittyy hoitoon ja esiintyy jopa 45%: lla potilaista, ja pahoinvointi on yleisempää kuin oksentelu.Solunsalpaajahoidon jälkeen syntyy 1,4,5 Refraktaarista CINV: tä huolimatta asianmukaisesta antiemeettisten profylaktisten ja varahoitojen käytöstä.3-5
hoito-ohjeet
lukuisat järjestöt ovat julkaisseet ohjeet CINV: n hoitoon. Yleisesti hyväksyttyjä ja laajalti käytettyjä kliinikoiden keskuudessa ovat National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO) ja monikansallinen Association of Supportiivinen hoito Cancer (MASCC) – ohjeet. Nämä suositukset ovat yhtä mieltä siitä, että avain akuutin ja viivästyneen CINV: n ehkäisyyn on estohoito. Taulukossa 3 on luettelo lääkkeistä ja niiden käyttöaiheista.
farmakologinen hoito
serotoniini on akuuttiin CINV: hen liittyvä ensisijainen välittäjäaine. 5-HT3-reseptoriantagonistit salpaavat serotoniinireseptoreita kemoreseptorin laukaisuvyöhykkeellä ja ruoansulatuskanavassa. Markkinoilla on neljä 5-HT3-antagonisteiksi luokiteltavaa lääkettä (dolasetroni, granisetroni, ondansetroni ja palonosetroni). Luokkana 5-HT3-antagonisteja on kaupallisesti saatavilla useissa eri muodoissa, mukaan lukien suun kautta (tabletit, hajoavat tabletit, liuos ja liuotuskalvo), IV (esisekoitetut liuokset, injektiopullot ja depotlaastari) ja depotlaastari. Tämä annosmuotojen moninaisuus tarjoaa monia vaihtoehtoja toimituksen ja noudattamisen parantamiseksi. 5-HT3-antagonistien yleisiä haittavaikutuksia ovat väsymys, huonovointisuus ja ruoansulatuskanavan häiriöt (esim.ummetus, ripuli, vatsakipu).6 QT-ajan piteneminen on vakava haittavaikutus 5-HT3-antagonisteilla.Tästä syystä dolasetronia IV ei ole enää kaupallisesti saatavilla, ja ondansetronin enimmäisannos laskimoon on rajoitettu 16 mg: aan. Varovaisuutta on noudatettava potilailla, joilla on suuri sydänpoikkeavuusriski. Seurantaan voivat kuulua seerumin elektrolyytit ja ECGs.6, 7 lääkärin tulee olla tietoinen merkittävistä lääkkeiden yhteisvaikutuksista ja mahdollisesta serotoniinioireyhtymästä, joita voi syntyä, kun 5-HT3-reseptoriantagonisteja annetaan samanaikaisesti muiden serotoniinilääkkeiden kanssa, mukaan lukien selektiiviset serotoniinin takaisinoton estäjät, serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjät ja trisykliset masennuslääkkeet.8,9 serotoniinioireyhtymä on mahdollisesti hengenvaarallinen tila, joka voi kehittyä, kun potilaiden serotoniinitasot ovat koholla aiheuttaen autonomisen toimintahäiriön, hermo-lihasliitoksen ja psyykkisen tilan muutoksen.8 palonosetronia suositellaan usein ohjeissa johtuen lääkkeen suuremmasta sitoutumisaffiniteetista 5-HT3-reseptoreihin ja pidemmästä puoliintumisajasta muihin tämän luokan reseptoreihin verrattuna.6 palonosetroni on myös ainoa 5-HT3-antagonisti, joka on saatavilla yhdistelmävalmisteessa NK-1-antagonistin, netupitantin kanssa.
NK-1-antagonistit
substanssi P on toinen CINV: n välittäjäaine. NK-1-reseptoriantagonistit estävät substanssi P: tä sitoutumasta sen neurokiniinireseptoreihin ja niillä on keskeinen rooli viivästyneen CINV: n ehkäisyssä.9 tässä luokassa on kolme lääkettä (aprepitantti, fosaprepitantti ja rolapitantti). Aprepitantti on oraalinen NK-1-reseptoriantagonisti, joka läpäisee veri-aivoesteen ja jota annetaan kerran päivässä 3-4 päivän ajan. Fosaprepitantti, aprepitantin aihiolääke, annetaan kerta-annoksena laskimoon. Aprepitantti estää CYP3A4: ää ja indusoi CYP2C9: n metaboliareittejä. Tämä voi johtaa moniin merkittäviin lääkkeiden yhteisvaikutuksiin (esim.ehkäisytabletit, varfariini ja deksametasoni).10 Rolapitantti on tämän luokan ainoa lääke, joka ei ole CYP3A4: n estäjä, mikä voi olla hyödyllistä joidenkin lääkkeiden yhteisvaikutusten välttämisessä. Toisin kuin muut NK-1-antagonistit, rolapitantti ei tarvitse annoksen pienentämistä yhdistettynä deksametasoniin tai muihin CYP3A4-metaboloituviin lääkkeisiin.3,11-13 yleisiä haittavaikutuksia ovat ripuli, väsymys ja neutropenia.6
muut aineet
olantsapiini: olantsapiini on FDA: n hyväksymä psykoosilääke, joka salpaa dopamiini -, serotoniini-ja histamiinireseptoreita.2 olantsapiinin käyttöä CINV: n ehkäisyyn ja hoitoon tukee kasvava kirjallisuus; olantsapiinia käsitellään myös hoitosuosituksissa.11 – 13 olantsapiinia voidaan käyttää yhdessä palonosetronin ja deksametasonin kanssa CINV: n ehkäisyyn keskivaikeasti ja runsaasti pahoinvointia aiheuttavissa solunsalpaajahoidoissa.12, 13 olantsapiinilla on havaittu merkitsevää akuuttien potilaiden vähenemistä (p <.0001)ja viivästynyt (p <.004) pahoinvointi annoksella 5 mg kahdesti vuorokaudessa.Nämä tulokset lisäävät yhä useampien olantsapiinihoidon merkitystä CINV: ssä tukevien tutkimusten määrää. Olantsapiini saattaa lisätä QT-ajan pidentymisen riskiä, jos sitä käytetään yhdessä muiden QT-ajan pidentäjälääkkeiden kanssa. Sitä tulee käyttää varoen myös metoklopramidin tai fentiatsiinin antiemeettien kanssa, koska ekstrapyramidaalisten haittavaikutusten ja liiallisen sedaation riski kasvaa. Lääkärin tulisi neuvoa potilaita keskushermoston laman, ortostaattisen hypotension ja kaatumisriskin lisääntymisestä.12
deksametasoni: deksametasonia käytetään yleisesti CINV: n ehkäisyssä ja hoidossa. Se tehostaa synergisesti muiden CINV-aineiden tehoa, mutta tarkkaa mekanismia ei ole vielä selvitetty.5 koska deksametasoni on kortikosteroidi, potilaita tulee neuvoa steroidien mahdollisista haittavaikutuksista, kuten unettomuudesta, hyperglykemiasta, ruoansulatushäiriöistä, levottomuudesta, ruokahalun lisääntymisestä ja painonnoususta.2
Dopamiiniantagonistit: dopamiiniantagonisteja kuten metoklopramidia, prometatsiinia ja proklooriperatsiinia (fentiatsiinia) käytetään edelleen yleisesti käytännössä CINV: n läpilyöntiin. Metoklopramidia käytetään harvemmin irreversiibelien ekstrapyramidaalisten haittavaikutusten, kuten akatisian (sisäisen levottomuuden tunteet), dystonian (tahattomat lihassupistukset), tardiivin dyskinesian (liikehäiriö) ja lääkkeiden aiheuttaman parkinsonismin (vapina, bradykinesia, cogwheeling), lisääntyneen riskin vuoksi.Tämä riski on suurempi alle 30-vuotiailla potilailla, ja sitä voidaan pienentää käyttämällä difenhydramiinia.6 laskimoon annettu prometatsiini on tunnettu ärsyttävä aine, ja sillä on ekstravasaatiovaroitus turvallisten Lääkityskäytäntöjen instituutista. Prometatsiini IV on laimennettava ennen antamista.16
kannabinoidit: FDA: n hyväksymiä synteettisiä kannabinoideja (eli dronabinolia ja nabilonia) on käytetty CINV: n hoidossa 1980-luvulta lähtien, erityisesti niillä potilailla, joilla on refraktaarinen CINV tavanomaisista pahoinvointilääkkeistä huolimatta.11-13 kannabiksen saatavuuden viimeaikaisen lisääntymisen vuoksi tutkimus keskittyy nyt enemmän marihuanan lääketieteelliseen käyttöön.1,17 CINV: n kannabiksen käytön kannatus saattaa kasvaa. Sen käyttöä rajoittaa kuitenkin sen aikataulu I ja farmakologisesti aktiivisten aineosien monimutkaiset koostumukset. Aktiivisten komponenttien pitoisuuden vaihtelun vuoksi tutkijoilla on vaikeuksia luoda protokollia ja muodostaa asianmukaisia kontrolliryhmiä.1,17,18 kannabista on saatavilla potilaille 28 osavaltiossa, ja tämä määrä kasvaa tasaisesti.17 kannabiksen käytön tulevaisuus CINV: ssä on epävarma, ja tarvitaan lisää kliinisiä tutkimuksia ja näyttöä sen valtavirran käytön perustelemiseksi.
suositukset Monilääkkeisestä Antiemeettihoidosta
parhaiden käytäntöjen suositukset koostuvat profylaktisesta hoidosta, jossa käytetään useita lääkkeitä, jotka kohdistuvat akuuttiin ja viivästyneeseen CINV: hen liittyviin eri välittäjäaineisiin. Kohtalaisesta korkeaan emetogeeniseen kemoterapiaan käytetään usein kolmoislääkettä, ja siihen kuuluu 5-HT3 – antagonisti, NK-1-antagonisti ja deksametasoni. ASCO-ja NCCN-ohjeisiin lisättiin äskettäin olantsapiini yhdistelmähoitona muiden pahoinvointilääkkeiden kanssa. Kohtalaisen pahoinvointia aiheuttavan kemoterapian estohoito koostuu usein kaksoishoidosta deksametasonin ja 5-HT3-antagonistin kanssa, ja siihen voi kuulua NK-1-antagonistin lisääminen, Jos potilaalla on muita riskitekijöitä. CINV: n profylaktisena hoitona voidaan käyttää useimpia yhden lääkkeen antiemeettejä, joilla on alhainen pahoinvointiriski.11-13 Katso NCCN: n, ASCO: n ja MASCC: n ohjeet valituille hoito-ohjelmille korkean pahoinvointiriskin IV-solunsalpaajahoitoa varten. Läpilyöntikivun ja oksentelun osalta ohjeissa sovitaan, että nykyiseen profylaktiseen hoito-ohjelmaan voidaan lisätä eri terapeuttista luokkaa oleva aine. Perusteluna on, että aiemmin valitut hoitomuodot olivat tehottomia CINV: n estämisessä.11-13 ennakoivaa pahoinvointia ja oksentelua voidaan ehkäistä käytöshoidolla, johon mahdollisesti lisätään bentsodiatsepiinia.11-13
ei-farmakologinen hoito
CINV: lle on monia ei-farmakologisia hoitovaihtoehtoja. Farmakologinen hoito on edelleen tärkein CINV: n estolääkityksessä ja hoidossa, mutta ei-farmakologiset hoidot tukevat hoitoa. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet myönteisiä tuloksia käyttämällä akupunktio ja akupainanta.19 inkivääri on osoitettu olevan kliinisesti tehokas CINV, vaikka ei ole selvitetty, millaista CINV on parasta käsitellä sitä. Muita ei-farmakologisia vaihtoehtoja ovat ruokavalion muutokset (mitäänsanomaton ruokavalio, pienet ateriat), rentoutumistekniikat, hypnoosi, ohjatut kuvat ja käyttäytymisterapia.1
proviisorin rooli
proviisoreilla on tärkeä ja aktiivinen rooli potilaiden auttamisessa ehkäisemään ja hoitamaan yhtä solunsalpaajahoitojen heikentävimmistä sivuvaikutuksista. Apteekkarien keskeinen tehtävä CINV: ssä on varmistaa, että potilashoidot ovat ohjesuositusten mukaisia. Eräs tutkimus osoitti, että ohjesäännön noudattaminen on välttämätöntä. Tämä johtuu siitä, että hoitosuosituksissa suositeltua antiemeettihoitoa saaneista syöpäpotilaista merkittävästi useammalla ei esiintynyt CINV: tä 5 päivän ajan verrattuna potilaisiin, jotka saivat hoitosuositusten vastaista hoitoa (53, 4% ja 43, 8%; P <.001).18 potilaiden, joilla esiintyy CINV-läpimurto, hoito tulee vaihtaa toiseen terapeuttiseen ryhmään.11-13 jos potilaat kamppailevat CINV: n kustannustaakan kanssa, voi olla hyödyllistä harkita edullisempaa vaihtoehtoista ainetta samaan terapeuttiseen luokkaan tai harkita yhdistelmävalmisteita.3 farmaseuttien tulee kertoa potilaille CINV: stä ja eri ei-farmakologisista ja farmakologisista hoitovaihtoehdoista. Potilaita tulee neuvoa kunkin lääkityksen käytöstä ja tiukan noudattamisen syistä vakavien komplikaatioiden välttämiseksi.
johtopäätös
CINV on yleinen haittavaikutus solunsalpaajahoitoa saavilla potilailla. Sitä voidaan ehkäistä ja hoitaa farmakologisilla ja ei-farmakologisilla hoitovaihtoehdoilla. Multimodaalisia hoitostrategioita tulee harkita potilaskohtaisesti julkaistujen hoitosuositusten mukaisesti. Farmaseutit voivat olla avainasemassa näiden haittavaikutusten hallinnassa ja auttaa potilaita säilyttämään elämänlaatunsa tänä vaikeana aikana.
1. PDQ Supportive and Palliative Care Toimituskunta. Hoitoon liittyvä pahoinvointi ja oksentelu (PDQ) – terveydenhuollon ammattilaisten versio. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Päivitetty 10. Toukokuuta 2017.www.syöpä.gov/about-cancer/treatment/side-effects/nausea / nausea-hp-PDQ. Accessed 3. Lokakuuta 2017.
2. Navari RM. Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoito. Lääke. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, Aapro M. kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun estohoito. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Treatment of breakthrough and Refractor chemotherapy-induced nauseous and oksentelu, BioMed Research International. 2015; article ID 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894/. Accessed tammikuu 11, 2017.
5. Navari RM. Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun farmakologinen hoito. Lääke. 2009;69(5):515-533.
6. Kliininen farmakologia. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com. Accessed 30 marraskuu 2017.
7. Khan S. kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy. US Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. Wang RZ, Vashistha V, Kaur s, et al. Serotoniinioireyhtymä: sen ehkäiseminen, tunnistaminen ja hoitaminen. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Akynzeo (netupitantti ja palonosetroni), kaksivaikutteinen oraalinen aine, jonka FDA on hyväksynyt kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn. Am Terveyshyödyt. 2015;8:45-48.
10. Aapro MS, Walko CM. Aprepitantti: lääkkeiden ja lääkkeiden yhteisvaikutukset perspektiivissä, Ann Onkol. 2010;21(12):2316–2323.
11. Monikansallinen yhdistys Supportive Care in Cancer. MASCC/ESMO antiemetic guidelines 2016. Maaliskuuta 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines. Accessed syyskuu 26, 2017.
12. National Comprehensive Cancer Network. Antiemesis: clinical practice guidelines in oncology. Versio 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. Accessed syyskuu 26, 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Onkol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al. Olantsapiini kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Metoklopramidi-tabletit. Pakkausseloste. Rockford, IL: Mylan Institutional Inc. Toukokuuta 2016.
16. Institute for Safe Medicine Practices. Akuutti hoito ISMP-lääkitys turvallisuusvaroitus. Toimenpide, joka tarvitaan estämään kudosvaurioita IV prometatsiinilla. Päivitetty 10. Elokuuta 2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. Accessed November 14, 2017.
17. PDQ Integrative, Alternative, ja täydentävät Therapies Toimituskunta. Cannabis and cannabinoids (PDQ) – health professional version. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Päivitetty 7. Huhtikuuta 2017. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. Accessed lokakuu 3, 2017.
18. Badowski minä. Oraalisten kannabinoidien ja lääkekannabiksen tarkastelu kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon: farmakokineettisen vaihtelun ja farmakodynamiikan painopiste. Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. PDQ Integrative, Alternative, ja täydentävät Therapies Toimituskunta. Akupunktio (PDQ) – terveydenhuollon ammattilainen versio. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Päivitetty 20. Lokakuuta 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. Accessed lokakuu 3, 2017.
20. Hesketh P. kemoterapian aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.