mannoosia sitova lektiini: biologiset ominaisuudet ja rooli alttiudessa infektioille ja iskemian Reperfuusioon liittyville vammoille kriittisesti sairailla vastasyntyneillä

Abstrakti

mannoosia sitova lektiini (MBL) kuuluu collektiiniperheeseen, joka kuuluu synnynnäiseen immuniteettijärjestelmään. MBL: n geneettisiä, biologisia ja kliinisiä ominaisuuksia on tutkittu laajalti viime vuosikymmenten aikana, joskin joitakin mielenkiintoisia näkökohtia sen mahdollisesta kliinisestä merkityksestä ymmärretään edelleen huonosti. Pienet verenkierrossa olevat MBL-pitoisuudet on yhdistetty lisääntyneeseen infektioriskiin ja heikkoon neurologiseen lopputulokseen vastasyntyneillä. Toisaalta vastasyntyneiden suoliston liiallinen ja hallitsematon tulehdusvaste luminaalibakteerille altistumisen jälkeen, mikä johtaa MBL: n tuotannon lisääntymiseen, voi olla mukana nekrotisoivan enterokoliitin puhkeamisessa. Tämän katsauksen tarkoituksena on tiivistää tämänhetkinen tietämys MBL: n geneettisistä ja biologisista ominaisuuksista sekä sen roolista alttiudessa infektioille ja iskemia-reperfuusioon liittyville kudosvaurioille, jotta voidaan paremmin tutkia sen kliinistä merkitystä perinataalikaudella ja mahdollisia tulevia terapeuttisia sovelluksia.

1. Johdanto

mannoosia sitova lektiini (MBL) on collektiiniperheeseen kuuluva synnynnäiseen immuunijärjestelmään kuuluva proteiini, joka kykenee toteuttamaan erilaisia antimikrobisia vaikutuksia. Se tunnistaa ja sitoo erilaisia taudinaiheuttajia (mukaan lukien bakteerit, virukset, sienet ja loiset) ja tarjoaa suojan isännän mikrobien hyökkäystä vastaan . Vaikka MBL-puutoksen kliinistä vaikutusta ja sen yhteyttä moniin erilaisiin sairauksiin on tutkittu laajasti, matalien MBL-pitoisuuksien kliinisestä merkityksestä terveillä koehenkilöillä kiistellään edelleen. Kuva on kuin mosaiikki, sillä tutkimusten mukaan alhainen tai korkea MBL-seerumitaso vaikuttaa haitallisesti tai myönteisesti tai ei lainkaan alttiuteen erilaisille sairauksille. Varhaislapsuudessa MBL: n vajaatoiminnalla näyttää olevan kliinistä merkitystä immuunipuutoksen yhteydessä ja silloin, kun immuunijärjestelmä on erityisen haasteellinen . Vastaavasti MBL: llä voi olla kriittinen rooli ensimmäisen linjan puolustuksessa vastasyntyneen aikana, kun äidiltä saadut vasta-aineet häviävät ja lapsen oma immuunijärjestelmä on epäkypsä . Samassa elämänvaiheessa MBL: llä näyttää olevan myös rooli hermosolun migraation, interneuronaalisen tunnistuksen, myelinisaation ja ependymaalisen soluesteen kiristymisen kosketusohjauksessa .

vaikka seerumin alhaiset MBL-pitoisuudet ovat liittyneet suurentuneeseen sairaalasepsiksen ja neurologisten riskien riskiin vastasyntyneillä, jyrsijöillä tehdyt viimeaikaiset tutkimukset tukevat MBL: n roolia kudosvaurioiden (sydänlihaksen, maha-suolikanavan, aivojen ja munuaisten kudosten) pahenemisessa iskemia-reperfuusiovaurioiden yhteydessä komplementin lektiinireitin aktivoitumisen kautta. Näiden tietojen mukaan havaitsimme, että MBL-2-genotyypit, jotka liittyvät korkeisiin MBL-pitoisuuksiin seerumissa, ovat riskitekijä nekrotisoivalle enterokoliitille (NEC) ennenaikaisilla vastasyntyneillä .

yhteenvetona voidaan todeta, että MBL: n rooli, eri MBL-haplotyyppien tarkka kliininen merkitys Ja Vastaavasti niihin liittyvät seerumin MBL-tasot tunnetaan edelleen huonosti ja niitä on selvitettävä tarkemmin. Lisäksi on vielä epäselvää, voiko MBL: n eksogeenisella antamisella olla suojaavia tai melko haitallisia vaikutuksia isännän organismiin .

tämän katsauksen tarkoituksena on tehdä yhteenveto NYKYTIEDOSTA MBL: n kliinisestä roolista, erityisesti perinataalikaudella, ja käsitellä kiistanalaisia kysymyksiä keskustellen lopuksi sen mahdollisista tulevista terapeuttisista sovelluksista.

2. MBL: Proteiini ja biologiset ominaisuudet

ihmisen mbl2-geenituote on 24 kD: n polypeptidi, jolle on ominaista 248-aminohapposekvenssi, jossa on neljä erillistä aluetta, kysteiinipitoinen N-terminaalinen alue, kollageeninen domeeni, lyhyt α-kierteinen kiertynyt kelodomeeni, niin sanottu kaulan alue ja hiilihydraattitunnistusdomeeni, ja joka muodostaa molekyylin näkyvän pallomaisen pään. Kolme polypeptidiketjua muodostaa kollaasialueen läpi kolmoiskierteen, jota stabiloivat hydrofobinen vuorovaikutus ja ketjujen väliset disulfidisidokset N-terminaalisella kysteiinipitoisella alueella. Tämä trimeerinen muoto on MBL: n kaikkien kiertävien muotojen rakenteellinen perusyksikkö. Suurempia molekyylejä voidaan saada oligomerisoimalla näitä homotrimeerisiä alayksiköitä (Kuva 1). Erittäin järjestynyt oligomeerinen rakenne, hiilihydraatintunnistusalueiden väli ja suunta määrittelevät, mihin ligandeihin MBL voi kohdistaa ja ovat sen toiminnan kannalta välttämättömiä. Hiilihydraatintunnistuksen kautta MBL sitoutuu tiettyihin hiilihydraatteihin, kuten mannoosiin tai n-asetyyliglukosamiiniin, jotka altistuvat useiden patogeenien, kuten bakteerien, virusten, loisten ja sienten pinnalle . Tästä syystä MBL kuuluu niin sanottujen ”hahmontunnistusmolekyylien” ryhmään, jotka välittävät immuunivasteen varhaiskypsää aktivaatiota. MBL: ää tuottaa maksa, ja sitä vapautuu seerumissa stressiolosuhteissa kalsiumista riippuvaisena akuutin vaiheen proteiinina. Infektioiden yhteydessä on raportoitu merkitsevästi lisääntyneitä verenkierrossa. Tulehdustilojen aikana MBL voi myös lähteä verenkierrosta verisuonivuodon vuoksi ja sitä voidaan havaita välikorvan Limassa, ylähengitysteiden eritteissä, tulehtuneessa nivelnesteessä ja normaalissa amnion-nesteessä . MBL aktivoi makrofageja, tehostaa fagosytoosia ja osallistuu komplementin aktivaatioon indusoimalla vasta-aineriippumatonta lektiinireittiä . Erityisesti MBL pystyy yhdessä kolmen MBL: ään liittyvän seriiniproteaasin (masp 1, 2 ja 3) kanssa käynnistämään komplementin aktivaation, sytokiinien vapautumisen ja hyytymistekijöiden lektiinireitin. Yksittäinen MASP-kokonaisuus tunnistettiin aluksi ja luonnehdittiin proteaasiksi, jolla on kyky pilkkoa komplementtiproteiineja C4, C2 ja C3 . MASP oli todellakin sekoitus kahta toisiinsa liittyvää mutta erillistä proteaasia, MASP-1: tä ja MASP-2: ta . Myös kolmannen proteaasin, MASP-3: n, on osoitettu liittyvän MBL: ään . Yleisesti uskotaan, että MASP-2 on lektiinin komplementtireitin aloittaja, kun taas muiden Masppien rooli on vielä epävarma . Maspit muodostavat lisäksi aktiivisia komplekseja Ficolin-1: n (m-Ficolin), Ficolin-2: n (L-Ficolin) ja Ficolin-3: n (h-Ficolin) kanssa, jotka ovat myös puolustuskollageeneja .

Kuva 1

MBL-geeni ja MBL-rakenne. MBL-geenin organisaatio sijaitsee kromosomissa 10q21. Kaksi promotorista polymorfismia kohdissa -550 ja -221 on merkitty. Kolmas polymorfismi löytyy kohdasta +4. Geenin eksoni 1 koodaa n-terminaalin transloitumatonta aluetta (UR), signaalipeptidiä (SP) ja n-terminaalin ristiinlinkittävää aluetta (C-LR) sekä soluliman alueen alkuosaa, jossa on MBL-varianttien tuotantoon johtavat emäsmutaatiot. Toinen eksoni koodaa kollaasialueen jäljelle jääneen osan (CR) mukaan lukien Gly-X-Y-toistuman häiriön. Kolmas eksoni koodaa kaulan aluetta (NR). Viimeinen eksoni koodaa hiilihydraattitunnistusalueen (CRD). MBL-alayksikkö koostuu kolmesta yksittäisestä peptidistä.

jos kyseessä on kudosvaurio iskemian-reperfuusion jälkeen, MBL kerääntyy nopeasti kohdesoluihin ja muodostaa IgM-MBL-kompleksin heti, kun tietty autoreaktiivinen IgM sitoutuu altistuneisiin kudosantigeeneihin ja laukaisee komplementin loppupään aktivaation akuutissa vaiheessa, mikä tehostaa C3: n pilkkoutumista . Pieniä määriä MBL: ää muodostuu myös muissa elimissä kuin maksassa , kuten aivoissa , munuaisissa , pernassa , nielurisassa, kateenkorvassa , ohutsuolessa , kiveksissä , munasarjoissa ja emättimessä , mikä viittaa siihen, että MBL: n paikallisella ilmentymisellä voi olla merkitystä paikallisessa immuunipuolustuksessa.

3. MBL: genetiikka

vuonna 1989 Taylor ja Sastry tunnistivat MBL: n geenirakenteen ja proteiinin . Ihmisen MBL-geeni (MBL2) kloonattiin ja sekvensoitiin, ja se on sijainnut kromosomissa 10q11.1–q21. Mbl2: n genomisen nukleotidisekvenssin vertaaminen cDNA: n sekvenssiin paljasti, että proteiinia koodaava alue koostuu neljästä eksonista, jotka keskeyttävät kolme intronia, joiden koko on 600, 1350 ja 800 emäsparia. Ekson 1 koodaa signaalipeptidiä, kysteiinipitoista domeenia ja seitsemän kopiota toistuvasta glysiini-Xaa-Yaa-motiivista, joka on tyypillinen kollageenirakenteiden kolmikierteiselle muodostumiselle (Xaa ja Yaa viittaavat mihin tahansa aminohappoon). Tätä kaavaa jatketaan vielä 12 glysiini-Xaa-Yaa-toistolla ekson 2: ssa. Ekson 3 koodaa kaulan aluetta ja ekson 4 hiilihydraatteja sitovaa domeenia. Saatu proteiini koostuu oligomeereista, joissa kussakin on kolme identtistä 32 kDa: n polypeptidiketjua Natriumdodekyylisulfaattipolyakryyliamidigeelielektroforeesilla (SDS-PAGE) arvioituna. Maksa syntetisoi proteiinin rakenteiksi, jotka koostuvat kolmesta-kuudesta oligomeeristä (Kuva 1).

3.1. Mbl2-geenin polymorfismit

MBL-polypeptidin kolmea eri rakenteellista varianttia koodaavan mbl2-geenin alleelien esiintyminen liittyy vahvasti MBL-puutokseen. Mbl2-geenin viisi yksittäistä nukleotidipolymorfiaa (SNP) johtavat seerumin MBL: n määrän tai toiminnan vaihteluun. Kaksi SNP: tä on sijoitettu promoottorin alueelle, asemiin -550 (H/L-muunnos) ja -221 (X/Y-muunnos), ja yksi on paikannettu 5′ – kääntämättömälle alueelle kohtaan +4 (p/Q-muunnos) (Kuva 1). Ne vaikuttavat mbl2-geenin ilmentymiseen. Haplotyypit HY, LY ja LX korreloivat korkean, keskitason ja alhaisen promoottorin aktiivisuuden kanssa seerumimittausten mukaisesti . Kolme muuta funktionaalista SNP: tä sijaitsevat eksonissa 1, täsmälleen kodonissa 52 (alleeli D) , kodonissa 54 (alleeli B) ja kodonissa 57 (alleeli C), ja aiheuttavat kollagenous-kolmoiskierteen toistuvan Gly-Xaa-Yaa-rakenteen häiriintymisen korvaamalla välttämättömän glysiinijäämän kysteiinillä , asparagiinihapolla ja glutamiinihapolla . Kaikki kolme varianttia estävät MBL-alayksiköiden yhdistämisen trimeerin perusrakenteeseen, jolloin MBL-proteiinin määrä vähenee (kuva 2).

kuva 2

rakenteelliset erot johtuvat variantti alleelit. Kolme polymorfismia rakenne geeni mbl2, kodonit 52, 54, ja 57, koodata variantti alleelit kutsutaan D, B, ja C, vastaavasti; villin tyypin geeni on A. villissä tyyppi, oikea toisto Glu-Xaa-Yaa mahdollistaa assosiaation kolme samanlaista polypeptidiketjujen tuottaa rakenteellisen alayksikön. Tämä alayksikkö stabiloituu ristisidosalueella olevien disulfidisidosten kautta, jolloin muodostuu suuruusluokkaa MBL-oligomeerimuodostuma. Eksoni 1: n mutaatiot synnyttävät kolme aminohapposubstituutiota kollageenin kaltaiselle alueelle; kaksi näistä substituutioista häiritsee Gly-X-Y: n toistumista vaihtamalla glysiinijäämän asparagiinihappoon (muunnos B) tai glutamiiniin (muunnos C). Kolmas korvaa kysteiinin arginiiniksi (muunnos D). Nämä aminohapposubstituutiot häiritsevät MBL-molekyylin kokoonpanoa, jolloin syntyy epäfunktionaalinen matalan kertaluvun oligomeerimuodostus .

varianttialleelit ovat hyvin yleisiä normaaleissa, terveissä populaatioissa, joissa niitä on 20-50% yksilöistä, ja eniten niitä esiintyy afrikkalaisilla. B-alleeli on yleinen valkoihoisilla, kiinalaisilla ja Eskimoilla, ja sen geenitaajuudet ovat 0,11-0,17%, kun taas C-alleelia esiintyy lähes yksinomaan afrikkalaisilla, joissa se on erittäin yleinen (0,23-0,29%). D-alleelia esiintyy sekä valkoihoisilla että afrikkalaisilla, joskin harvemmin (0,05% molemmilla). Kaikissa populaatiotutkimuksissa on havaittu B -, C-ja D-alleelien merkittävä dominoiva vaikutus .

MBL-seerumitasot määritetään geneettisesti, kuten Sorensen on kuvannut.hän arvioi seerumin MBL-tasojen ja MASP-2-aktiivisuuden periytyvyyttä elegantissa aikuisten kaksosten tutkimuksessa korostaen yhteisten geenien vaikutusta molempiin piirteisiin. Tämän tutkimuksen aineisto viittaa voimakkaaseen geneettiseen vaikutukseen seerumin MBL-pitoisuuksiin ja MASP – 2-aktiivisuuteen, ja näiden kahden ominaisuuden välillä on merkittävä geneettinen korrelaatio. Itse asiassa kaksosten ja kaksosten korrelaatiot olivat korkeampia monotsygoottisilla kuin dizygoottisilla kaksosilla molempien piirteiden osalta, joihin näyttävät vaikuttavan, vaikkakin osittain, samat geenit. Geneettinen korrelaatio voi myös edustaa satunnaista suhdetta fenotyyppien välillä .

MBL-geenin sekä promoottorin että eksonin geenien geneettinen vaihtelu vaikuttaa toiminnallisesti aktiivisen proteiinin myöhempään stabiiliuteen ja pitoisuuksiin seerumissa, mikä johtaa opsonointivaikeuksiin ja infektioalttiuteen .

4. MBL: Rooli komplementin aktivoitumisessa iskemia/Reperfuusiokudosvauriossa

monet tutkimukset ovat osoittaneet komplementtijärjestelmän määräävän roolin iskemia/reperfuusiovauriossa ihmisillä ja eläimillä. Iskemian aikana ja sitä seuraavassa reperfuusiossa klassisella reitillä on keskeinen rooli, mutta myös lektiinireitit ovat mukana. Luonnollinen kiertävä IgM (spesifinen itseantigeeneille) voi sitoutua iskemian altistamiin antigeeneihin. Antigeenien interaktio käynnistää klassisen reitin, jota seuraa C1: n ja sen jälkeisten komponenttien (C4, C3 ja C2) aktivoituminen. IgM: n ja iskeemisen antigeenin välinen vuorovaikutus johtaa MBL: n sitoutumisaltistukseen IgM: n hiilihydraattimallin kautta ja aktivoi MASPs: n. Aktivoitu MASPSs pilkkoo edelleen merkityksellistä substraattia, joka aktivoi lektiinireittiä (kuva 3). Aktivoitu MASP-2 pilkkoo hyvin tehokkaasti komplementtikertoimet C4 ja C2 fragmentteihin C4B ja C4A sekä C2B ja C2A, ja C4B ja C2B yhtyvät muodostaen C3-konvertaasin 2 . MASP-1 pystyy pilkkomaan C4b-sidottua C2: ta, mutta ei C4: ää . Siksi lektiinireitin aktivointireitti on puutteellinen MASP-2: n puuttuessa. MASP-1 voi lisätä MASP-2: n funktionaalista aktiivisuutta pilkkomalla C2: n ja mahdollisesti tehostaa komplementin aktivaatiota muuntamalla MASP-2: n entsymaattiseen aktiiviseen muotoon, mutta se ei pysty kompensoimaan MASP-2: n funktionaalisen aktiivisuuden menetystä .

kuva 3

malli kuvaa lektiinireitin aktivoitumista luonnollisen IgM: n vaikutuksesta I/R-vammassa. IgM sitoutuu self-Ag: ssä neoepitooppiin ja aktivoi komplementin lektiiniradan. Loppupään tapahtumia ovat tulehdustekijöiden C3A ja c5a vapautuminen, kalvohyökkäyskompleksien C5–C9 Laskeuma, tulehdussolujen rekrytointi ja suora soluvaurio .

näin komplementin aktivaatio on yhdistetty sydäninfarktin , ruoansulatuskanavan iskemian ja munuaisten I/R: n patofysiologiaan . Tuore tutkimus osoittaa C1-inhibiittorin antamisen hyödyt hiiren aivo-I/R-mallissa ja viittaa siihen, että MBL on mukana tässä vaikutuksessa .

5. MBL: kliininen merkitys

5.1. MBL ja Infektioherkkyys

MBL tunnistaa bakteerien, virusten, sienten ja loisten pinnalla olevat sokeriosuudet ja sitoutuu niihin. MBL: n sitoutuminen saa nämä mikro-organismit agglutinoitumaan ja mahdollistaa patogeenien fagosyyttisen puhdistuman sekä lektiinin komplementtireitin aktivoitumisen MBL: ään liittyvien proteaasien kautta (kuva 4). Koska lisääntyvä näyttö on tukenut MBL: n keskeistä roolia synnynnäisessä immuunivasteessa viime vuosina, useat tutkimukset keskittyivät MBL: n ilmentymisen ja/tai pitoisuuksien väliseen yhteyteen kehon nesteissä ja kliinisessä esitystavassa. Samoin tulehduksen akuutin vaiheen proteiineissa MBL-pitoisuus veressä kasvaa vasteena infektioille. Terveiden aikuisten yksilöiden MBL-pitoisuudet ovat yleensä yli 1000 ng / mL, eivätkä Ikä, vuorokausirytmi ja liikunta näytä vaikuttavan näihin pitoisuuksiin. Tulehduksen aikana MBL-arvot nousevat 3-4-kertaisiksi lähtötasoon verrattuna . MBL: n puutos aikuisilla on määritelty alle 500 ng/mL: n plasmapitoisuuksina tai alle 0, 2 U/µLC4-deposition MBL-funktiona . MBL-tasot voivat nousta stressitilanteessa riittävälle tasolle henkilöillä, jotka ovat yleensä vajavaisia. Positiivinen akuutin vaiheen vaste havaittiin yleensä henkilöillä, joilla oli villin tyypin mbl2-geenejä .

Kuva 4

malli havainnollistaa lektiinireitin aktivoitumista infektoivilla aineilla. MBL tunnistaa tiettyjä hiilihydraatteja, kuten D-mannoosia, L-fukoosia ja N-asetyyliglukosamiinia, jotka ovat edustettuina monenlaisten tarttuvien aineiden pinnalla. Ligandin sitoutuminen MBL: llä aktivoi MASP2: n, joka sitten pilkkoo C2C4-konvertaasin ja johtaa C3: n pilkkoutumiseen ja C3b: n syntymiseen. on myös ehdotettu, että MASP1 voi suoraan pilkkoa C3: n .

MBL-puutteellisille aikuisille on ominaista infektioiden suurempi riski, vakavuus ja esiintymistiheys useissa kliinisissä tilanteissa, vaikka tällaisen synnynnäisen immuunipuutoksen tarkka vaikutus kliiniseen tulokseen on edelleen huonosti ymmärretty . Lisäksi alhaisen MBL-pitoisuuden aiheuttama infektioriski näyttää korostuvan erityisen paljon, jos se liittyy muihin sairauksiin , kuten kystiseen fibroosiin, tai kemoterapian ja elinsiirron jälkeen .

huolimatta näistä tuloksista, jotka viittaavat MBL: n suojaavaan rooliin, MBL: n ylimääräinen aktivaatio saattaa olla myös haitallista, koska tasapainoton proinflammatorinen vaste aiheuttaa lisää kudosvaurioita. Korkea MBL-aktiivisuus on yhdistetty tulehduksellisiin autoimmuunisairauksiin, kuten systeemiseen Lupus erythematosukseen, mikä johtaa elinvaurioon . Lisäksi seerumin kohonneisiin MBL-pitoisuuksiin ja aktiivisuuteen on liittynyt myös muita häiriöitä , kuten elinsiirron hylkimisreaktio , diabeettinen nefropatia , mykobakteerien ja Leishmanian lisääntynyt soluunotto ja primaarinen sappikirroosi .

kuten aikuisväestöllä, alhaiset MBL-tasot näyttävät olevan riskitekijä myös vastasyntyneiden infektioiden kehittymiselle . Erityisen alhaisia MBL-pitoisuuksia on havaittu keskosena syntyneillä vastasyntyneillä ja geneettisesti määritettyä MBL-puutosta on kuvattu, mikä johtaa merkittävään yksilöiden väliseen vaihteluun seerumin MBL-pitoisuuksissa vastasyntyneillä.

napanuoraveren jo pienien MBL-pitoisuuksien havaittiin korreloivan gramnegatiivisten sepsisten suurempaan esiintyvyyteen . Alhainen seerumin MBL-pitoisuus vastasyntyneiden tehohoitoyksikköön otettaessa liittyy suurentuneeseen sairaalasepsiksen riskiin riippumatta raskausiästä (GA). Koska septisillä vastasyntyneillä on raportoitu näin alhaisia seerumin MBL-pitoisuuksia, on ehdotettu MBL: n mahdollista roolia biomarkkerina infektioriskissä olevien vastasyntyneiden varhaisessa tunnistamisessa . Laitoksessamme tehty prospektiivinen havainnointitutkimus, johon osallistui 365 kriittisesti sairasta vastasyntynyttä, osoitti, että seerumin MBL-pitoisuuksien mediaani oli huomattavasti alhaisempi tartunnan saaneilla kuin terveillä vastasyntyneillä. Lisäksi markkinoille otettaessa alhaiset MBL-pitoisuudet olivat riskitekijä myöhemmälle infektion kehittymiselle riippumatta GA: sta ja invasiivisista toimenpiteistä. MBL-tasot sisäänpääsyssä ja huipputasot infektion aikana eivät kuitenkaan liittyneet kuolemaan .

Schlapbach ym. havaittiin, että vaikeiden hengitystieoireiden ilmaantuvuus oli lisääntynyt lapsilla, joilla MBL-pitoisuus oli pieni, vaikka tämä yhteys ei ollut niin vahva kuin odotettiin . Muut kirjoittajat havaitsivat, että vastasyntyneillä, joilla oli MASP-2-puutos, oli lyhyempi keskiarvo GA, korkeampi ennenaikaisuuden esiintyvyys ja pienempi syntymäpaino (BW). Lisäksi todettiin suuntaus kohti suurempia MASP-2-pitoisuuksia tartunnan saaneilla vastasyntyneillä .

viitaten Mbl2-genotyyppien ja seerumin MBL-tasojen väliseen korrelaatioon vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä havaitsimme, että vain 13, 8%: lla ennenaikaisista potilaistamme oli geneettisesti puutteellinen mbl2-haplotyyppi, kun taas 43, 1%: lla vauvoista oli puutteellinen MBL-taso (< 700 ng/mL) yksikköön otettaessa. Vastasyntyneiden MBL-genotyyppien ja seerumin MBL-tasojen välisen ristiriidan toteaminen tukee kypsymättömyyden osuutta alhaisten MBL-tasojen aiheuttajana vastasyntyneillä. Siksi ennenaikaisilla vastasyntyneillä MBL: n puutos syntyessään ja ensimmäisen elinkuukauden aikana näyttää olevan paremmin kuvattu seerumipitoisuuksilla kuin MBL: n genotyypillä .

5.2. MBL ja neurologinen haittavaikutus keskosilla

vahvat epidemiologiset tutkimukset, jotka tehtiin keskosilla ja täysiaikaisilla vastasyntyneillä, viittaavat voimakkaaseen yhteyteen sikiön infektion, tulehduksen (esim.korioamnioniitin), perinataalisen aivovaurion ja neurologisen vamman välillä syntyneillä lapsilla. Infektio ja hypoksia-iskemia, vaikka se on hyvin erilaisia vammoja, voi yksilöllisesti laukaista sikiön tulehdusvasteen aktivoimalla sikiön immuunijärjestelmää, mikä edistää ennenaikaista aivovammaa, mukaan lukien periventrikulaarinen valkoisen aineen vamma .

hiirillä tai rotilla, joiden aivovaurio aiheutui ibotenaatin annon seurauksena 5 elinpäivän kuluttua il-1β: n, IL-6: n, TNFa: n tai IL-9: n systeemisen injektion jälkeen ensimmäisen ja viidennen elinpäivän välisenä aikana, on havaittu erilainen aivovaste, jossa on havaittu jopa kaksinkertainen määrä aivovaurioita verrattuna niihin eläimiin, jotka eivät ole herkistyneet . Lisäksi vastasyntyneillä, joille kehittyi myöhemmin CP-vamma, havaittiin IL-9: n pitoisuuden nousu plasmassa ilman tulehdusreaktiota edistävien sytokiinien lisääntymistä. Aivojen herkistyminen Voi indusoitua hermostollisen H1-ja H2-reseptorin laukaisusta johtuen histamiinin vapautumisesta syöttösolujen aktivaation seurauksena. Myös TLR-reitin aktivointi (tlr4, TLR3 ja adapterimolekyyli TRIF), joka johtaa sytokiinien tuotantoon, näyttää liittyvän tulehdukselliseen aivojen herkistymiseen hypoksia-iskemia-loukkaukselle. Yhteisen tulehdusreitin aktivoitumisesta johtuva sytokiinivaste voi selittää CP-vamman ja syntyneiden vastasyntyneiden veren sytokiinitasojen välisen korrelaation . Vaikka rooli vastasyntyneen immuniteetin ja sepsis on osoitettu vastasyntyneen enkefalopatia, harvat tutkimukset ovat tutkineet roolia sikiön ja äidin genetiikan ennustamisessa neurologisen tuloksen vastasyntyneillä ja ovatko geneettiset ominaisuudet joidenkin synnynnäisten immuniteettitekijöiden voivat muodostaa biomarkkeri haurauden vastasyntyneillä. Hyvin keskosten ryhmässä, jonka ikä oli korjattu 24 kuukautta, havaitsimme, että Mbl2-geenin Ekson 1: n SNPs: n homotsygoottisuus liittyi haitalliseen neurologiseen lopputulokseen. Lisäksi kaikilla potilailla, joilla oli genotyypin OO, oli vähintään yksi infektiojakso sairaalahoidon aikana, ja intraventrikulaarisen verenvuodon (IVH) riski oli suurentunut . MBL2 SNPs: n vaikutus neurologiseen kehitykseen voi siis olla epäsuora näillä pikkulapsilla, ehkä infektion välittämä, ja MBL: n puutoksen aiheuttama aivovaurio voi olla osittain riippumaton komplementtikaskadista, sillä se on vähemmän aktiivinen tällaisilla keskosilla kuin kypsemmillä vauvoilla ja aikuisilla. Muilla MBL-välitteisillä mekanismeilla, jotka liittyvät vastasyntyneiden huomattavaan aivojen kypsymättömyyteen, voi olla osuutta neurologisten vaurioiden syntyyn .

in a model of traumatic brain injuries in mice, Yager et al. todettiin, että MBL-puutos pahentaa akuuttia CA3 (Cornu Ammonis) – solujen kuolemaa ja kognitiivista toimintahäiriötä komplementin aktivaatiosta riippumatta. Tämä viittaa siihen, että MBL: llä on neuroprotektiivinen rooli ja toiminnallinen yhteys synnynnäisen immuniteetin ja neurologisen tuloksen välillä traumaattisten aivovammojen jälkeen . Yager ym. tutkittu MBL2-genotyyppiä hiirillä ja 135 aivohalvauspotilaalla aikuisilla (keski-ikä >70 vuotta). Kolmen kuukauden seurannan jälkeen he tulivat siihen tulokseen, että geneettisesti määritelty MBL-puutos oli yhteydessä parempaan lopputulokseen akuutin aivohalvauksen jälkeen, eikä infektioriski ollut suurentunut MBL-puutosta sairastavilla potilailla. Lisäksi potilailla, joilla oli alhainen MBL-genotyyppi, seerumin C3-ja C4-pitoisuudet olivat pienemmät kuin potilailla, joilla oli riittävä MBL-genotyyppi . Äskettäin Cervera et al. hiiren keskimmäisen aivovaltimon tukoksen mallissa vahvistettiin geneettisen MBL-deleetion neuroprotektiiviset vaikutukset akuutissa aivoinfarktin jälkeisessä tilassa, mutta ei todettu parannusta infarktin määrässä eikä neurologisessa toiminnassa 7 päivän tutkimuksessa . Nämä tulokset ovat ristiriidassa keskenään. Onko MBL: llä suojaava tai haitallinen rooli iskemian fysiopatologiassa-reperfuusioaivovaurio on vielä epäselvä. Zanettan tutkimusten mukaan voidaan spekuloida, että MBL: llä saattaa olla suojaava rooli aivojen kehityksessä . Mannoosipitoiset glykoproteiinit kerääntyvät selvästi toisen ja kolmannen postnataalisen viikon aikana muihin monosakkarideihin verrattuna ja hajoavat tämän jälkeen. Ne ovat keskittyneet aksonien pinnalle, erityisesti yhdensuuntaisten kuitujen pinnalle (raesolujen aksonit, kvantitatiivisesti tärkein hermosolutyyppi pikkuaivoissa). Keskosilla MBL voisi edistää hermosolujen migraation kontaktiohjausta, interneuronaalista tunnistusta, migroivien neuronien ja säteittäisten astrosyyttien kuitujen välisten siltojen muodostumista, myelinisaatiota ja ependymaalisen soluesteen kiristämistä aivojen ontogeenisen kehityksen aikana. Yksittäinen geenimutaatio voisi helposti tukahduttaa nämä toiminnot lisäämällä aivokudoksen alttiutta erilaisille patogeenisille loukkauksille, kuten infektioille ja verenvuodoille .

5.3. MBL ja nekrotisoiva enterokoliitti (NEC)

kuten aikuisväestöllä, MBL-puutoksen lisäksi myös MBL-liikatuotannolla näyttää olevan mahdollisesti haitallisia vaikutuksia. Isännän immuunipuolustus riippuu sopivan tasapainon ylläpitämisestä tulehdusreaktioiden ja apoptoosin välillä. Tulehdusreittien kypsymättömyys voi lisätä alttiutta apoptoottiselle aktivaatiolle, horjuttaa tätä tasapainoa ja johtaa lisääntyneeseen apoptoottiseen kudosvaurioon bakteeri-infektion aikana. Vastasyntyneen suolen liiallinen ja hallitsematon tulehdusvaste luminaalibakteerille altistumisen jälkeen voi laukaista nekrotisoivan enterokoliitin puhkeamisen. Mbl2-geenin polymorfismit, jotka liittyvät aktiivisten seerumin ja kudosproteiinien voimakkaaseen ilmentymiseen, voivat altistaa keskosena syntyneille vastasyntyneille NEC: n kehittymisen ja NEC: n patofysiologian, joka edistää taudin etenemistä .

MBL ilmaistaan maksasoluilla, mutta Sastry ym. MBL – 2 mRNA: n alhaiset ekstrahepaattiset pitoisuudet, pääasiassa ohutsuolessa . Prencipe ym. havaitaan MBL-proteiinin ilmentymistä keskosten sairaissa sisälmyksissä NEC: MBL ilmaistiin voimakkaasti enterosyyteissä, endoteelisoluissa ja histioysiteissä ohutsuolessa ja paksusuolessa. Lisäksi he havaitsivat MBL: n positiivisen värjäytymisen myös terveiden imeväisten suolistokudosten enterosyyteissä. -221 promoottori MBL – 2 variantti alleeli Y, joka liittyy korkeampiin seerumin MBL-tasoihin, osoittautui huomattavasti yleisemmäksi NEC: tä sairastavilla vastasyntyneillä kuin verrokkipotilailla. Lisäksi havaittiin -221 YY: n promoottorigenotyypin ja yhdistetyn ekson 1/promoottori −221ya/YA: n genotyypin merkittävä yhteys, jotka molemmat aiheuttavat korkeita MBL-proteiinipitoisuuksia ja joilla on suurempi riski kehittää NEC (itsenäisesti GA). Alhaisiin MBL-tasoihin liittyvien MBL – 2-genotyyppien on osoitettu liittyvän alentuneeseen kuolleisuuteen vastasyntyneiden, joilla on vaikea NEC, mikä viittaa siihen, että MBL-tasot voivat vaikuttaa NEC: n tulokseen, ja tukee edelleen hypoteesia korkean MBL-tason osuudesta suolistovaurioiden syntymisessä .

6. MBL: Tulevaisuudennäkymät

havainto, jonka mukaan alhaiset MBL-tasot ovat riskitekijä infektion kehittymiselle ja vaikeusasteelle, viittaa siihen, että MBL: n ulkoisesta antamisesta voi olla hyötyä. Siksi MBL-korvaushoidoista kriittisesti sairaille vastasyntyneille, joilla on vakavia infektioita, keskustellaan parhaillaan, vaikka niitä ei vielä ole sovellettu kliinisessä käytännössä. Kun kuitenkin otetaan huomioon joidenkin sellaisten häiriöiden lisääntynyt riski, jotka ovat liittyneet MBL: n hallitsemattomaan tuotantoon (kuten edellä on kuvattu tekstissä), mahdollinen profylaktinen/terapeuttinen MBL: n anto on tutkittava huolellisesti ennen mahdollisesti vaarallisten strategioiden käyttöönottoa . Huolimatta lukuisista MBL: n roolia selvittävistä tutkimuksista eri MBL-haplotyyppien ja vastaavasti niihin liittyvien seerumin MBL-tasojen tarkka kliininen merkitys on edelleen huonosti tiedossa, ja sitä on selvitettävä tarkemmin erityisesti vastasyntyneillä, joilla tällaiset reitit eivät ole täysin kehittyneitä ja toiminnallisesti kypsiä. Erityisesti on vielä epäselvää, voisiko MBL: n varhainen anto ennen infektion kehittymistä heikentää infektiovastetta vai pikemminkin liioitella sitä. Väestötutkimuksissa on paljastunut odottamattoman korkeita rakenteellisten MBL-geenimutaatioiden esiintymistiheyksiä. On arveltu, että tämä saattaa heijastaa VALINNAISETUA MBL: ään liittyvien immuunimekanismien toiminnan vähenemisestä siten, että esimerkiksi henkilöt, joilla on alhaisempi MBL-pitoisuus, saattavat suojautua tulehdussairauksiin liittyviltä komplementtivälitteisiltä vaurioilta.

mahdollisuus ymmärtää immunomoduloivien aineiden spesifisten vasteiden geneettistä vaikutusta on haaste nykyisessä infektioita ja tulehdussairauksia koskevassa tutkimuksessa. Mbl2-geenin SNP: t voivat ennustaa alttiutta tietyille taudinaiheuttajille tai infektioiden komplikaatioille, jolloin voimme toteuttaa epäsovinnaisia estolääkitys-ja hoitostrategioita.

lisäksi on tärkeää tietää MBL: n osuus aivovammassa, osallistua tulehdusvasteen aktivointiin, koska ensimmäisen loukkauksen aiheuttama aivovaurio tekee kehittyvistä aivoista alttiimpia toiselle loukkaukselle. MBL: n roolin ymmärtäminen aivojen loukkauksessa ja MBL: n tasojen korreloiminen neurologisen tuloksen kanssa voisi olla mahdollinen päätepiste uudelle tutkimukselle, eli vastasyntyneillä, joilla on hypoksinen/iskeeminen enkefalopatia, jota hoidetaan koko kehon hypotermialla.

lyhenteet

kilpailevat intressit

kirjoittajat ilmoittavat, ettei tämän artikkelin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.