Norrien tauti

Norrien tauti on perinnöllinen perinnöllinen sairaus, joka vaikuttaa verkkokalvoon ja johtaa yleensä sokeuteen. Synnynnäisten silmäoireiden lisäksi osa potilaista kärsii muista systeemisistä oireista, kuten kuulon heikkenemisestä sekä oppimis-tai käytöshäiriöistä.

Norrien tautia sairastaville potilaille voi kehittyä verkkokalvon irtauma, kaihi, leukokoria, iiriksen atrofia ja muita silmän kehityshäiriöitä. Merkittävällä osalla potilaista on myös psykoottisia piirteitä tai liikkeiden koordinaatiota.

useimmilla potilailla on syntyessään normaali kuulo, mutta kuulon heikkeneminen on hyvin yleistä elämän toisella vuosikymmenellä. Noin 15 prosentille potilaista arvioidaan kehittyvän kaikki sairauden ominaisuudet.

tauti koskettaa lähes vain poikalapsia sen X-linkitetyn resessiivisen periytymisen vuoksi.

Norrien tauti (ND; OMIM 310600) on harvinainen X-linkitetty sairaus, joka johtuu NDP-geenin mutaatiosta, joka vaikuttaa lähinnä silmään. Sille on ominaista retinopatia, joka johtaa sokeuteen miespuolisilla vauvoilla syntyessään tai pian sen jälkeen . Vaihtelevia systeemisiä piirteitä ovat kasvu-ja kehitysviiveet, joihin liittyy kognitiivisia häiriöitä ja/tai käytöshäiriöitä, ääreisverisuonitauti sekä sensorineuraalinen kuulonalenema.

tauti

Norrien tauti on vakavin fenotyyppi NDP: hen liittyvien Retinopatioiden kirjossa.ryhmään kuuluvat: jatkuva hyperplastinen primaarinen lasiainen (PHPV), X-linkitetty familiaalinen eksudatiivinen lasiaistinopatia (X-linkitetty fevr), NDP: hen liittyvä keskosten retinopatia (ROP) ja Coatsin tauti.

NDP: hen liittyvät retinopatiat ovat geneettisesti määriteltyjä sairauksia, jotka periytyvät X-linkittyneinä ja johtuvat NDP-geenin mutaatioista. Niille on ominaista verkkokalvon kuitu-ja verisuonimuutokset syntyessään, jotka etenevät lapsuuden tai nuoruuden läpi ja aiheuttavat eriasteisia näkövammoja. Useimmat näistä sisältävät myös erilaisia systeemisiä ominaisuuksia, jotka voivat vaihdella perheissä ja niiden sisällä.

muita nimityksiä tälle taudille ovat: ND, NDP, Anderson-Warburgin oireyhtymä, Norrie-Warburgin oireyhtymä, Whitnall-Normanin oireyhtymä, atrophia bulborum hereditaria, episkopin sokeus, sikiön iriitti-oireyhtymä, synnynnäinen etenevä okulo-acoustico-aivorappeuma, oligophrenia microphthalmus ja pseudoglioma congenita.

etiologia

Norrien tauti on geneettisesti periytyvä, X-linkittynyt häiriö, joka johtuu mutaatioista NDP-geenissä (Xp11.4-p11.3)(GeneID: 4693), joka koodaa Norrin-proteiinia ja osallistuu silmän ja korvan verisuonten kehitykseen. Patogeeniset variantit, jotka häiritsevät normaalia proteiininmuodostusta, aiheuttavat verkkokalvon dysgeneesin, joka puolestaan johtaa mainittuun silmän fenotyyppiin. Koska norriinia esiintyy myös muissa elimistön järjestelmissä, häiriön vaikutukset ovat pleiotrooppisia.

NDP-geenissä on yli 75 patogeenistä muunnosta (deleetiot mukaan lukien), jotka aiheuttavat Norrien tautia, ja monet mutaatiot ovat uusia tai ainakin harvinaisia, kuten voidaan odottaa lisääntymiskyvyn heikkenemiseen johtavasta häiriöstä. Vaikka penetrance on täydellinen (100%) kärsivillä miehillä, harjoittaja naisilla ei yleensä ole mitään todisteita taudista, paitsi harvoin osittainen kuulon heikkeneminen tai lievä silmän fenotyyppi. Tämä voi tapahtua, oletettavasti toissijaisesti ei-satunnaisen X-kromosomin inaktivaation vuoksi, tai jos NDP-geenin molemmissa kopioissa on mutaatioita, mikä voi tapahtua verisukulaisperheissä tai spontaanista somaattisesta mutaatiosta johtuen.

epidemiologia

Norrien tauti on harvinainen sairaus; sen tarkkaa esiintyvyyttä ja esiintyvyyttä ei tunneta, mutta yli 400 tapausta on kuvattu. Sairastuneet potilaat ovat lähes aina miehiä, kun taas naiset ovat kantajia. Se ei liity mihinkään tiettyyn rotuun tai etniseen ryhmään, ja se on itse asiassa raportoitu kaikissa ryhmissä, mukaan lukien Pohjois-ja Keski-Euroopan, amerikkalaiset eurooppalaista syntyperää, afroamerikkalainen, kanadanranskalainen, latinalaisamerikkalainen, kiinalainen ja japanilainen. Vaikka mikään etninen ryhmä ei näytä vallitsevan, suurin osa norrien taudin alkuperäisissä kuvauksissa ilmoitetuista yksilöistä oli kotoisin Skandinaviasta (Tanskasta).

riskitekijät

koska kyseessä on geneettisesti periytyvä sairaus, ei ole tiedossa riskitekijöitä tai rodullista alttiutta tälle taudille.

Yleispatologia

verkkokalvon vaskulopatia näyttää olevan sekundaarisen fibroottisen reaktion ja siihen liittyvän lasiaisen verenvuodon taustalla oleva ensisijainen patologinen silmämuutos. Verkkokalvon ganglion solujen menetys voi myös esiintyä. Histologia osoittaa differentiaalisen gliasolujen nekroosia. Ensisijainen vika näyttää olevan neuroretina ilman ganglion solujen ja dysplasia jäljellä kerrokset. Etenemisen jälkeen monet silmät muuttuvat ftisisiksi.

Patofysiologia

NDP-geeni antaa ohjeet proteiinille nimeltä norriini, joka osallistuu kudosten kehitykseen vaikuttaviin molekyylien signalointireitteihin. Tutkimusten mukaan norrinilla voi olla rooli WNT-signaloinnissa, joka on tärkeää solujen jakautumisen, adheesioiden, migraation ja monien muiden solujen toiminnan kannalta. Norriini on yksi monista ligandeista, jotka voivat sitoutua tiettyihin solukalvon reseptoreihin, joita kutsutaan pörröisiksi reseptoreiksi. Norrin sitoutuu reseptorin pörröiseen – 4: ään (joka on tuotettu FZD4-geenistä) ja käynnistää prosessin, joka säätelee tiettyjen geenien toimintaa. Tämän reitin uskotaan vaikuttavan molekyyliprosesseihin, jotka ovat ratkaisevia silmän ja muiden kehon järjestelmien normaalille kehitykselle. Erityisesti sillä näyttää olevan ratkaiseva rooli verkkokalvon solujen erikoistumisessa ja verkkokalvon ja sisäkorvan verenkierron luomisessa.

NORRIEN tautia sairastavilla on todettu yli 75 mutaatiota NDP-geenissä. Nämä mutaatiot vaikuttavat norrin-proteiinin kykyyn sitoutua pörröiseen-4: ään, mikä häiritsee verkkokalvon solujen erikoistumista. Tämän seurauksena lasimaiseen kammioon kerääntyy keskenkasvuisten verkkokalvon solujen massoja. Norrinin roolin häiriintyminen silmää toimittavien verisuonten perustamisessa aiheuttaa lopulta myös osan verkkokalvon kudoksista hajoamista. Kaikki tämä ilmenee tyypillisiin silmän oireisiin ja oireisiin, jotka on kuvattu taudissa.

Norrinia esiintyy myös muissa kehon järjestelmissä, ja häiriön vaikutukset voivat olla laajalle levinneitä, kuten kehitysvammaisuutta, kohtauksia, käytöshäiriöitä ja viivästynyttä kehitystä. Erityiset poikkeavuudet ja niiden vakavuus riippuvat NDP-geenimutaation tyypistä ja sijainnista. NDP-geenin osia poistavat mutaatiot estävät norrinin tuotannon ja aiheuttavat vakavia ongelmia, jotka vaikuttavat silmien lisäksi useisiin järjestelmiin. Mutaatiot, jotka poistavat tai muuttavat yksittäisiä aminohappoja, johtavat yleensä lievempiin vaikutuksiin.

diagnoosi

Norrien tauti ja muut NDP: hen liittyvät sairaudet diagnosoidaan tyypillisten kliinisten silmälöydösten yhdistelmällä, ja ne voidaan vahvistaa molekyyligeneettisellä testillä. Tämä testit voidaan tunnistaa patogeenisten varianttien noin 95% sairastuneiden miesten. Diagnoosia varten ei ole saatavilla biokemiallisia tai toiminnallisia määrityksiä.

Molekyyligeneettistä testausta käytetään muuhunkin kuin diagnoosin varmistamiseen. Tällä hetkellä sitä voidaan käyttää myös mahdollisten kantajanaaraiden testaamiseen, synnytysdiagnostiikkaan ja preimplantaatiodiagnostiikkaan. Kliinisiä molekyyligeneettisiä testejä on kolmenlaisia. Noin 85%: lla uroksista NDP-geenin missense-ja splice-mutaatiot sekä osittaiset tai kokonaiset deleetiot havaitaan sekvenssianalyysin avulla. Lisäksi 15%: n submikroskooppisia poistoja, joita ei voida testata sekvenssianalyysillä, voidaan käyttää poisto – /monistusanalyysin avulla. Tätä menetelmää käytetään myös carrier-naaraiden testaamiseen. Viimeinen käytetty testi on linkage analysis, joka tehdään, kun kaksi ensimmäistä vaihtoehtoa eivät ole käytettävissä. Yhteysanalyysiä suositellaan myös niille perheille, joissa on useampi kuin yksi sairastunut jäsen. Riskiraskauksien raskaustestit ovat mahdollisia, jos suvussa on todettu tautia aiheuttava mutaatio.

historia

Norrien tauti kuvattiin ensimmäisen kerran määriteltynä perinnöllisenä oireyhtymänä Acta Ophtalmologicassa vuonna 1961. Tanskalainen silmälääkäri Mette Warburg kertoi raportissaan perheestä, jossa oli seitsemän perinnöllistä rappeumasairaustapausta seitsemän sukupolven aikana. Ensimmäinen perinpohjaisesti tutkittu perheenjäsen oli 12 kuukauden ikäinen poika. Edellä mainitun perheen seitsemästä tapauksesta viisi sairastui myöhemmin elämässään kuurouteen. Myös neljällä seitsemästä henkinen kapasiteetti oli päätelty alhaiseksi. Kun Warburg tutki kirjallisuutta eri lääketieteen kategorioissa, hän löysi 48 vastaavaa tapausta, joiden hän uskoi johtuvan myös tästä sairaudesta. Tämän jälkeen hän ehdotti taudin nimeämistä tanskalaisen silmälääkärin Gordon Norrien (1855-1941) mukaan, joka oli Tanskan Sokeain instituutin arvostettu kirurgi 35 vuoden ajan.

Norrie oli itse asiassa ensimmäinen tutkija, joka kuvasi nämä synnynnäisen sokeuden perhetapaukset vuonna 1927, vaikka hän ei tunnistanut niitä kliiniseksi oireyhtymäksi. Muut lääkärit ennen Warburgia, mukaan lukien Taylor (1959 Episkopissa Kreikassa), Roberts (1937), Whitnall, Norman (1940) ja Stephens (1947), kertoivat perheistä, joilla oli samanlaisia vaivoja, joiden myöhemmin oletettiin olevan Norrien tautitapauksia. Tästä huolimatta Warburg oli se, joka laajensi kliinistä kuvausta edelleen kuulovammaan ja kehitysvammaisuuteen, totesi taudin X-linkitetyn heritabiliteetin ja määritteli taudin ominaisuudet tarkemmin.

lääkärintarkastus

ulkoisen tutkimuksen perusteella Norrien tauti ilmenee usein syntymähetkellä tai pian sen jälkeen leukokorialla. Mikroftalmia on toinen mahdollinen alustava esitys. On rakolampun biomikroskopia iirikset, etukammiot, sarveiskalvo, silmänpaine, ja koko maapallo voi olla normaali syntyessään, vaikka iiris surkastuminen, kaihi, matala etukammion ja synekiae voidaan havaita samoin. Tämän taudin tärkeä ero on sen alttius kahdenvälisille ja symmetrisille ilmenemismuodoille.

silmänpohjan tähystyksessä sekä vastasyntyneillä että imeväisillä klassinen havainto on harmaankeltainen, kimalteleva, kohonnut massa, joka korvaa verkkokalvon ja näkyy kirkkaan linssin läpi. Näitä massoja kutsutaan ”pseudogliomas”, koska ne muistuttavat kasvaimia. Osittainen tai täydellinen verkkokalvon irtauma kehittyy ensimmäisten kuukausien aikana. Tämä massa koostuu epäkypsiä verkkokalvon soluja ja voi näkyä muutaman päivän syntymän jälkeen tai voi havaita vasta viikkoja tai kuukausia myöhemmin. Tämä verkkokalvon muutokset ovat vastuussa todettu leukokoria. On tärkeää muistaa Norrien tauti mahdollisessa erotusdiagnostiikassa missä tahansa leukokorian tapauksessa (erityisesti kahdenvälisissä tapauksissa).

merkit ja oireet

norrien tautia sairastavien miesten silmälöydökset ovat vaihtelevia, mutta yleensä molemminpuolisia ja symmetrisiä. Ne ovat usein läsnä syntyessään ja ovat enimmäkseen edistyviä, pienestä pitäen koko lapsuuden.

pääasiallinen häiriö on verkkokalvon rappeuma, joka ilmenee kohdussa ja johtaa sokeuteen syntymän tai varhaislapsuuden yhteydessä. Tämä visuaalinen vika johtuu verkkokalvon epänormaalista kehityksestä. Verkkokalvon irtauman kehittyessä silmän takaosassa näkyy harmaankeltainen massa. Tämä voidaan sekoittaa kasvain, ja joskus mainitaan ”pseudogliooma”, joka on epäspesifinen termi tahansa muistuttava retinoblastooma. ’Pseudogliooma’ voi olla erilaisia syitä, kuten tulehdus, verenvuoto, trauma, neoplasia, tai synnynnäinen epämuodostuma, ja usein osoittaa yksipuolinen osallistuminen. Muita silmän merkkejä ovat samentuminen linssin (kaihi), surkastuminen iiriksen, anterior ja/tai posterior synekiae, ja kehittäminen matala etukammion okkluusio ulosvirtaus tracts, joka voi johtaa lisääntynyt silmänpaine. Tämä puolestaan voi aiheuttaa glaukoomaa ja kipua. Kudoksen dysplasian edetessä näitä muutoksia voivat seurata sarveiskalvon samentuminen, kalkkikaistale keratopatia, silmänpaineen menetys ja maapallon kutistuminen (phthisis bulbi). ND: n loppuvaiheissa sarveiskalvot näyttävät maitomaisilta ja samentuneilta; pallomaiset näyttävät pieniltä ja uponneilta silmäkuopassa.

lisäksi syntymähetkellä voi esiintyä mikroftalmiaa, pupillit voivat olla laajentuneet ja iirikset voivat olla hypoplastisia. Suurin osa potilaista on joko syntymästään asti sokeita tai lopulta kehittyy tämän aikana taudin.Kognitiiviset / behavioraaliset löydökset: noin 30% -50% ND-fenotyypin omaavista miehistä on huonosti luonnehdittuja käytöshäiriöitä tai kehitysviivettä/kehitysvammaisuutta ja niissä voi esiintyä psykoottisia piirteitä. Poikkeavuuksia ovat autismi tai autismin kaltainen käyttäytyminen, masennus, ja labile vaikuttaa. Levinnein käytöshäiriö miehillä ja pojilla, joilla on ND, on autismi tai autismin kaltaiset piirteet (27%), mukaan lukien perseveraatio ja aistien integraatiokysymykset. Toiseksi yleisin käyttäytymisongelma on labiili vaikutus jopa 25%: lla potilaista, joilla on tämä havainto. Intra-ja interfamiliaalinen vaihtelu kognitiivisten ja käyttäytymiseen liittyvien vaikeuksien ilmaisussa on yleistä.Vaikeaa neurologista fenotyyppiä, mukaan lukien infantiiliset kouristukset ja krooniset kohtaukset, on raportoitu jopa 9%: lla potilaista. Dementia on harvinainen, mutta se voi ilmaantua myöhäisellä aikuisiällä.

Kuulolöydökset: Suurin osa uroksista, joilla on ND kehittää salakavala ja progressiivinen sensorineuraalinen kuulonalenema alkaen murrosiässä mediaani ikä 12 vuotta, vaikka vaihteluväli tämän menetyksen voi olla välillä 5-48 vuotta. Audiologiset tiedot viittaavat poikkeavuus asuu simpukka (erityisesti, stra verisuonisto) ja että retrokochlear ja aivojen kuulojärjestelmän toiminta on normaali. Varhainen kuulonalenema on sensorineuraalinen, lievä ja epäsymmetrinen. Kuvaus kuulonalenema on homogeeninen, useimmat potilaat kuvaavat episodinen kuulonalenema, aluksi korkeilla taajuuksilla, vaihteleva vakavuus, hidas heikkeneminen ajan ja tinnitus läsnä paljon että kesto. Monet kuvailevat pitkiä tasankoja ja toisinaan jonkin kuulon osittaista palautumista. 35-vuotiaana kuulon heikkeneminen on vakava, symmetrinen ja laajakirjoinen. Puhesyrjintä säilyy suhteellisen hyvin silloinkin, kun kynnyksen menetys on kova . Vaskulaarinen havainnot: perifeerinen verisuonisairaus näyttää liittyvän kliininen löydös useita vaikuttaa miehillä. Potilailla on raportoitu laskimostaasihaavoja, suonikohjuja ja erektiohäiriöitä. Nämä löydökset ovat lähes kaikissa yli 50-vuotiaissa miespuolisissa tapauksissa, jotka ovat ehkä seurausta pienestä verisuoniangiopatiasta. Huomattava, merkittävä määrä ND potilaat kokevat ED varhaisessa iässä (vuotiaita 16 ja 30).

monimutkaisemmissa molekyyligeneettisissä tapauksissa (NDP-deleetio) muita kliinisiä piirteitä voivat olla vaikea kasvuhäiriö, endokriiniset poikkeavuudet tai vaikea kehitysvammaisuus.

kliininen diagnoosi

ND-potilaan klassinen esitys sisältää synnynnäisen sokeuden, etenevän kuulon heikkenemisen ja kognitiivis-psykososiaaliset häiriöt. Norrien tautia (tai NDP: hen liittyvää retinopatiaa) on syytä epäillä henkilöillä, joilla on seuraavat silmälöydökset:

• synnynnäinen näkökyvyn vajaatoiminta / sokeus
• molemminpuolinen, usein symmetrinen silmänpaine
• jatkuva hyperplastinen primaarinen lasiainen, kieliluualukset, matala etukammio ja lasiaisen verenvuoto.
• Mikroftalmiaa ja kaihia voi esiintyä.
• syntymähetkellä esiintyy retrolentaalisia verkkokalvon kuitu-ja vaskulaarisia muutoksia (leukokoria), joihin liittyy eteneviä muutoksia lapsuuden tai nuoruuden aikana.

kliininen vaihtelu on merkittävää. Muita kliinisiä oireita voivat olla progressiivinen, post-lingual, sensorineuraalinen kuulon heikkeneminen ja kognitiiviset häiriöt tai käytöshäiriöt.

NDP: hen liittyvien Retinopatioiden patogeeniset variantit vaihtelevat klassisesta Norrien taudista (ND) X-linkittyneeseen familiaaliseen eksudatiiviseen lasiaistinopatiaan (FEVR), joissakin tapauksissa pysyvään hyperplastiseen primaariseen lasiaiseen (PHPV), Coatsin tautiin ja Advanced retinopathy of prematurity (ROP). Nämä fenotyypit näyttävät olevan verkkokalvolöydösten jatkumo, jossa on huomattavia päällekkäisyyksiä.

diagnostiset toimenpiteet

kun kliininen epäily on vahvistettu, suositellaan seuraavia arviointeja tämän taudin selvittämiseksi.:Täydellinen oftalmologinen tutkimus peruselinliinin audiologinen arvioneurodevelopmentaalinen arviointi (jos kehityksen välitavoitteita ei saavuteta)käyttäytymisen arviointi (tarpeen mukaan)kliininen genetiikan konsultaatio

NDP: hen liittyvän retinopatian (mukaan lukien ND) lopullinen diagnoosi vahvistetaan probandissa tunnistamalla NDP-geenin patogeeninen variantti geneettisellä testillä.

yksi geneettinen testausstrategia on NDP: n molekyylitestaus. Ensin suoritetaan sekvenssianalyysi, jonka jälkeen poistetaan/kopioidaan analyysi, jos patogeenistä muunnosta ei löydy. Vaihtoehtoinen geenitestausstrategia on käyttää monigeenipaneelia, joka sisältää NDP: n ja muita kiinnostavia geenejä, mukana olevat geenit ja monigeenipaneeleissa käytetyt menetelmät vaihtelevat laboratorioittain ja ajan mittaan. Erittäin harvoissa tapauksissa, joissa tunnettua NDP-patogeenistä muunnosta ei ole tunnistettu, voidaan harkita yhteysanalyysiä perheissä, joissa on useampi kuin yksi sairastunut perheenjäsen. Linkitystutkimukset perustuvat NDP: hen liittyvien retinopatioiden tarkkoihin kliinisiin diagnooseihin sairastuneilla perheenjäsenillä ja perheen geneettisten suhteiden täsmälliseen ymmärtämiseen. Yhteysanalyysi riippuu perheenjäsenten saatavuudesta ja halukkuudesta testattavaksi. NDP-linkityksessä käytetyt markkerit ovat erittäin informatiivisia ja hyvin tiukasti sidottuja NDP-lokukseen; siksi niitä voidaan käyttää monissa perheissä, joissa on NDP-sukuinen retinopatia yli 95 prosentin tarkkuudella. Informatiivisissa perheissä linkitysanalyysiä voidaan käyttää myös riskialttiiden naaraiden kantajastatuksen määrittämiseen.

laboratoriotesti

biokemiallisia tai funktionaalisia määrityksiä ei ole saatavilla.

erotusdiagnoosi

1. retinoblastooma
2. keskosten retinopatia
3. jatkuva hyperplastinen primaarinen lasiainen
4. familiaalinen eksudatiivinen lasiaistinopatia (X-linkitetty tai autosomaalinen dominantti)
5. Coatsin tauti

Walker-Warburgin syndrooma

6. trisomia 13

Differentiaalidiagnostiikkaan voi kuulua retinoblastooma (RB), jota pidetään, jos silmän esitystapa on pääasiassa yksipuolinen pseudogliooma. Koska ND: n tavanomainen esitys on kahdenvälinen, RB: n diagnosointi ei aina ole harkintaa. Silmänpohjatutkimus voi erottaa kaksi häiriötä. Muita NDP-mutaatioihin liittyviä häiriöitä, kuten keskosten retinopatiaa myöhemmissä vaiheissa, jatkuvaa hyperplastista primaarista lasiaista, X-linkitettyä familiaalista eksudatiivista lasiaistinopatiaa ja coats-tautia voidaan myös harkita. Verkkokalvon dysplasia, joka esiintyy ND voidaan erottaa dysplasia löytyy trisomia 13 ja Walker-Warburg oireyhtymä (jälkimmäisessä liittyy lissencephaly).

Norrien tautia ei oteta huomioon kehitysvammaisuuden ja/tai etenevän sensorineuraalisen kuulonaleneman erotusdiagnoosissa, jos sille ei ole luonteenomaisia silmän piirteitä.

hoito

Norrien taudin hoito vaatii asiantuntijaryhmän koordinoitua työtä. Silmälääkärit, Lastenlääkärit, audiologists, ja muut terveydenhuollon ammattilaiset voivat joutua järjestelmällisesti ja kattavasti suunnitella vaikuttaa lapsen hoitoa.

Yleishoito

Norrien tautia sairastavien henkilöiden hoito on suunnattu kullekin potilaalle ilmeneviin erityisoireisiin. Leikkaus voi olla tarpeen poistaa kaihi ja hoitoon verkkokalvon irtauma. Nämä toimet voivat estää phthisis bulbia, mutta eivät paranna näkökykyä. Aiemmin In utero-hoitoa, samoin kuin varhaista vitrectomiaa on raportoitu, kun on yritetty säilyttää näkö, mutta toistaiseksi mikään näyttö ei ole riittävän vakuuttava, jotta systemaattinen hoito olisi perusteltua.Kuulokojeista voi olla hyötyä henkilöille, joilla on kuulon heikkeneminen, ja ne onnistuvat yleensä keski-tai myöhäiseen aikuisikään. Kun kuulo on merkittävästi heikentynyt, sisäkorvaistute on myös vaihtoehto. Muu hoito on oireenmukaista ja elintoimintoja tukevaa.

varhainen puuttuminen ja asianmukainen erityiskoulutus on tärkeää, jotta norrien tautia sairastavat lapset voivat saavuttaa parhaat mahdollisuutensa. Palveluja, jotka voivat olla hyödyllisiä, ovat erityinen tukiopetus tai henkilökohtainen koulutus, muut lääketieteelliset, sosiaaliset ja/tai ammatilliset palvelut.Geenineuvonta on tärkeää perheenjäsenten geneettisen riskinarvioinnin kannalta.

lääketieteellinen hoito

tällä hetkellä ei ole lääketieteellistä hoitoa, joka olisi hyödyllinen taudin silmäoireisiin. Käyttäytymisongelmat ovat elinikäinen haaste monille norrien tautia sairastaville henkilöille ja heidän huoltajilleen/huoltajilleen riippumatta siitä, onko kehitysvamma tai kognitiivinen heikkeneminen läsnä. Interventio ja terapia tukevat ja pyrkivät maksimoimaan koulutusmahdollisuudet.Empiirinen tutkimus psykotrooppisista lääkkeistä voi olla perusteltua, vaikka mikään tutkimus ei ole käsitellyt tai tukenut erityisten lääkkeiden käyttöä Norrien taudin hoidossa.

lääketieteellinen seuranta

näön ja kuulon Rutiiniseuranta on suositeltavaa, mukaan lukien:-Rutiiniseuranta silmälääkärillä kaikille henkilöille, joilla on NDP: hen liittyvä retinopatia, myös silloin, kun näkökyky on vakavasti heikentynyt.- Rutiininomainen kuulon seuranta, jotta kuulon heikkeneminen voidaan havaita varhaisessa vaiheessa ja hoitaa asianmukaisesti-tarkkailu laskimoiden pysähtymisen tai muiden verisuonisairauksien kliinisten merkkien havaitsemiseksi.- Kehityshäiriöiden ja käyttäytymisen poikkeavuuksien seuranta erityisavustajien toimesta.

seurannan ajankohdasta päätetään yksilöllisesti kunkin potilaan vaikeusasteen ja oireiden mukaan.

leikkaus

suurimmalla osalla klassista Norrien taudin (ND) fenotyyppiä sairastavista miehistä verkkokalvon irtauma on täydellinen syntyessään, joten leikkaus ei välttämättä tarjoa paljoakaan näön säilyttämisen kannalta.Hoito alle täydellinen verkkokalvon irtauma ei sisällä leikkaus, laserhoito ja / tai kylmähoito, jossa on mahdollisuus parantaa tuloksia, jos tehdään aikaisin stage.In progressiiviset vaiheet, lisääntynyt silmänpaine voi myös vaatia glaukooma leikkaus. Harvoin, vakavimmissa tapauksissa, enucleation silmän tarvitaan hallita silmän kipu.

kuulolaitteita tulisi tarjota kuulon heikkenemisen korjaamiseksi, ja ne onnistuvat yleensä pitkälle keski-tai myöhäiseen aikuisikään. Sisäkorvaistutetta tulee harkita, jos kuuloavusteinen audiologinen toiminta on merkittävästi heikentynyt.

joissakin raporteissa on kuvattu onnistunutta laser-fotokoagulaatiota syntyessään, mikä auttaa säilyttämään jonkinasteisen näkökyvyn. Muissa raporteissa mainitaan varhainen vitrectomia (tehty 12 kuukauden iässä), joka auttaa dokumentoitua valon havaitsemisen ylläpitoa ainakin toisessa silmässä. Ei ole tehty systemaattisia kliinisiä tutkimuksia, jotka olisivat viitanneet suositeltuun leikkaushoitomenetelmään, jota voitaisiin käyttää kaikilla potilailla, erityisesti sairauden vaihtelun suhteen.Jokainen potilas on tutkittava erikseen, onko leikkaus mahdollista, ja löytää parhaat hoitovaihtoehdot.

geneettistä neuvontaa

geneettistä neuvontaa tulisi tarjota kaikille sairastuneille perheille.

Norrien tauti ja muut NDP: hen liittyvät retinopatiat periytyvät X-linkittyneinä (joskin harvinaisissa tapauksissa voi esiintyä de novo-mutaatioita). Sairastuneet urokset lähettävät patogeenisen variantin kaikille tyttärilleen (jotka ovat kantajia) eikä yhdellekään pojistaan. Kantajanaarailla on 50 prosentin mahdollisuus siirtää patogeeninen variantti jokaiselle lapselle; tämä vaikuttaa miehiin, jotka perivät patogeenisen variantin, ja naaraisiin, jotka perivät patogeenisen variantin, tulee kantajia eikä se yleensä vaikuta. Kantajatestaus riskialttiille naispuolisille sukulaisille ja raskaudenkeskeytystestaus suuremmassa riskissä oleville raskauksille ovat mahdollisia, jos perheessä on havaittu patogeeninen muunnos.

riski perheenjäsenille

miespuolisen probandin vanhemmat:

• urospuolisen probandin isällä ei ole vaikutusta eikä hän ole kantajakaan.
• suurin osa urospuolisen probandin emoista on NDP-patogeenisen muunnoksen kantajia, vaikka sukuhistoria olisi negatiivinen.
• harvoin sairastuneilla uroksilla on de novo-patogeeninen muunnos. Naisilla, jotka ovat kantajia, voi olla perinnöllinen tai de novo-patogeeninen muunnos.
• naiset, joilla on sairastunut lapsi ja yksi muu sairastunut sukulainen, ovat velvollisia heterotsygootteja (kantajia).

urospuolisen probandin Sibilingit (riski riippuu emon kantajastatuksesta):

• jos probandin äidillä on NDP-patogeeninen variantti, mahdollisuus lähettää se jokaisessa raskaudessa on 50%. Miespuoliset sibilingit, jotka perivät patogeenisen variantin, vaikuttavat; naispuoliset sibilingit, jotka perivät patogeenisen variantin, ovat kantajia eivätkä yleensä vaikuta.
• jos patogeenistä muunnosta ei ole tunnistettu äidin valkosoluista erotetussa DNA: ssa, riski sibilingeille on pieni, mutta suurempi kuin väestöllä itulinjojen mosaiikkimahdollisuuden vuoksi.

urospuolisen probandin jälkeläiset:

• urokset, joilla on NDP-sukuinen retinopatia, siirtävät NDP-patogeenisen variantin kaikille tyttärilleen, jotka ovat kantajia, eikä yhdellekään pojistaan.

miespuolisen probandin muut perheenjäsenet:

• probandin äidinäidit voivat olla vaarassa olla NDP-patogeenisen muunnoksen kantajia, ja tätien jälkeläiset voivat sukupuolesta riippuen olla vaarassa olla kantajia tai saada tartunnan.

kantajien tunnistus

naaraskantajien tunnistaminen edellyttää:

• NDP-patogeenisen muunnoksen tunnistaminen perheessä etukäteen;

tai

• jos sairastunutta urosta ei ole saatavilla testattavaksi, molekyyligeneettinen testaus ensin sekvenssianalyysillä ja jos NDP: n patogeenistä muunnosta ei ole tunnistettu, sen jälkeen poisto – /kaksoisanalyysillä.

tai

• Linkitysanalyysi jos sekvenssianalyysissä ja deleetioanalyysissä ei tunnisteta patogeenistä Variantia, perherakenne soveltuu linkitystutkimuksiin ja tarvittavat perheenjäsenet ovat käytettävissä testausta varten.

Perhesuunnittelu

• optimaalinen aika geneettisen riskin määrittämiselle, kantajatilanteen selvittämiselle ja keskustelulle raskaustestien saatavuudesta on ennen raskautta.

• on aiheellista tarjota geneettistä neuvontaa (mukaan lukien keskustelu jälkeläisille ja lisääntymismahdollisuuksille mahdollisesti aiheutuvista riskeistä) nuorille aikuisille, joilla on vaikutusta, jotka ovat kantajia tai joilla on riski olla kantajia.

ennuste

silmän ennuste on huono, ja useimmille potilaille kehittyy sokeus taudin kuluessa. Yleiskunto on normaali. Elinikää voivat lyhentää kehitysvammaisuuteen, sokeuteen ja/tai kuulon heikkenemiseen liittyvät yleiset riskit, kuten lisääntynyt trauman riski, aspiraatiopneumonia ja kohtaushäiriön komplikaatiot.

lisävarat

• NIH / USA. National Library of Medicine-Genetics Home Reference https://ghr.nlm.nih.gov/condition/norrie-disease
• the University of Arizona Health Sciences-Hereditary Ocular Disease Database http://disorders.eyes.arizona.edu/disorders/norrie-disease
• Orphanet-Rare Diseases http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=649
• National Organization for Rare Disorders https://rarediseases.org/rare-diseases/norrie-disease/
• Norrie Disease Association https://www.norriedisease.org/research
• OMIM http://omim.org/entry/310600

1. Holmes, L. B. Norrien tauti. X-linkitetty verkkokalvon epämuodostuma, kehitysvammaisuus ja kuurous. Uusi Eng. J. Med. 284: 367-368, 1971.
2. 2,0 2,1 Nikopoulos K, Venselaar H, Collin RW, et al. Yleiskatsaus mutaatiospektristä familiaalisessa eksudatiivisessa vitreoretinopatiassa ja Norrien taudissa ja 21 uutta varianttia fzd4: ssä, LRP5: ssä ja NDP: ssä. Hum Mutat. 2010 kesä; 31 (6): 656-66.
3. 3.00 3.01 3.02 3.03 3.04 3.05 3.06 3.07 3.08 3.09 3.10 3.11 Sims KB. Päivitetty: 23.7.2009 . NDP: hen liittyvät Retinopatiat. Julkaisussa: Geneviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (tietokanta verkossa). Copyright, University of Washington, Seattle. 1997-2012. Saatavilla http://www.genetests.org.
4. 4,0 4,1 4,2 Chamney S, McLoone E, Willoughby CE. Mutaatio norrien tautigeenissä (NDP), joka liittyy familiaaliseen eksudatiiviseen vitreoretinopatiaan. Silmä (Lond). 2011 joulu; 25 (12): 1658.
5. 5,0 5,1 5,2 Walsh MK, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Norrien tauti vs familiaalinen eksudatiivinen lasiaisen tulehdus. Arch Oftalmol. 2011 kesä; 129 (6): 819-20.
6. 6,0 6,1 6,2 Dickinson JL, Sale MM, Passmore A, FitzGerald LM, Wheatley CM, Burdon KP, Craig JE, Tengtrisorn s, Carden SM, Maclean H, Mackey DA (2006). Mutations in the NDP gene: contribution to Norrie disease, familial exudative vitreoretinopathy and retinopathy of prematurity. Clin Experiment Oftalmol. 34 (7): 682–8.
7. 7, 0 7, 1 7, 2 Black GC, Perveen R, Bonshek R, Cahill M, Clayton-Smith J, Lloyd IC, McLeod D. Coats’ disease of the retina (unilateral verkkokalvon telangiectasis) caused by somaattinen mutaatio in the NDP geeni: a role for norrin in verkkokalvon angiogeneesi. Hum Mol Genet. 1999;8:2031–5.
8. 8.0 8.1 8.2 8.3 8.4 donnai, D., Mountford, R. C., Read, A. P. Norrie disease resulting from a gene deleetion: clinical features and DNA studies. J. Med. Genet. 25: 73-78.
9. Chen ZY, Hendriks RW, Jobling MA, et al. Norrien taudin kandidaattigeenin eristäminen ja luonnehtiminen. Nat Genet. 1992 kesä; 1(3): 204-8.
10. Berger W, Meindl A, van de Pol TJ, et al. Norrien tautia sairastavan ehdokkaan geenin eristäminen positionaalisella kloonauksella. Nat Genet. 1992;: 199-203.
11. 11.0 11.1 Xu Q, Wang Y, Dabdoub a, Smallwood PM, Williams J, Woods C, Kelley MW, Jiang L, Tasman W, Zhang K, Nathans J. Vascular development in the retina and inner ear: control by Norrin and Frizzled-4, a high-affinity ligand-receptor pair. Solu. 2004 Mar 19; 116 (6): 883-95.
12. 12.0 12.1 Drenser KA, Fecko A, Dailey W, Trese MT. Tyypillinen fenotyyppi verkkokalvon ulkonäkö Norrie tauti. Verkkokalvo. 2007;27:243–6.
13. 13,0 13,1 Schuback DE, Chen ZY, Craig IW, Breakefield XO, Sims KB. Mutaatioita Norrien taudin geenissä. Hum Mutat. 1995;5(4):285-92.
14. Sims KB, Irvine AR, hyvä WV. Norrien tauti perheessä, jossa esiintyy naiskantaja. Arch Oftalmol. 1997;115:517-519.
15. 15.0 15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 Roche O. Norrien tauti. Orphanet encyclopedia, heinäkuu 2005. Saatavilla osoitteessa: http://www.orpha.net
16. 16.0 16.1 Warburg, M. Norrien tauti: Uusi perinnöllinen verkkokalvon pseudotumuuri. Acta Ophthal. (Copenh) 39: 757-772, 1961.
17. 17,0 17,1 Norrie, G. Nogle Blindhedsaarsager: en oversigt. Hospitalstidende 76: 141-147, 1933.
18. 18.0 18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 Smith SE, Mullen TE, Graham D, Sims KB, Rehm HL. Norrien tauti: silmän ulkopuoliset kliiniset oireet 56 potilaalla. Am J Med Genet A. 2012 Jul 11.
19. Klevers H. Wnt signaling: Ig-norrin the dogma. Curr Biol. 2004 Kesä 8; 14 (11): R436-7.
20. Ye X, Smallwood P, Nathans J. Ilmentyminen Norrie tauti geeni (Ndp) kehittyvissä ja aikuisen hiiren silmä, korva, ja aivot. Geenien Ekspr-Kuviot. 2011 Tammi-Helmi;11(1-2): 151-5.
21. Lenzner S, Prietz s, Feil s, Nuber UA, Ropers HH, Berger W. Global gene expression analysis in a mouse model for Norrie disease: late involvement of photoreceptor cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 syys;43 (9): 2825-33.
22. Paes KT, Wang E, Henze K, Vogel P, Read R, Suwanichkul A, Kirkpatrick LL, Potter D, Newhouse MM, Rice DS. Pörröistä 4 tarvitaan verkkokalvon angiogeneesiin ja veri-verkkokalvoesteen ylläpitoon. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52:6452–61.
23. 23.0 23.1 Gal, A., Uhlhaas, S., Glaser, D., Grimm, T. Prenatal exclusion of Norrie disease with flanking DNA markers. On. J. Med. Genet. 31: 449-453, 1988.
24. Taylor, P. J., Coates, T., Newhouse, M. L. Episkopi blindness: perinnöllinen sokeus kyproksenkreikkalaisessa perheessä. Brit. J. Ophthal. 43: 340-344, 1959.
25. Roberts, J. A. F. sukupuolisidonnainen mikroftalmia, joka joskus liittyy henkiseen vikaan. Brit. Med. J. 2: 1213-1216, 1937
26. Whitnall, S. E., Norman, R. M. Microphthalmia ja visuaaliset reitit: tapaus liittyy sokeuteen, imbesiliteettiin ja seksiin. Brit. J. Ophthal. 24: 229-244, 1940.
27. Stephens, F. E. sukupuolisidonnainen mikroftalmia. J. Hered. 38: 307-310, 1947.
28. McKusick VA., toim. Online Mendelin perintö ihmisessä (OMIM). Baltimore. MD: The Johns Hopkins University; Entry No: 310600; Last Update: 3/3/10. Saatavilla: http://omim.org/entry/310600.
29. 29, 0 29, 1 Duke-Elder, J. R. Pseudogliooma in children: aspects of clinical and pathological diagnosis.Kiitos. Med. J. 51: 754-759, 1958.
30. Lewis RA. Norrien Tauti. NORD Guide to Rare Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, isä. 2003:655-656.
31. Lev, D., Weigl, Y., Hasan, M., GAK, E., Davidovich, M., Vinkler, C., Leshinsky-Silver, E., Lerman-Sagie, T., Watemberg, N. A novel missense mutation in the NDP gene in a child with Norrie disease and severe neurological involving including infantile spasms. On. J. Med. Genet. 143a: 921-924, 2007.
32. 32,0 32,1 Haplin C, Owen G, Gutierrez-Espeleta GA, Sims K, Rehm HL. Norrien taudin audiologiset piirteet. Ann Oto Rhinol Laryngol. 2005;114:533-538.
33. 33.0 33.1 Rehm HL, Zhang DS, Brown MC, Burgess B, Halpin C, Berger W, Morton CC, Corey DP, Chen ZY. Vascular defects and sensorineural kuurous in a mouse model of Norrie disease. J Neurotiede. 2002 Jun 1; 22 (11): 4286-92.
34. 34, 0 34, 1 34, 2 Halpin C, Sims K. kahdenkymmenen vuoden Audiologia norrien tautia sairastavalla potilaalla. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2008;72:1705–10.
35. Michaelides M, Luthert PJ, Cooling R, Firth H, Moore AT. Norrien tauti ja perifeerinen laskimoiden vajaatoiminta. Br J Oftalmoli. 2004 marras;88 (11): 1475. Erratum in: Br J Oftalmol. 2005 Toukokuu; 89(5): 645.
36. Suárez-Merino B, Bye J, McDowall J, Ross M, Craig IW. Sekvenssianalyysi ja transkriptiotunnistus 1,5 MB: n sisällä DNA: sta, joka on poistettu yhdessä NDP-ja MAO-geenien kanssa epätyypillisistä Norrie-potilaista, joilla on voimakas fenotyyppi. Hum Mutat. 2001 kesä; 17 (6): 523.
37. 37.0 37.1 Drenser KA, Walsh MK, Capone a Jr, Trese MT, Luo CK. Norrien taudin keskoshoito. Silmätaudit. 2011 Aug;118(8): 1694-5.
38. 38,0 38,1 Kiernan DF, Blair MP, Shapiro MJ. In utero diagnoosi Norrie tauti ja varhainen laser säilyttää näöntarkkuus. Arch Oftalmol. 2010 loka;128(10):1382.
39. 39.0 39.1 39.0 39.1 Chow CC, Kiernan DF, Chau FY, Blair MP, Ticho BH, Galasso JM, Shapiro MJ. Laser fotokoagulaatio syntymän estää sokeuden Norrie tauti diagnosoitu käyttäen amniocentesis. Silmätaudit. 2010 joulu; 117 (12): 2402-6.
40. 40.0 40.1 Walsh MK, Drenser KA, Capone a Jr, Trese MT. Varhainen vitrectomia tehoaa Norrien tautiin. Arch Oftalmol. 2010 huhti; 128 (4): 456-60.