Entrée OMIM – #175700 – SYNDROME DE CÉPHALOPOLYSYNDACTYLIE DE GREIG; GCPS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le syndrome de céphalopolysyndactylie de Greig (GCPS) est causé par une mutation hétérozygote du gène GLI3 (165240) sur le chromosome 7p14.

Des mutations du gène GLI3 peuvent également provoquer le syndrome de Pallister-Hall (PHS; 146510) et 2 formes de polydactylie isolée: polydactylie postaxiale de type A1 (174200) et polydactylie préaxiale de type IV (174700).

Le syndrome acrocallosal (200990) montre un certain chevauchement phénotypique avec les PCG.

Le syndrome de céphalopolysyndactylie de Greig est caractérisé par un bossage frontal, une scaphocéphalie et un hypertélorisme associés à une polydactylie pré et postaxiale et à une syndactylie variable. Le phénotype montre une expressivité variable et peut également inclure une craniosynostose. Les personnes touchées ont généralement un développement psychomoteur normal (résumé de Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) a décrit des malformations numériques et une forme particulière du crâne chez la mère et la fille. La mère avait une syndactylie des deux mains. La fille, d’intelligence supérieure à la moyenne, avait une polysyndactylie et une forme de crâne particulière sous la forme d’une voûte crânienne élargie menant à un front haut et à un bregma, sans preuve de fermeture précoce des sutures crâniennes. Les pouces et les grands orteils avaient des phalanges terminales bifides.

Marshall et Smith (1970) ont signalé une famille avec un héritage dominant de ce qu’ils ont appelé le syndrome frontodigital. » L’intelligence était normale.

Merlob et al. (1981) ont signalé un nourrisson femelle présentant une polydactylie postaxiale des mains, une polydactylie préaxiale des pieds, une syndactylie et un dysmorphisme craniofacial caractérisé par un bossage frontal. L’examen aux rayons X a révélé un âge osseux nettement avancé. Il y avait aussi une luxation bilatérale de la hanche. Le père de l’enfant avait un front haut et un léger hypertélorisme. Fryns et coll. (1981) ont décrit le trouble chez des frères jumeaux dizygotes de 4 mois et leur père; les jumeaux avaient une affection sévère, le père doux.

Chudley et Houston (1982) ont décrit le syndrome dans 3 générations d’une famille et peut-être par implication dans une quatrième. Ils ont commenté le chevauchement phénotypique avec le syndrome acrocallosal (ACLS; 200990). Baraitser et coll. (1983) ont signalé 13 personnes touchées dans 3 familles avec, curieusement, aucune transmission d’homme à homme. Ils ont également commenté la similitude avec le syndrome acrocallosal. La principale distinction clinique était le retard mental, impliquant une agénésie du corps calleux. Legius et coll. (1985) ont proposé que le syndrome acrocallosal soit le même que le syndrome de Greig.

Marafie et al. (1996) ont signalé que le père et le fils bédouins étaient atteints du syndrome de céphalopolysyndactylie de Greig; le fils présentait l’association rare d’un retard mental léger et d’une dysgénèse du corps calleux. Ils ont noté qu’une dysgénèse du corps calleux avec un retard mental léger avait été rapportée chez seulement 1 autre patient atteint de PCG (Hootnick et Holmes, 1972).

Baraitser et al. (1983) ont observé que les traits faciaux du syndrome de Greig peuvent être si légers qu’ils ne peuvent être distingués de la normale. Par conséquent, ils ont suggéré que la polydactylie préaxiale de type IV, ou polysyndactylie non compliquée (174700), telle que définie par Temtamy et McKusick (1978), peut être un syndrome de Greig.

La famille rapportée par Ridler et al. (1977) à titre d’exemple de syndactylie de type II (186000) était en fait une famille atteinte du syndrome de Greig, comme l’a établi Winter (1989), qui a revisité la famille.

Variabilité clinique

Gorlin et al. (2001) ont noté qu’il existe une expressivité nettement variable du syndrome de céphalopolysyndactylie de Greig et que la craniosynostose a été rarement rapportée.

Hootnick et Holmes (1972) ont signalé un père atteint de polysyndactylie et son fils atteint de trigonocéphalie, de polysyndactylie et d’agénésie du corps calleux (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et coll. (2001) ont considéré que le père et le fils signalés par Hootnick et Holmes (1972) avaient des PCG.

Guzzetta et al. (1996) ont signalé un garçon présentant une trigonocéphalie et des anomalies numériques, notamment une syndactylie des troisième et quatrième doigts des deux mains avec fusion osseuse, des pouces bifides, une polydactylie préaxiale des orteils et une syndactylie des premier, deuxième et troisième rayons des pieds. Il avait également une agénésie partielle du corps calleux mais un développement normal à l’âge de 11 mois. Guzzetta et coll. (1996) ont discuté du diagnostic différentiel comme incluant la PCG et le syndrome de Carpenter (voir 201000), et Fryns et al. (1997) ont noté plus tard le chevauchement phénotypique avec le syndrome acrocallosal (ACLS; 200990).

McDonald-McGinn et coll. (2010) ont rapporté 2 patients non apparentés présentant une craniosynostose de la suture métopique entraînant une trigonocéphalie et de multiples anomalies numériques associées à 2 mutations hétérozygotes différentes du gène GLI3 (165240.0020 et 165240.0021, respectivement). Un patient présentait une polydactylie postaxiale à chiffres complets des 4 membres, tandis que l’autre présentait une syndactylie cutanée complète bilatérale des troisième et quatrième doigts, une duplication du grand orteil à droite avec une syndactylie des tissus mous des orteils 2 et 3 et une déviation médiale du grand orteil à gauche. Aucun des deux patients n’avait d’anomalies cérébrales structurelles, et les deux avaient un développement normal à l’âge de 14 mois et 13 ans, respectivement. La présence de trigonocéphalie a élargi le phénotype associé aux mutations GLI3. Kini et coll. (2010) ont également signalé un enfant atteint du syndrome de Greig et d’une synostose métopique résultant d’une mutation GLI3. L’enfant avait également un retard de parole.

Biesecker (2008) a examiné les PCG, notant le chevauchement phénotypique avec le syndrome acrocallosal (LCA; 200990). Il a fait remarquer que chez les patients présentant un chevauchement phénotypique important, les diagnostics moléculaires sont essentiels pour parvenir à un diagnostic correct; une mutation dans GLI3 dénote des PCG. Il a classé le patient d’Elson et coll. (2002), avec un phénotype  » indiscernable du syndrome acrocallosal », dans le cas de la PCG (voir 165240.0013).

Demurger et al. (2015) ont rapporté les résultats moléculaires et cliniques de leur étude sur une cohorte de 76 probands présentant soit une mutation GLI3 (49 avec GCP et 21 avec PHS), soit une délétion importante englobant le gène GLI3 (6 avec GCP). Seuls 10 patients atteints de PCG remplissaient tous les critères cliniques, à savoir la polydactylie préaxiale, la syndactylie cutanée, les yeux largement espacés et la macrocéphalie. Des anomalies du corps calleux ont été trouvées chez 9 patients, dont 7 présentaient une mutation tronquée dans le domaine C-terminal de la protéine. Une macrosomie a été observée chez au moins 13 % des personnes ayant reçu un diagnostic de PCG. La craniosynostose n’a été trouvée que chez 2 patients, confirmant son association rare avec les PCG.

Temtamy et McKusick (1978) ont étudié une famille particulièrement instructive dans laquelle 10 membres de 4 générations de 6 frères et sœurs étaient affectés dans le schéma d’un trait autosomique dominant entièrement pénétrant.

Fryns (1982) a documenté la variabilité et l’hérédité autosomique dominante sur la base de 7 cas. Dans 1 famille, une mère et son fils ont été touchés.

Gollop et Fontes (1985) ont décrit une mère atteinte et 2 de ses 3 fils.

Dans une analyse des cas rapportés, Baccichetti et al. (1982) ont suggéré que la suppression d’une partie du 7p21 pourrait être critique dans les PCG. Tommerup et Nielsen (1983) ont décrit une translocation t(3;7) (p21.1; p13) se séparant sur 4 générations en association invariable avec les PCG. L’analyse cytogénétique à haute résolution utilisant les bandes G et R n’a révélé aucun déséquilibre des chromosomes affectés, et les schémas de réplication tardive n’ont pas non plus été modifiés. Une fille atteinte de PCG est décédée d’un médulloblastome. Sage et coll. (1987) ont soumis les points d’arrêt sur le chromosome 3 et le chromosome 7 à une analyse génétique moléculaire. Drabkin et coll. (1989) ont identifié 2 séquences d’ADN très étroitement liées qui flanquaient le point d’arrêt de translocation 3; 7; aucune recombinaison entre le trouble et ces séquences n’a été trouvée. Une analyse en champ pulsé a montré que le trouble était également lié au locus TCRG (voir 186970), mais Drabkin et al. (1989) n’ont trouvé aucune preuve de lien avec l’EGFR (131550).

Motegi et al. (1985) ont signalé un garçon affecté qui avait une petite délétion de 7p21.3-p15.3. Par comparaison avec d’autres cas de délétion 7p, avec ou sans craniosynostose, ils ont suggéré que le segment critique pour la craniosynostose peut être à 7p21.2 ou la partie proximale de 7p21.3.

Dans des pedigrees de 7 GCPS sans anomalie chromosomique, Brueton et al. (1988) ont trouvé un lien avec l’EGFR, qui est situé à 7p13-p11 (score lod maximal de 3,17 à thêta = 0,0). Chez un patient atteint du syndrome de céphalopolysyndactylie de Greig et de la délétion de 7p13-p11.2, Rosenkranz et al. (1989) ont trouvé des preuves moléculaires de délétion du gène EGFR. Cependant, les gènes EGFR étaient intacts chez un deuxième patient avec une délétion de 7p14.2-p12.3. À partir des données disponibles, les auteurs ont conclu que le gène EGFR se situe probablement dans la bande 7p12.3-p12.1 et que le gène GCPS se situe plus distalement dans la bande 7p13-p12.3.

Pettigrew et al. (1989, 1991) ont confirmé l’affectation à 7p13 en étudiant le cas sporadique d’un nourrisson de 11 mois présentant des caractéristiques typiques, notamment une macrocéphalie, un bossage frontal, une syndactylie, une polydactylie postaxiale des mains et une polydactylie préaxiale des pieds. L’analyse chromosomique à haute résolution a montré un motif chromosomique pat de 46, XX, del(7) (p13p14). C’était le premier rapport d’une délétion interstitielle associée au syndrome de Greig. L’analyse cytogénétique des polymorphismes de l’hétérochromatine dans la région péricentromérique a suggéré que le chromosome délété était d’origine paternelle. L’examen des caractéristiques cliniques et les rapports publiés de patients présentant une délétion impliquant 7p13 ont montré que certains présentaient des caractéristiques se chevauchant avec le syndrome de Greig.

Kruger et coll. (1989) ont signalé des cas de syndrome de Greig se séparant chez une grande famille sur 4 générations. Le trouble était dû à la translocation réciproque t(6; 7) (q27; p13). Un patient de ce pedigree avait un syndrome de malformation sévère dû à la duplication 7pter-p13. Wagner et coll. (1990) ont étudié 2 patients atteints de PCG et d’une microdélétion cytogénétiquement visible de 7p avec des sondes génétiques qui avaient été assignées à proximité du locus de Greig proposé. Un patient a montré une perte du groupe de gènes TCRG et les deux ont montré une hémizygosité pour PGAM2 (612931). D’autre part, HOX-1.4 (HOXA4; 142953) et IFNB2 (147620) ont montré un dosage génique normal. Cela suggère que PGAM2 et GCP sont dans 7p13-p12.3; TCRG dans la partie distale de 7p14.2-p13; et HOX-1.4 et IFNB2 distaux de 7p14.2. Les résultats ont exclu le gène HOX-1.4 de l’implication dans la pathogenèse des PCG.

Kroisel et al. (2001) ont décrit 5 patients atteints du syndrome de Greig, dont 3 patients non apparentés et une paire de jumeaux monozygotes présentant une microdélétion de novo impliquant 7p13. En raison du manque considérable de délimitation clinique bien définie des patients déclarés atteints de PCG et de microdélétions impliquant 7p13, les auteurs se sont concentrés sur les symptômes qui ne sont généralement pas liés aux PCG, tels qu’un retard psychomoteur modéré, des convulsions, des anomalies des fibres musculaires, des anomalies cardiaques, une hyperglycémie et un hirsutisme. Leurs observations ont suggéré que la présence d’une microdélétion détectable par cytogénétique ou d’une délétion submicroscopique de 7p13 devrait être suspectée dans tous les cas de PCG atypiques.

Vortkamp et al. (1991) ont utilisé une approche de gène candidat pour tester l’implication possible du gène GLI3 dans ce trouble, puisque le gène GLI3 avait été mappé à 7p13. Vortkamp et coll. (1991) ont démontré que 2 des 3 translocations associées aux PCG interrompent le gène GLI3. Les points d’arrêt se situaient dans le premier tiers de la séquence de codage. Lors de la troisième translocation, le chromosome 7 a été brisé à environ 10 kb en aval de l’extrémité 3-prime de GLI3.

Chez les patients atteints de PCG, Wild et al. (1997) ont identifié des mutations ponctuelles hétérozygotes dans le gène GLI3 (165240.0018 et 165240.0019).

Sobetzko et coll. (2000) ont décrit un nouveau-né présentant une combinaison inhabituelle de syndactylies, de macrocéphalie et de dysplasie squelettique sévère. Une histoire d’anomalies numériques chez le père et le grand-père a conduit au diagnostic du syndrome de Greig céphalopolysyndactylie. On pensait que les modifications squelettiques correspondaient mieux à la dysplasie spondyloépiphysaire congénitale (SEDC; 183900), un trouble du collagène de type II. L’analyse moléculaire a confirmé la présence de 2 mutations dominantes chez le nourrisson: une mutation GLI3 (E543X; 165240.0010), qui était également présente chez le père et le grand-père, et une mutation de novo COL2A1 conduisant à une substitution gly973 à arg (G973R; 120140.0031). Ainsi, ce garçon a combiné le phénotype de syndactylie-macrocéphalie du syndrome de Greig avec une forme sévère de SED causée par une mutation de novo dans le collagène de type II. Les difficultés diagnostiques posées par la combinaison de 2 troubles génétiques et l’utilité du diagnostic moléculaire ont été bien illustrées.

Debeer et coll. (2003) ont présenté des résultats cliniques et radiologiques de 12 patients atteints de PCG provenant de 4 familles indépendantes et de 3 cas sporadiques avec des mutations GLI3 documentées, en mettant particulièrement l’accent sur la variabilité inter et intrafamiliale. Dans une famille particulièrement instructive dans laquelle 9 membres de 4 générations ont pu être étudiés cliniquement et moléculairement, une mutation faux sens, R625W (165240.0012), a été transmise et a montré un schéma partiellement pénétrant. Dans une branche de la famille, le phénotype GCPS a sauté une génération via une porteuse femelle normale sans signes cliniques, fournissant la preuve que GCPS ne manifeste pas toujours une pénétrance complète.

Hurst et coll. (2011) ont étudié 5 patients sporadiques atteints de trigonocéphalie due à une synostose métopique en association avec une polydactylie pré et postaxiale et une syndactylie cutanée des mains et des pieds. Chez les 5 enfants, le diagnostic de GCP a été confirmé par l’analyse moléculaire de GLI3, qui a révélé une hétérozygotie pour une mutation faux-sens et une mutation non-sens chez 2 patients, respectivement, ainsi que 3 délétions géniques complètes détectées par le tableau CGH chez les 3 patients restants. Trois des patients avaient été référés avec un diagnostic clinique de syndrome de Carpenter (voir 201000), qui montre des caractéristiques qui se chevauchent avec les PCG, y compris la craniosynostose et la polysyndactylie; cependant, des caractéristiques supplémentaires qui indiqueraient le syndrome de Carpenter, telles que la fusion des sutures coronales ou lambdoïdes, un poids de naissance élevé, une hernie ombilicale et un hypogénitalisme chez les hommes, étaient absentes chez ces patients. Hurst et coll. (2011) ont également noté que 1 de ces patients présentait une hypoplasie du corps calleux, une caractéristique pouvant provoquer une confusion avec le syndrome acrocallosal.

Utilisant des analyses FISH et GEST dans l’étude de 34 patients présentant des caractéristiques de GCP, Johnston et al. (2003) ont constaté que 11 avaient des suppressions. Un retard mental ou un retard de développement était présent chez 9 patients atteints de délétions chez lesquels le trouble était classé comme une PCG sévère. Ces patients présentaient des manifestations qui chevauchaient le syndrome acrocallosal. Les points d’arrêt de délétion ont été analysés chez 6 patients dont la taille des délétions variait de 151 ko à 10,6 Mo. Les fragments de jonction se sont avérés distincts sans séquences communes flanquant les points d’arrêt. Johnston et coll. (2003) ont conclu que les patients atteints de PCG causées par de grandes délétions incluant GLI3 sont susceptibles d’avoir des déficits cognitifs, et ont émis l’hypothèse que le phénotype sévère de PCG est causé par la délétion de gènes contigus.

Johnston et coll. (2005) ont émis l’hypothèse que les mutations GLI3 qui prédisent une protéine répresseur fonctionnelle tronquée provoquent le syndrome de Pallister-Hall (PHS; 146510), alors que l’haploinsuffisance de GLI3 provoque des PCG. Pour tester cette hypothèse, ils ont examiné 46 patients atteints de PHS et 89 patients atteints de PCG pour détecter des mutations GLI3. Ils ont détecté 47 mutations pathologiques (parmi 60 probands), et lorsque ces mutations ont été combinées avec des mutations précédemment publiées, 2 corrélations génotype-phénotype étaient évidentes. GCPS a été causée par de nombreux types d’altérations, y compris les translocations, les grandes suppressions, les suppressions et duplications exoniques, les petites suppressions dans le cadre, et les mutations de faux sens, de décalage de cadre / non-sens et d’épissage. En revanche, le PHS n’était causé que par des mutations de décalage de cadre / non-sens et d’épissage. Parmi les mutations frameshift/nonsense, Johnston et al. (2005) ont trouvé une corrélation génotype/phénotype claire. Des mutations dans le premier tiers du gène (à partir des nucléotides du cadre de lecture ouvert 1-1997) ont causé des PCG, et des mutations dans le deuxième tiers du gène (à partir des nucléotides 1998-3481) ont principalement causé des PH. Étonnamment, il y avait 12 mutations chez les patients atteints de PCG dans le tiers premier 3 du gène (après le nucléotide 3481 du cadre de lecture ouvert), et aucun patient atteint de PH n’avait de mutations dans cette région. Ces résultats ont démontré une corrélation génotype /phénotype robuste pour les mutations GLI3 et ont fortement soutenu l’hypothèse selon laquelle ces 2 troubles alléliques ont des modes de pathogenèse distincts.

Furniss et al. (2007) ont identifié une mutation non-sens hétérozygote dans le gène GLI3 (R792X; 165240.0016) chez un patient atteint de PCG. Il a été démontré que la mutation entraînait une désintégration de l’ARNm médiée par un non-sens. Furniss et coll. (2007) ont postulé que le phénotype relativement léger chez ce patient, moins sévère que celui observé dans le syndrome de Pallister-Hall, pourrait être dû à une désintégration de l’ARNm non-sens qui élimine un effet négatif dominant toxique d’une protéine mutante.

Demurger et al. (2015) ont rapporté les résultats moléculaires et cliniques d’une étude sur 76 probands de 55 familles qui présentaient soit une mutation dans GLI3 (49 avec GCP et 21 avec PHS), soit une délétion importante englobant GLI3 (6 avec GCP). La plupart des mutations qu’ils ont identifiées étaient nouvelles et soutenaient des corrélations génotype/phénotype précédemment rapportées. Des mutations tronquées dans le tiers moyen du gène ont généralement entraîné des PH, tandis que des délétions exoniques et des mutations erronées et tronquées ailleurs dans le gène ont causé des PCG.

D. M. Greig, un Écossais, a prononcé son nom  » Gregg  » (Ferguson-Smith, 1996).

Winter et Huson (1988) ont attiré l’attention sur la preuve que, sur des bases de cartographie génétique morphologique et comparative, le syndrome de céphalopolysyndactylie de Greig est homologue du mutant de souris « extra toes » (Xt) sur le chromosome 13 de la souris. Le modèle de polydactylie chez les 2 espèces est très similaire et les deux conditions sont probablement proches du locus du récepteur T-gamma (TCRG; voir 186970). Vortkamp et coll. (1992) ont signalé une délétion à l’extrémité 5-prime du gène Gli3 chez un mutant UTE, et Schimmang et al. (1992) ont rapporté que l’expression de Gli3 est réduite chez ce mutant. Hui et Joyner (1993) ont décrit les caractéristiques moléculaires de la mutation Xt. Ils ont constaté que le déficit d’expression de Gli3 chez la souris mutante est dû à une délétion à l’intérieur de l’extrémité 3-prime du gène. De plus, il a été constaté que les structures affectées chez le mutant de souris et dans le syndrome humain étaient en corrélation avec les domaines d’expression de Gli3 chez la souris. Ces résultats appuient fortement la suggestion selon laquelle une déficience de la fonction GLI3 conduit à des PCG humaines.