Les maladies de Tay-Sachs et de Sandhoff sont des troubles du stockage lysosomal, également appelés gangliosidoses GM2, causés par des carences des enzymes hexosaminidase A et hexosaminidase B, respectivement. Ces isoenzymes sont des dimères qui diffèrent par leur composition en sous-unités. L’hexosaminidase A est un hétérodimère composé de 1 sous-unité alpha et 1 sous-unité bêta (alpha-bêta), tandis que l’hexosaminidase B est un homodimère composé de 2 sous-unités bêta (bêta-bêta). La dégradation lysosomale défectueuse et l’accumulation excessive de ganglioside GM2 et de glycolipides apparentés entraînent le développement de la symptomologie clinique observée dans les maladies de Tay-Sachs et de Sandhoff.
La maladie de Tay-Sachs est une maladie autosomique récessive résultant de 2 mutations dans HEXA, qui code pour la sous-unité alpha de l’hexosaminidase. Les personnes atteintes de la maladie de Tay-Sachs présentent un déficit en hexosaminidase A. Une variabilité est observée en fonction de l’âge d’apparition et des symptômes cliniques.
La forme infantile aiguë présente généralement une détérioration motrice progressive à partir de l’âge de 3 à 6 mois. Les patients présentent une faiblesse, une hypotonie et une diminution de l’attention. Les habiletés motrices acquises précédemment, telles que ramper ou rester assis seul, sont presque toujours perdues à l’âge de 1 an. D’autres symptômes comprennent une diminution rapide de la vision, des convulsions, une macrocéphalie due à une gliose cérébrale et la tache rouge cerise caractéristique de la rétine. Les personnes touchées ne survivent généralement pas au-delà de l’âge de 5 ans.
La forme juvénile ou subaiguë de la maladie de Tay-Sachs présente souvent entre 2 et 10 ans d’ataxie et de maladresse. Les patients développent des difficultés d’élocution et de cognition. Les caractéristiques neurologiques s’aggravent progressivement et la mort survient généralement 2 à 4 ans plus tard.
La progression de la maladie est plus lente chez les patients atteints de la maladie de Tay-Sachs chronique ou d’apparition chez l’adulte. Les signes et symptômes précoces peuvent être subtils et non spécifiques, impliquant des découvertes musculaires et / ou neurologiques, entraînant souvent des erreurs de diagnostic initiales. Les personnes touchées peuvent présenter des anomalies de la démarche et de la posture, de la spasticité, de la dysarthrie (perte de la parole), ainsi qu’une atrophie et une faiblesse musculaires progressives. Des troubles cognitifs, une démence ou des résultats psychiatriques sont observés chez certains patients. Une variabilité clinique significative existe à la fois entre les familles et au sein de celles-ci.
La fréquence porteuse de la maladie de Tay-Sachs est augmentée dans certains groupes, y compris les individus d’ascendance juive ashkénaze, celtique et canadienne-française. Une cause fréquente de dépistage de porteurs faussement positifs par analyse enzymatique, en particulier chez les individus d’origine juive non ashkénaze, est due à la présence d’allèles de pseudodéficience. De telles variations de séquence ne sont pas associées à une maladie, mais entraînent la production d’une enzyme hexosaminidase A avec une activité réduite vers le substrat artificiel généralement utilisé dans le dosage enzymatique. La stratégie de test recommandée est d’ordonner NAGR / Hexosaminidase A et Total, Leucocytes / Réflexe moléculaire, qui commence par l’analyse enzymatique et lorsque le pourcentage d’enzyme hexosaminidase A est faible, des réflexes au panel moléculaire qui comprend les mutations les plus courantes observées dans ces populations à haut risque et 2 allèles de pseudodéficience communs.
La maladie de Sandhoff est une maladie autosomique récessive résultant de 2 mutations dans HEXB, qui code pour la sous-unité bêta de l’hexosaminidase. Les personnes atteintes de la maladie de Sandhoff présentent des carences à la fois en hexosaminidase A et en hexosaminidase B. Phénotypiquement, les patients atteints de la maladie de Sandhoff présentent des caractéristiques très similaires à la maladie de Tay-Sachs, notamment une variabilité de l’âge d’apparition et de la gravité. Une analyse enzymatique est généralement nécessaire pour distinguer les 2 troubles. Contrairement à la maladie de Tay-Sachs, la maladie de Sandhoff n’a pas de fréquence porteuse accrue dans une population spécifique.
Le dépistage des maladies de Tay-Sachs et de Sandhoff se fait par analyse de l’hexosaminidase A, une enzyme thermolabile, et de l’hexosaminidase totale (hexosaminidase A plus hexosaminidase B). Lors du test de l’enzyme, un substrat artificiel est le plus couramment utilisé. L’hexosaminidase totale est quantifiée. Après cela, l’inactivation thermique de l’hexosaminidase A se produit avec une deuxième mesure du niveau total de l’enzyme. À partir de là, le pourcentage d’hexosaminidase A est calculé. Biochimiquement, la maladie de Tay-Sachs est caractérisée par une hexosaminidase totale normale avec un pourcentage très faible d’hexosaminidase A. Les porteurs de la maladie de Tay-Sachs sont asymptomatiques, mais ont un pourcentage intermédiaire d’hexosaminidase A dans le sérum et les leucocytes. Des tests moléculaires de suivi sont recommandés pour toutes les personnes ayant des résultats enzymatiques dans les gammes de porteurs ou de porteurs possibles afin de différencier les porteurs d’un allèle de pseudodéficience de ceux ayant une mutation pathogène. De plus, cela permet de faciliter le diagnostic prénatal pour les grossesses à risque.
Un très petit groupe de patients atteints de la maladie de Tay-Sachs présentent des mutations appelées variante B1. En présence d’un substrat artificiel, le variant B1 permet une formation hétérodimère de l’hexosaminidase A et présente une activité. Cependant, in vivo, la variante B1 de l’hexosaminidase A est inactive sur le substrat naturel. Ainsi, avec le substrat artificiel, ces patients ne semblent pas affectés. Les personnes atteintes de la variante B1 de la maladie de Tay-Sachs doivent être distinguées à l’aide d’un dosage sur substrat naturel (MUGS / Hexosaminidase A, Sérum). Cliniquement, les patients présentant au moins un variant B1 deviennent généralement symptomatiques au-delà de la période infantile. Ce test doit être envisagé si l’un des autres tests indique des résultats normaux, indéterminés ou porteurs et si la suspicion de maladie de Tay-Sachs reste élevée.
Le test de l’hexosaminidase à l’aide du substrat artificiel fournit un dosage indirect de la maladie de Sandhoff. Les individus atteints présentent une hexosaminidase totale très faible avec un pourcentage disproportionnellement élevé d’hexosaminidase A en raison de la formation d’homodimères de sous-unités alpha. Les porteurs de la maladie de Sandhoff sont asymptomatiques mais ont des niveaux intermédiaires d’hexosaminidase totale avec un pourcentage élevé d’hexosaminidase A dans le sérum et les leucocytes. Cependant, toutes les personnes présentant ce profil ne sont pas de véritables porteuses de la maladie de Sandhoff et des tests moléculaires de suivi sont recommandés. De plus, l’analyse moléculaire permet de faciliter le diagnostic prénatal des grossesses à risque. L’analyse de l’hexosaminidase à l’aide du substrat naturel n’identifie pas les homozygotes ou les hétérozygotes pour la maladie de Sandhoff.