Le développement d’inhibiteurs d’IDO Montre de nouveaux signes de vie Pour tous les types de tumeurs

Dans la recherche continue de nouvelles immunothérapies qui pourraient rivaliser ou surpasser l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), les médicaments ciblant l’IDO1 — une enzyme clé du métabolisme du tryptophane — ont été un objectif majeur ces dernières années.

L’épacadostat candidat principal semblait offrir un potentiel significatif en combinaison avec le pembrolizumab ICI ciblant le PD-1 (Keytruda), et Incyte Corporation a rapidement avancé le schéma thérapeutique dans les essais cliniques de phase III.1

D’autres sociétés pharmaceutiques se sont également lancées dans le domaine. Une autre réussite d’immunothérapie semblait imminente jusqu’à ce que l’échec de l’essai ECHO-301 testant la combinaison de l’épacadostat et du pembrolizumab2 envoie des ondes de choc sur le terrain.

Suite à ces résultats négatifs, Incyte a pris un coup de massue dans son programme d’inhibiteurs de l’IDO, stoppant l’inscription dans une série d’essais pivots en cours.3 L’anxiété s’est propagée. Bristol-Myers Squibb a entrepris une refonte complète de son programme d’inhibiteurs de l’IDO, 4-6 et c’était le dernier clou dans le cercueil d’une collaboration provisoire entre Genentech et NewLink Genetics, une alliance qui avait subi ses propres revers ces dernières années.7,8

L’essai ECHO-301 peut servir de mise en garde contre la précipitation dans des tests cliniques insuffisamment planifiés d’un agent avec des données précliniques limitées et sous-optimales. Certains chercheurs ont fait valoir que ces mises en garde devraient être prises en compte « lorsqu’ils évaluent les implications de cet essai par rapport au potentiel global » des agents qui inhibent l’IDO et le TDO, une autre enzyme catabolisante du tryptophane. Le rythme rapide du développement clinique s’est peut-être fait au prix d’une compréhension approfondie de cette voie très complexe et de son rôle nuancé dans le développement du cancer.9

Ces difficultés n’ont cependant pas dissuadé les nouveaux entrants sur le terrain. Plusieurs sociétés développent des inhibiteurs de l’IDO1 dotés d’un nouveau mécanisme d’action.10-12

Des inhibiteurs doubles d’IDO1 et de TDO sont également en cours de développement pour traiter la redondance fonctionnelle entre ces enzymes, un mécanisme potentiel de résistance à l’inhibition de l’IDO1. D’autres études explorent d’autres moyens de cibler la voie plus large du métabolisme du tryptophane régulée par IDO1.9

Figure. Le rôle de l’IDO1 dans le Microenvironnement Tumoral17 (Cliquez pour agrandir)

Tirant parti d’un acide aminé essentiel

Le tryptophane est le plus rare des acides aminés essentiels — ceux qui doivent être acquis par l’alimentation – et, en tant que tel, son métabolisme est étroitement régulé.13 Plusieurs voies biochimiques sont impliquées dans la dégradation du tryptophane, mais la voie de la kynurénine (KYN) prédomine, convertissant le tryptophane en métabolites biologiquement actifs, y compris le KYN éponyme.13-17

L’étape de limitation de vitesse dans cette voie implique plusieurs métalloenzymes contenant de l’hème: IDO1, ou indoléamine 2,3-dioxygénase 1; l’IDO2 étroitement apparenté; et TDO, ou tryptophane 2,3-dioxygénase. Les 3 enzymes catalysent la même réaction, mais dans différents types de tissus. Le TDO est le plus fortement exprimé dans le foie et est le principal médiateur du métabolisme du tryptophane hépatique. L’IDO1 a une gamme d’expression plus large que le TDO et l’IDO2 et reconnaît d’autres substrats contenant de l’indole en plus du tryptophane. L’IDO2 est également beaucoup moins bien étudié que les autres enzymes.13-18

L’expression de l’IDO et du TDO est régulée par une gamme de signaux nutritionnels et inflammatoires. Le TDO peut être activé par le tryptophane, le cholestérol, la prostaglandine E2 et d’autres, tandis que les régulateurs de l’activité de l’IDO comprennent l’interféron gamma, l’interleukine 6 et le facteur de nécrose tumorale alpha.13-17

L’épuisement du tryptophane médié par l’IDO a 3 effets majeurs en aval. Tout d’abord, il active le contrôle général nonderepressible 2 (GCN2), une sérine / thréonine kinase qui détecte une carence en acides aminés et phosphoryle2 alpha du facteur d’initiation de la traduction eucaryote, conduisant à une production réduite de protéines et induisant l’apoptose des cellules effectrices T (Teff).13-17

Deuxièmement, le métabolisme du tryptophane médié par l’IDO inhibe un régulateur maître du métabolisme, le mTOR, qui alimente un réseau de capteurs d’acides aminés, indiquant à la cellule que l’apport disponible en tryptophane est faible. Enfin, il active le récepteur des hydrocarbures aryliques (AhR), un facteur de transcription qui contrôle la fonction d’une pléthore de cellules immunitaires. Ajoutant à la complexité, la procréation assistée elle-même peut activer IDO1, directement et indirectement, en établissant une boucle de rétroaction réglementaire positive 13-17 (Figure17).

Le rôle immunosuppresseur de l’IDO

L’augmentation du métabolisme du tryptophane dans les cancers avancés a été notée pour la première fois dans les années 195019, mais cette observation est restée relativement obscure jusqu’à ce que l’IDO soit liée à l’immunosuppression, suggérant que les cellules cancéreuses détournaient cette activité immunosuppressive pour échapper à la détection immunitaire.13,18

Une surexpression d’IDO1 a maintenant été observée dans de nombreux types de tumeurs.20,21 Il s’est avéré être sous le contrôle de BIN1, une protéine suppresseur de tumeur qui est généralement atténuée dans le cancer, révélant l’un des mécanismes d’augmentation de l’expression d’IDO1 dans les tumeurs.13,17

De plus, IDO1 est exprimé non seulement par les cellules cancéreuses mais également par les cellules stromales, endothéliales et immunitaires du microenvironnement tumoral. Il a également été démontré que l’IDO2 et le TDO sont surexprimés dans certains cancers, et l’IDO1 et le TDO peuvent être co-exprimés dans une proportion substantielle de tumeurs.9,13,22

L’expression d’IDO1 a des effets variés sur différentes cellules immunitaires, notamment le blocage de l’activation des cellules Teff, la stimulation de l’activation des cellules T régulatrices et l’inhibition de la fonction des cellules tueuses naturelles, en plus de favoriser la différenciation des cellules dendritiques tolérogènes et l’activation et l’expansion des cellules suppresseuses dérivées de myéloïdes. Collectivement, cela favorise un environnement local hautement immunosuppresseur.15,16,18

Tableau. Inhibiteurs de l’IDO en développement clinique (Cliquez pour agrandir)

Le développement s’accélère

L’Indoximod est devenu le premier inhibiteur de l’IDO à subir des tests cliniques.

Dans une étude de phase II chez 135 patients atteints d’un cancer du pancréas métastatique, l’indoximod a été associé à la gemcitabine et au nab-paclitaxel (Abraxane). Parmi les 104 patients évaluables pour l’efficacité, le taux de réponse global (ROR) était de 46,2%, avec un taux de réponse complète (CR) de 1,0% et un taux de réponse partielle (PR) de 45,2%. La combinaison était bien tolérée. La survie globale médiane était de 10.9 mois, mais l’étude n’a pas atteint son objectif préétabli d’une réduction de 30% du rapport de risque.24

Un essai de phase II distinct d’indoximod en association avec une chimiothérapie au taxane (docétaxel ou paclitaxel) n’a pas non plus atteint son critère d’évaluation principal d’amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique.8

Plusieurs inhibiteurs catalytiques directs de bonne foi de l’IDO1 ont été mis au point. Le candidat principal, l’épacadostat, est en concurrence avec le tryptophane pour la liaison au site catalytique IDO1. De concert avec Genentech, NewLink Genetics a développé le navoximod, un inhibiteur non compétitif du tryptophane qui est également un inhibiteur faible du TDO.16,23

Bristol-Myers Squibb et Pfizer ont également jeté leur dévolu sur le ring avec le développement de linrodostat (BMS-986205) et PF-06840003, respectivement.25,26

Les essais cliniques de l’épacadostat en monothérapie ont été décevants, sans réponse objective.27-29 Des études suggérant que la surexpression d’IDO1 pourrait servir de mécanisme de résistance aux ICI, ciblant PD-1 et son ligand PD-L1 et démontrant une synergie entre les 2 types de thérapie, ont servi de justification à la poursuite des essais cliniques de cette combinaison, qui s’est montrée initialement très prometteuse.16

Double Acte prometteur?

L’enthousiasme pour la combinaison des inhibiteurs de l’IDO avec les ICI a commencé à s’accumuler après que les résultats d’une étude sur le choix du nivolumab (Opdivo), du pembrolizumab ou de l’ipilimumab (Yervoy) par indoximod plus chez des patients atteints de mélanome avancé ont produit un ROR de 55,7% et un taux de CR de 18,6%.30

Dans l’étude ECHO-202, l’épacadostat associé au pembrolizumab a montré une efficacité sur plusieurs types de tumeurs chez des patients atteints de cancers avancés. Parmi 62 patients, le ROR était de 40,3%, dont 8 CRs et 17 PRs. Les patients atteints de mélanome présentaient un ROR de 55% et des réponses ont également été observées chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC), d’un carcinome à cellules rénales, d’un adénocarcinome de l’endomètre, d’un carcinome urothélial et d’un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC).1

L’association de navoximod et d’atézolizumab (Tecentriq) a provoqué une SRp chez 9 % des patients et une maladie stable chez 17 % d’entre eux au cours d’un essai clinique de phase I.31 Dans un essai de phase I/II de linrodostat en association avec le nivolumab, parmi 27 patients atteints d’un cancer avancé de la vessie naïf en immunothérapie, le taux de ROR était de 37%, dont 3 CRs et 7 PRs.32

Sur la base de ces données prometteuses, de nombreuses combinaisons inhibiteur de l’IDO—ICI sont passées aux essais cliniques de phase III. L’avenir semblait rose jusqu’à ce qu’Incyte rapporte les résultats de l’essai ECHO-301, qui évaluait la combinaison de l’épacadostat et du pembrolizumab.

Un total de 706 patients atteints d’un mélanome avancé ont été assignés au hasard pour recevoir l’association ou le pembrolizumab plus un placebo. Sur un suivi médian de 12.sur 4 mois, dans tous les sous-groupes pré-spécifiés et post-hoc examinés, il n’y avait pas de différence significative dans la SSP entre les 2 groupes (SSP médiane, 4,7 mois vs 4,9 mois, respectivement). Un comité indépendant de suivi des données a recommandé l’arrêt de l’étude et aucune analyse d’efficacité supplémentaire n’est prévue pour le moment.2

L’échec a stupéfait la communauté de recherche et a jeté un grand obstacle au développement d’un inhibiteur de l’IDO. Cela a incité Incyte à arrêter l’inscription dans les essais pivots en cours d’épacadostat associé au pembrolizumab, au nivolumab ou au durvalumab (Imfinzi).3 Bristol-Myers Squibb a emboîté le pas et a suspendu les essais de linrodostat en CPNPC et HNSCC.4

NewLink Genetics a interrompu la partie randomisée d’Indigo 301, une étude de phase I/II impliquant des combinaisons d’indoximod avec le nivolumab ou le pembrolizumab dans le mélanome avancé.33 La société a également déplacé l’accent mis sur l’indoximod du mélanome vers 3 autres indications: tumeurs cérébrales pédiatriques récurrentes, gliome pontin intrinsèque diffus et leucémie myéloïde aiguë (LMA).5-7

L’échec d’ECHO-301 a également été la goutte d’eau qui a fait déborder le vase pour la collaboration entre NewLink Genetics et Genentech, qui a pris fin en mai 20187

Aller de l’avant

Malgré l’effet domino déclenché par ECHO-301 et d’autres échecs d’essais cliniques, l’enthousiasme pour les inhibiteurs de l’IDO n’a pas été complètement éteint. Au moins 8 agents sont à l’étude dans le cadre d’essais cliniques en cours, y compris certaines études sur l’épacadostat et l’indoximod qui recrutent encore (tableau).

De nouvelles données issues d’études initiales sur l’indoximod dans les tumeurs cérébrales et la LAM ont été prometteuses. Parmi les 29 patients pédiatriques atteints de tumeurs cérébrales avancées inscrits dans un essai clinique de phase I en cours d’indoximod associé à une chimiothérapie et une radiothérapie, la SSP médiane était de 6,2 mois et 9 patients poursuivaient leur traitement au moment de la présentation des données.34

Dans un essai de phase I en cours, parmi 25 patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée traités par indoximod et chimiothérapie d’induction ayant reçu au moins 1 dose d’indoximod, 84% ont obtenu une rémission et le taux de statut négatif résiduel minimal était prometteur à 83%.35

NewLink Genetics développe une prodrogue de l’indoximod, NLG802, et les premiers résultats des essais cliniques ont été présentés en mai lors du Congrès mondial d’Immuno-oncologie à Barcelone, en Espagne. NLG802 présentait un profil d’innocuité tolérable sans toxicité limitant la dose dans les résultats d’une étude de phase I chez 26 patients présentant des tumeurs solides avancées récurrentes réfractaires à la chimiothérapie ou à des agents ciblés.36

Pendant ce temps, Bristol-Myers Squibb poursuit l’étude du linrodostat sur une gamme de types de tumeurs dans le cadre de multiples essais cliniques. Ceux—ci comprennent un essai de phase III qui vise à recruter 1200 patients atteints d’un cancer de la vessie non invasif des muscles. L’étude teste la gemcitabine, le cisplatine et le nivolumab néoadjuvants avec ou sans linrodostat, suivis du nivolumab avec ou sans linrodostat par rapport à la chimiothérapie après cystectomie radicale (NCT03661320).

Le Linrodostat est évalué en association avec nivolumab et nivolumab plus ipilimumab chez environ 907 patients atteints de cancers avancés, y compris de mélanome et de CPNPC (NCT02658890).

Les nouveaux entrants entrent également dans le champ. Kyowa Hakko Kirin, une société japonaise, et Eli Lilly développent tous deux des inhibiteurs de l’IDO dotés d’un nouveau mécanisme d’action. Étant donné que de nombreux inhibiteurs conventionnels de l’IDO présentent une similitude structurelle avec le tryptophane, ils peuvent activer l’AhR en aval de l’IDO. Cela peut déclencher l’activation par rétroaction positive de l’IDO, ce qui pourrait confondre les effets de l’inhibition de l’IDO.14 Les nouveaux inhibiteurs de l’IDO ciblent la forme apo de l’IDO1, qui manque d’hème, et éviteraient l’agonisme par inadvertance de la procréation assistée.10-12

De plus, plusieurs sociétés pharmaceutiques explorent des inhibiteurs doubles IDO / TDO plus puissants, le HTI-1090 étant le premier à entrer dans des essais cliniques.

Enfin, si l’AhR est l’effecteur en aval le plus important en ce qui concerne le rôle de l’IDO dans l’immunosuppression du cancer, comme certains chercheurs le soupçonnent, l’inhibition de cette protéine pourrait également avoir une efficacité anticancéreuse significative.16 Un agent inhibiteur de l’AhR, BAY2416964, a récemment été testé pour la première fois chez l’homme chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (NCT04069026).

Le premier médiateur en aval de ce rôle immunosuppresseur à être identifié a été l’activation du GCN2, mais l’importance des voies AhR et mTOR est également apparue plus récemment. Le jury ne sait toujours pas quelle voie est la plus importante à cet égard, et il se peut que les voies effectrices aient différents degrés d’importance dans différents types de tumeurs.9,16,17,18,23

Ces efforts suggèrent que l’histoire de la voie IDO est loin d’être terminée.

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