Le syndrome de Marshall-Smith était à l’origine considéré comme une condition de prolifération basée sur une maturation osseuse avancée. Elle se caractérise par une dysostose avec anomalies squelettiques, notamment une cyphoscoliose progressive, un manque de poids postnatal, une petite taille et une ostéopénie avec fractures. De larges phalanges en forme de balle ainsi que de grandes mains et pieds sont observés. Les nouveau-nés et les nourrissons se manifestent généralement par des difficultés d’alimentation et une obstruction des voies respiratoires supérieures avec détresse respiratoire due à une glossoptose, une laryngomalacie et / ou une sténose choanale. La majorité des patients meurent au cours de la période néonatale ou de la petite enfance à cause d’une atteinte respiratoire. Les infections respiratoires sont fréquentes. Les patients qui survivent à la petite enfance présentent également un retard de développement, une déficience intellectuelle modérée à sévère et des anomalies comportementales telles que l’anxiété et des mouvements stéréotypés. L’IRM cérébrale peut montrer des anomalies du corps calleux, de la macrogyrie, de la pachygyrie, une myélinisation retardée, une dilatation ventriculaire, une hydrocéphalie et une leucomalacie périventriculaire. Les traits faciaux caractéristiques comprennent le front haut, la proptose, les scléroses bleues, l’hypoplasie de la face médiane, le nez court, le pont nasal déprimé, les narines antévertées et la rétrognathie. Une déficience visuelle peut survenir à la suite d’une hypoplasie du nerf optique. Une hypertrichose, une hernie ombilicale, du tissu conjonctif, des anomalies endocriniennes et cardiovasculaires peuvent être associées. Dans un seul cas, une tumeur de Wilms concomitante s’était développée, sinon un risque accru de développement de néoplasmes n’est pas connu.