US Pharm. 2018: 43 (2) (Spécialité & Supplément oncologie): 2-5.
RÉSUMÉ: Les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (CINV) sont l’un des effets secondaires les plus courants du traitement par chimiothérapie. Une CINV mal gérée est associée à un fardeau économique élevé et à une qualité de vie réduite. Bien que le mécanisme sous-jacent au CINV soit complexe et reste à élucider complètement, de nombreux neurotransmetteurs ont été impliqués dans la médiation du CINV. Diverses lignes directrices ont été élaborées pour aider les praticiens à prévenir et à traiter le CINV. Les recommandations de traitement sont adaptées à l’émétogénicité du ou des agents chimiothérapeutiques, la prévention du CINV étant essentielle à la prise en charge réussie du CINV. Les classes de médicaments thérapeutiques utilisées dans la prévention et / ou le traitement du CINV comprennent des antagonistes 5-HT3, des antagonistes NK-1, des corticostéroïdes et des antagonistes de la dopamine. L’antipsychotique atypique olanzapine a démontré son efficacité dans la prise en charge du CINV, en antagonisant plusieurs récepteurs du CINV. Des cannabinoïdes oraux tels que le dronabinol ont été utilisés chez des patients qui ne répondent pas au traitement conventionnel par CINV. D’autres études sont nécessaires pour déterminer les effets et le rôle du cannabis dans le CINV.
Environ 80% des patients atteints de cancer présenteront des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie (CINV).1 Le terme CINV comprend les vomissements et les nausées, qui peuvent entraîner une perte d’appétit et entraîner une diminution de la consommation orale de liquides et de calories.1 La prévention est l’objectif principal de la gestion du CINV. Des nausées et des vomissements mal gérés diminuent la qualité de vie du patient et peuvent entraîner des perturbations dans les traitements contre le cancer. Les complications graves du CINV comprennent la déshydratation, la malnutrition, les déséquilibres électrolytiques, les déchirures de l’œsophage, les fractures, la déhiscence de la plaie et la détérioration de l’état physique et mental.1 Alors que les coûts médicaux et l’incidence du cancer continuent d’augmenter, la prise en charge du CINV devient plus importante afin de réduire le fardeau économique pour les patients et le système de santé. Diverses lignes directrices ont été publiées pour aider les praticiens à gérer de manière appropriée le CINV. La gravité, le type et la durée du CINV diffèrent en fonction du patient (tableau 1) et des facteurs de risque spécifiques au médicament (tableau 2).1,2 Le tableau 2 fournit des exemples choisis de l’émétogénicité des médicaments, des doses et des schémas thérapeutiques.
Deux mécanismes primaires ont été suggérés dans la physiopathologie de la réponse émétique. L’une passe par une voie centrale qui comprend la zone de déclenchement des chimiorécepteurs, une zone située à l’extérieur de la barrière hémato-encéphalique dans la moelle oblongue. L’autre est par une voie périphérique impliquant les nerfs afférents vagaux dans le tractus gastro-intestinal. Divers récepteurs de neurotransmetteurs, y compris la dopamine, la 5-hydroxytryptamine de type 3 (5-HT3, sérotonine), la neurokinine-1 (NK-1) et la cholécystokinine, sont activés par chimiothérapie, provoquant une réponse émétique.3 On pense que les voies multiples sont responsables des différents types de CINV: les vomissements aigus sont médiés par la stimulation de la voie périphérique, tandis que les vomissements retardés proviennent de la stimulation de la voie centrale.3,4
Cinq types différents de CINV ont été définis et comprennent le CINV aigu, retardé, révolutionnaire, anticipatif et réfractaire.1,3-5 CINV aigu survient dans les 24 premières heures suivant le traitement, avec un pic autour des heures 5 à 6,3, 4 CINV retardé se manifeste entre 1 et 5 jours après l’administration de la chimiothérapie et résulte généralement de l’utilisation de cisplatine, de carboplatine et de cyclophosphamide. Le CINV révolutionnaire survient lorsque les patients éprouvent des nausées ou des vomissements malgré l’utilisation d’antiémétiques préventifs recommandés. Le CINV anticipatif survient avant le traitement et se développe comme une réponse conditionnée lorsqu’un patient a présenté un CINV lors d’un traitement précédent. Le conditionnement peut inclure n’importe quel stimulus neutre (i.e., odeurs, couleurs) associé au traitement et survient chez jusqu’à 45% des patients, avec des nausées plus fréquentes que des vomissements.Le CINV réfractaire 1,4,5 survient après une chimiothérapie malgré l’utilisation appropriée de traitements prophylactiques et de secours antiémétiques.3-5
LIGNES DIRECTRICES POUR LE TRAITEMENT
De nombreuses organisations ont publié des lignes directrices pour la gestion du CINV. Les lignes directrices du National Comprehensive Cancer Network (NCCN), de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) et de l’Association multinationale des soins de soutien en cancérologie (MASCC) sont communément acceptées et largement utilisées par les cliniciens. Ces recommandations conviennent que la clé de la prévention du CINV aigu et retardé est la thérapie prophylactique. Voir le tableau 3 pour une liste des médicaments et leurs indications.
THÉRAPIE PHARMACOLOGIQUE
La sérotonine est le neurotransmetteur principal impliqué dans le CINV aigu. Les antagonistes des récepteurs 5-HT3 bloquent les récepteurs de la sérotonine dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs et le tractus gastro-intestinal. Il existe quatre médicaments classés comme antagonistes du 5-HT3 sur le marché (dolasétron, granisétron, ondansétron et palonosétron). En tant que classe, les antagonistes 5-HT3 sont disponibles dans le commerce dans plusieurs formulations, y compris par voie orale (comprimés, comprimés désintégrants, solution et film dissolvant), IV (solutions prémélangées, flacons et solution à libération prolongée) et un dispositif transdermique. Cette multiplicité de formes posologiques offre de nombreuses options pour améliorer l’accouchement et l’observance. Les effets secondaires courants des antagonistes du 5-HT3 comprennent la fatigue, le malaise et les troubles gastro-intestinaux (par exemple, constipation, diarrhée, douleurs abdominales).L’allongement de 6 QT est un effet indésirable grave avec les antagonistes 5-HT3.6,7 Pour cette raison, le dolasétron IV n’est plus disponible dans le commerce et la dose IV maximale d’ondansétron est limitée à 16 mg. La prudence est de mise chez les patients présentant un risque élevé d’anomalies cardiaques. La surveillance peut inclure des électrolytes sériques et des ECG.6,7 Les cliniciens doivent être conscients des interactions médicamenteuses importantes et du syndrome sérotoninergique possible qui peuvent survenir lorsque des antagonistes des récepteurs 5-HT3 sont administrés conjointement avec d’autres agents sérotoninergiques, y compris des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline et des antidépresseurs tricycliques.Le syndrome sérotoninergique 8,9 est une affection potentiellement mortelle qui peut se développer lorsque les patients ont des niveaux élevés de sérotonine, provoquant un dysfonctionnement autonome, une excitation neuromusculaire et une altération de l’état mental.8 Le palonosétron est souvent recommandé par les lignes directrices en raison de l’affinité de liaison plus élevée du médicament aux récepteurs 5-HT3 et de sa demi-vie plus longue par rapport aux autres de cette classe.Le palonosétron 6 est également le seul antagoniste 5-HT3 disponible en combinaison avec un antagoniste NK-1, le nétupitant.
Antagonistes du NK-1
La substance P est un autre neurotransmetteur impliqué dans la médiation du CINV. Les antagonistes des récepteurs NK-1 empêchent la substance P de se lier à ses récepteurs aux neurokinines et jouent un rôle central dans la prévention du CINV retardé.9 Il y a trois médicaments dans cette classe (aprépitant, fosaprépitant et rolapitant). L’aprépitant est un antagoniste des récepteurs NK-1 par voie orale qui traverse la barrière hémato-encéphalique et est administré une fois par jour pendant 3 à 4 jours. Le fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, est administré en dose intraveineuse unique. L’aprépitant inhibe le CYP3A4 et induit les voies métaboliques du CYP2C9. Cela peut entraîner de nombreuses interactions médicamenteuses importantes (p. ex., contraceptifs oraux, warfarine et dexaméthasone).10 Le Rolapitant est le seul médicament de cette classe qui ne soit pas un inhibiteur du CYP3A4, ce qui peut être avantageux pour éviter certaines interactions médicamenteuses. Contrairement aux autres antagonistes du NK-1, le rolapitant n’a pas besoin de réduction de dose lorsqu’il est associé à la dexaméthasone ou à d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4.3,11-13 Les effets indésirables courants comprennent la diarrhée, la fatigue et la neutropénie.6
Autres agents
Olanzapine: L’Olanzapine est un médicament antipsychotique approuvé par la FDA qui bloque les récepteurs de la dopamine, de la sérotonine et de l’histamine.2 De plus en plus de publications soutiennent l’utilisation de l’olanzapine pour la prévention et le traitement du CINV; l’olanzapine est également discutée dans les directives de pratique clinique.11-13 L’Olanzapine peut être utilisée en association avec le palonosétron et la dexaméthasone pour la prévention du CINV lors de chimiothérapies modérées et hautement émétogènes.12,13 L’Olanzapine a montré une réduction significative de la fréquence aiguë (P <.0001) et retardée (P <.004) nausées à une dose de 5 mg deux fois par jour.14 Ces résultats s’ajoutent au nombre croissant d’études soutenant le rôle de l’olanzapine pour le CINV. L’olanzapine peut augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT lorsqu’elle est utilisée en association avec d’autres agents d’allongement de l’intervalle QT. Il doit également être utilisé avec prudence avec les antiémétiques de métoclopramide ou de phénothiazine en raison du risque accru d’effets secondaires extrapyramidaux et d’une sédation excessive. Les cliniciens doivent conseiller les patients sur le risque de dépression du SNC, d’hypotension orthostatique et d’augmentation du risque de chutes.12
Dexaméthasone: La dexaméthasone est couramment utilisée dans la prévention et le traitement du CINV. Il fonctionne en synergie pour augmenter l’efficacité d’autres agents CINV, bien que le mécanisme exact reste à élucider.5 Puisque la dexaméthasone est un corticostéroïde, les patients doivent être informés des effets indésirables potentiels des stéroïdes, notamment l’insomnie, l’hyperglycémie, l’indigestion, l’agitation, l’augmentation de l’appétit et la prise de poids.2
Antagonistes de la dopamine: Les antagonistes de la dopamine tels que le métoclopramide, la prométhazine et la prochlorpérazine (phénothiazines) sont encore couramment utilisés dans la pratique pour le CINV révolutionnaire. Le métoclopramide est utilisé moins fréquemment en raison du risque accru d’effets secondaires extrapyramidaux irréversibles, notamment l’akathisie (sensation d’agitation intérieure), la dystonie (contractions musculaires involontaires), la dyskinésie tardive (trouble du mouvement) et le parkinsonisme induit par le médicament (tremblement, bradykinésie, rouage).15 Ce risque est plus élevé chez les patients âgés de moins de 30 ans et peut être réduit en prétraitant avec de la diphenhydramine.6 La prométhazine intraveineuse est un irritant connu et fait l’objet d’un avertissement d’extravasation de l’Institute for Safe Medication Practices. La Prométhazine IV doit être diluée avant l’administration.16
Cannabinoïdes: Les cannabinoïdes synthétiques approuvés par la FDA (c’est-à-dire le dronabinol et la nabilone) sont utilisés dans le traitement du CINV depuis les années 1980, en particulier chez les patients qui présentent un CINV réfractaire malgré les antiémétiques conventionnels.11-13 En raison de l’augmentation récente de l’accessibilité du cannabis, la recherche est maintenant plus axée sur l’usage médical de la marijuana.1,17 Il pourrait y avoir un soutien croissant en faveur de la consommation de cannabis pour le CINV. Cependant, son utilisation est limitée par son statut d’annexe I et les compositions complexes de composants pharmacologiquement actifs. En raison de la variabilité de la concentration en composants actifs, les chercheurs ont du mal à créer des protocoles et à établir des groupes de contrôle adéquats.1,17,18 le cannabis est disponible pour les patients dans 28 États, ce nombre augmentant régulièrement.17 L’avenir de la consommation de cannabis dans le CINV est incertain, et davantage d’études cliniques et de preuves sont nécessaires pour justifier son usage courant.
Recommandations pour un traitement antiémétique multidrogue
Les recommandations de bonnes pratiques consistent en un régime prophylactique utilisant plusieurs médicaments qui ciblent les différents neurotransmetteurs impliqués dans le CINV aigu et retardé. Une approche triple médicamenteuse est souvent utilisée pour une chimiothérapie moyennement à fortement émétogène et comprend un antagoniste 5-HT3, un antagoniste NK-1 et de la dexaméthasone. L’olanzapine en association avec d’autres antiémétiques a récemment été ajoutée aux directives ASCO et NCCN. Le schéma de prévention de la chimiothérapie modérément émétogène consiste souvent en une double thérapie avec de la dexaméthasone plus un antagoniste 5-HT3 et peut inclure l’ajout d’un antagoniste NK-1 si le patient présente des facteurs de risque supplémentaires. La plupart des antiémétiques à agent unique peuvent être utilisés comme traitement prophylactique du CINV avec un faible risque émétique.11-13 Voir les lignes directrices du NCCN, de l’ASCO et du MASCC pour certains schémas thérapeutiques pour la chimiothérapie IV à haut risque émétique. Pour les nausées et les vomissements révolutionnaires, les directives conviennent qu’un agent d’une classe thérapeutique différente peut être ajouté au régime prophylactique actuel. La justification est que les thérapies précédemment sélectionnées étaient inefficaces pour prévenir le CINV.11-13 Les nausées et vomissements anticipatifs peuvent être évités en utilisant une thérapie comportementale, avec l’ajout possible d’une benzodiazépine.11-13
Thérapie non pharmacologique
Il existe de nombreuses options de traitement non pharmacologique pour le CINV. Alors que le traitement pharmacologique continue d’être le pilier de la prophylaxie et du traitement du CINV, les thérapies non pharmacologiques fournissent un soutien d’appoint. Des études cliniques ont démontré des résultats positifs avec l’utilisation de l’acupuncture et de l’acupression.19 Le gingembre s’est avéré cliniquement efficace contre le CINV, bien qu’il n’ait pas été bien établi quel type de CINV est le mieux traité avec. D’autres options non pharmacologiques comprennent les modifications alimentaires (régime fade, petits repas), les techniques de relaxation, l’hypnose, l’imagerie guidée et la thérapie comportementale.1
RÔLE DU PHARMACIEN
Les pharmaciens jouent un rôle important et actif en aidant les patients à prévenir et à traiter l’un des effets secondaires les plus débilitants des traitements de chimiothérapie. Un rôle clé des pharmaciens dans le CINV est de s’assurer que les traitements des patients sont conformes aux recommandations des lignes directrices. Une étude a démontré la nécessité de respecter les lignes directrices. En effet, un nombre significativement plus élevé de patients cancéreux recevant un traitement antiémétique recommandé dans les lignes directrices n’ont pas présenté de CINV pendant 5 jours par rapport aux patients recevant un traitement non conforme aux lignes directrices (53,4% contre 43,8% respectivement; P <.001).18 Patients présentant un CINV révolutionnaire doivent être transférés dans une classe thérapeutique différente pour traiter leur CINV.11-13 Si les patients sont aux prises avec le fardeau des coûts du CINV, il peut être utile d’envisager un agent alternatif moins coûteux dans la même classe thérapeutique ou d’envisager des produits combinés.3 Les pharmaciens doivent informer les patients sur le CINV et les différentes options de traitement non pharmacologique et pharmacologique disponibles. Les patients doivent être conseillés sur l’utilisation de chaque médicament et les raisons de l’observance stricte afin d’éviter des complications graves.
CONCLUSION
Le CINV est un effet indésirable fréquent chez les patients recevant une chimiothérapie. Il peut être évité et traité par des options de thérapie pharmacologique et non pharmacologique. Les stratégies de traitement multimodales doivent être envisagées patient par patient conformément aux directives de traitement publiées. Les pharmaciens peuvent jouer un rôle clé dans la gestion de ces effets secondaires et aider les patients à maintenir leur qualité de vie pendant cette période difficile.
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