Le syndrome de Cohen (Héritage mendélien en ligne chez l’Homme (OMIM) numéro d’entrée 216550) est causé par une mutation autosomique récessive (AR) du gène de tri de la protéine vacuolaire 13 homologue B (VPS13B, également appelé COH1) sur le chromosome 8q22.2. La VPS13B est une protéine transmembranaire censée fonctionner dans le transport et le tri des protéines à l’intérieur de la cellule par voie vésiculaire et joue un rôle dans le développement et la fonction de l’œil, du système hématologique et du système nerveux central. Les caractéristiques cliniques caractéristiques du syndrome de Cohen sont bien décrites et impliquent plusieurs systèmes, comme indiqué ci-dessous.
Périnatale
Dans le premier rapport de Cohen et al., deux des trois patients avaient une activité fœtale diminuée. Cela a été une constatation cohérente avec jusqu’à 50% des patients ayant une activité fœtale réduite. La plupart des enfants naissent à terme, mais le poids et la longueur à la naissance se situent souvent entre le 10e et le 25e centile. L’hypotonie peut être une caractéristique apparente dans la petite enfance et peut causer des difficultés respiratoires et alimentaires importantes. Certains auteurs ont signalé un cri aigu peut-être secondaire à des anomalies du larynx, comme celui observé dans le syndrome de délétion 5p (Cri-du-chat).
Croissance
Bien qu’un faible poids à la naissance et une petite taille puissent être présents, ils ne sont pas des caractéristiques essentielles. L’obésité tronconique peut se développer à l’adolescence. Il a été suggéré de remplacer le terme « obésité » par « distribution anormale des graisses tronquées », car ces patients présentent souvent un tour de taille accru mais un indice de masse corporelle (IMC) normal. Des études fonctionnelles ont montré que l’augmentation de l’accumulation de graisse chez les patients atteints du syndrome de Cohen est due à une propension accrue des pré-adipocytes dépourvus de VPS13B à se différencier en cellules stockant les graisses. Une réponse accrue des cellules à l’insuline dans les premiers stades de la différenciation conduit à une expression accélérée de gènes adipogènes spécifiques.
Développement
Il y a un retard important dans l’atteinte des jalons moteurs, la capacité de marcher de manière indépendante apparaissant entre l’âge de deux à cinq ans. De plus, il peut y avoir un retard linguistique avec les premiers mots prononcés entre un et cinq ans. Beaucoup ne peuvent pas parler en phrases complètes à l’âge de six ans. Tous les patients atteints du syndrome de Cohen ont un certain niveau de déficience intellectuelle, jusqu’à 22% ayant un retard profond. Les interactions sociales désordonnées, y compris la difficulté à se faire des amis, à utiliser la communication non verbale, à comprendre les sentiments des autres et à partager sont courantes. Les patients peuvent avoir des difficultés avec l’indépendance et l’auto-assistance, bien que les personnes touchées soient généralement capables de manger et d’utiliser les toilettes de manière indépendante. Ces anomalies semblent avoir une prépondérance égale chez les hommes et les femmes. Une disposition joyeuse, une personnalité amicale et une voix aigüe ont également été rapportées. Les comportements antisociaux, violents, destructeurs, rebelles ou indignes de confiance sont rares. Certains enfants atteints du syndrome de Cohen peuvent également répondre aux critères diagnostiques d’un trouble du spectre de l’autisme. L’initiation de programmes d’intervention précoce en physiothérapie et en ergothérapie pour traiter les retards moteurs et l’hypotonie, ainsi que l’orthophonie, est impérative. De nombreux cas peuvent communiquer avec succès par le langage des signes.
Anomalies craniofaciales
L’un des critères d’inclusion pour le diagnostic du syndrome de Cohen est les « caractéristiques faciales typiques », notamment microcéphalie, fissures palpébrales inclinées vers le bas, fissures palpébrales en forme de vague, hypertélorisme, sourcils épais, cheveux épais et touffus, délié bas, cils longs et épais, philtrum très court, incisives centrales supérieures proéminentes, apparence de bouche ouverte due à une lèvre supérieure courte, hypoplasie maxillaire, micrognathie, palais haut et étroit, racine proéminente du nez, extrémité nasale bulbeuse et lobes d’oreilles épais et mal repliés ou petits ou lobules absents des oreilles.
Dentition
En plus des incisives supérieures proéminentes caractéristiques, les patients peuvent présenter une dégradation parodontale précoce, une perte osseuse alvéolaire étendue et hébergent souvent des agents pathogènes putatifs plus susceptibles d’être associés à une parodontite. Une préoccupation critique chez les patients atteints du syndrome de Cohen est la possibilité d’une voie aérienne difficile causée par des déformations craniofaciales caractéristiques et des incisives supérieures proéminentes. Pendant l’anesthésie procédurale, il peut être prudent d’avoir l’équipement nécessaire pour gérer une voie respiratoire difficile et un oto-rhino-laryngologiste disponible pour fournir une voie respiratoire chirurgicale si nécessaire.
Ophtalmologique
Il y a une détérioration progressive de la vision tout au long de la vie, avec l’apparition précoce d’une myopie progressive de haut grade, nécessitant souvent des lentilles correctrices dès l’âge de deux ans. La constriction progressive des champs visuels aggrave la fonction visuelle à la deuxième décennie de la vie. De nombreux adultes atteints ont une déficience visuelle importante à l’âge de 40 ans, bien que la cécité totale ne soit pas courante. La myopie est principalement de type réfractif en raison d’un pouvoir cornéen et lenticulaire élevé, résultant d’une dysgénèse et d’une atrophie de la cornée, du corps ciliaire et de l’iris, provoquant une laxité iridiale et zonulaire et une sphérophakie. Les symptômes et les résultats du syndrome de Cohen ressemblent à une rétinite pigmentaire. D’autres résultats comprennent une pigmentation tachetée de la rétine, une microphtalmie, une microcornée, un strabisme, un astigmatisme, une chambre antérieure peu profonde, une réaction pupillaire lente, une dégénérescence rétinienne, une maculopathie oculaire, une atrophie optique, une dystrophie choriorétinienne, une atrophie péripapillaire, des opacités du cristallin cortical, une subluxation du cristallin, des champs visuels rétrécis, une exophtalmie, un kératocône, une nyctalopie, des fissures palpébrales inclinées vers le bas, une ptose et un colobome. Bien que rare, un glaucome à angle fermé aigu a également été signalé. Les changements dystrophiques rétiniens sont progressifs et, en fin de compte, la vision peut se limiter au comptage des doigts et à la perception de la lumière. Les électrorétinogrammes montrent souvent des réponses atténuées ou éteintes. La correction précoce des défauts visuels, tels que les lunettes pour corriger les erreurs de réfraction ou le strabisme, a un effet positif sur le développement. Cependant, il n’existe pas de traitement efficace pour arrêter la progression de la rétinopathie pigmentaire. Les patients doivent subir des examens ophtalmologiques périodiques et détaillés pour évaluer les erreurs de réfraction ou la dystrophie rétinienne.
Hématologique
La leucopénie, en particulier la neutropénie, est une caractéristique commune du syndrome de Cohen. La neutropénie congénitale sévère (NCS) est souvent présente dès la naissance et est légère à modérée, non cyclique et non mortelle. Les patients peuvent répondre à des infections bactériennes par une leucocytose neutrophile. Bien que le NCS puisse être exempt d’infections bactériennes graves, d’autres patients peuvent présenter des infections récurrentes, des ulcères aphteux et une gingivite chronique ou récurrente. La cellularité de la moelle osseuse est généralement normale ou augmentée. De Ravel et al. décrit un patient présentant un syndrome présumé de Cohen et une thrombocytopénie persistante asymptomatique; cependant, cette découverte n’a pas été décrite ailleurs dans la littérature. Une hypercoagulabilité avec une protéine C déficiente, une protéine S et une anti-thrombine III compliquée d’une thrombose sévère ont été décrites chez deux frères et sœurs; cependant, le diagnostic de syndrome de Cohen n’a pas été fermement établi par les tests moléculaires dans ce rapport. La neutropénie est corrigible en utilisant le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains recombinants (rHG-CSF). L’utilisation de rHG-CSF serait justifiée chez les patients atteints de NCS et d’infections récurrentes et / ou d’ulcères aphteux récurrents. Ces individus ont également besoin de déterminations en série du nombre absolu de neutrophiles (ANC) pour surveiller la neutropénie.
Troubles gastro-intestinaux
Des difficultés alimentaires en tant que nouveau-nés ont été rapportées chez 75 % des patients.
Appareil locomoteur
La plupart des patients atteints du syndrome de Cohen ont des mains et des pieds minces. L’hypotonie est souvent remarquée pour la première fois au cours de la période néonatale, mais devient évidente à l’âge d’un an. La spasticité peut se développer à un stade ultérieur. Diverses autres déformations musculo-squelettiques peuvent être observées, y compris cubitus valgus, genu valgum, pes planovalgus, cyphose, scoliose, laxité ligamentaire et hypermobilité articulaire, beaucoup étant secondaires à une hypotonie musculaire sous-jacente. Ces patients peuvent également présenter des plis palmaires transversaux uniques, une hypoplasie thénaire et hypothénaire, une syndactylie légère, un large écart entre le premier et le deuxième orteil et une lordose lombaire. La polyarthrite rhumatoïde juvénile a également été rapportée en association avec le syndrome de Cohen.
Des caractéristiques neurologiques
Relativement cohérentes chez les patients comprennent une incoordination motrice ou une « maladresse », des réflexes tendineux rapides et une hypotonie musculaire. Une hypoplasie cérébelleuse a également été rapportée. Une étude d’imagerie par résonance magnétique (IRM) réalisée pour exclure d’autres causes de retard mental peut montrer un corps calleux élargi, ce qui soutient le diagnostic. Les convulsions et les anomalies électroencéphalographiques (EEG) ne sont pas des caractéristiques typiques du syndrome de Cohen, bien que celles-ci aient été décrites dans certains cas. Les patients peuvent présenter des EEG à basse tension et non irritants.
Cardiaque
Les anomalies cardiaques rapportées dans le syndrome de Cohen comprennent une diminution de la fonction ventriculaire gauche avec l’âge, des anomalies valvulaires (telles qu’une valve mitrale souple et une régurgitation mitrale), des anomalies vasculaires, y compris une aorte descendante dilatée, des souffles systoliques cardiaques, des anomalies du segment ST (dépression du segment ST, inversion de l’onde T), une hypertension essentielle et une hypertension pulmonaire. Les patients ont également tendance à avoir une diminution des taux de lipoprotéines de haute densité (HDL) et répondent souvent à plusieurs critères de syndrome métabolique.
Endocrinien
Un début retardé de la puberté est typique. North et coll. décrit des jumelles identiques atteintes du syndrome de Cohen avec puberté précoce, bien que ce ne soit pas typique. Un déficit en gonadotrophines, un déficit en hormone de croissance, une résistance à l’insuline, un diabète sucré non insulino-dépendant et une cryptorchidie ont été décrits. Après une accumulation élevée de graisse dans les cellules déficientes en VPS13B, une résistance à l’insuline est observée par une réduction de la phosphorylation de l’AKT (une protéine kinase), ce qui peut expliquer l’altération de la tolérance au glucose chez certains patients atteints du syndrome de Cohen. Ainsi, il peut être important de surveiller la pression artérielle, les paramètres du métabolisme des lipides, la glycémie à jeun et l’hémoglobine glyquée (A1C) chaque année. De plus, les patients âgés peuvent présenter une tolérance au glucose anormale malgré des taux de glucose sanguin à jeun relativement normaux. Il peut donc être prudent d’effectuer des tests de tolérance au glucose par voie orale à l’adolescence et tous les cinq ans.
Génétique
Le syndrome de Cohen est un trouble autosomique récessif identifié pour la première fois au locus du chromosome 8 du gène du syndrome de Chediak-Higashi (CHS1) par Tahvanainen et al. en 1994. COH1 (un orthologue de la protéine VPS13B dans Saccharomyces cerevisiae) est transcrit à partir de 62 exons couvrant une région génomique de 864 kb et code pour une protéine transmembranaire le gène de tri de la protéine vacuolaire 13 homologue B (VPS13B, COH1) sur le chromosome 8q22.2. La protéine traduite VPS13B a un poids moléculaire de 44,8 kilodaltons (kDa) composé de 4 022 acides aminés. La VPS13B est une protéine transmembranaire censée fonctionner dans le transport et le tri des protéines à l’intérieur de la cellule par voie vésiculaire et joue un rôle dans le développement et la fonction de l’œil, du système hématologique et du système nerveux central. En formant un complexe physique et fonctionnel avec la petite GTPase RAB6 au niveau du complexe de Golgi, VPS13B co-localise avec la protéine de matrice cis-Golgi GM130 et fait partie intégrante du maintien de l’intégrité structurelle et fonctionnelle du complexe de Golgi. Il a également été démontré que le VPS13B joue un rôle crucial dans la glycosylation des protéines de Golgi et dans le trafic endosomal-lysosomal. Le mécanisme par lequel les anomalies de cette protéine conduisent au phénotype du syndrome de Cohen est actuellement inconnu.
Le syndrome de Cohen est un syndrome rare dans le monde, mais une concentration plus élevée a été décrite dans les populations finlandaises, japonaises, Caucasiennes, Amish de l’Ohio, Libanaises et juives. Dans ce dernier groupe, le diagnostic a été controversé. Une variante « baloutche » a été décrite dans trois grandes familles pakistanaises consanguines. Une grande variabilité phénotypique a rendu le diagnostic du syndrome de Cohen difficile. Il n’y a pas de consensus généralisé sur les critères diagnostiques du syndrome de Cohen. Horn et coll. proposé la présence d’au moins trois critères majeurs (déficience intellectuelle, petite taille, hypotonie, microcéphalie, dystrophie choriorétinienne et mains et pieds étroits) et d’un critère mineur (obésité tronquée, neutropénie, myopie ou anomalies faciales) pour établir le diagnostic du syndrome de Cohen. La reconnaissance clinique du dysmorphisme facial distinctif est difficile avant l’âge de six ans. Ainsi, il est difficile de diagnostiquer le syndrome de Cohen chez les jeunes enfants. Pour surmonter cet obstacle, Chandler et al. a proposé qu’en plus de troubles d’apprentissage importants, un enfant atteint du syndrome de Cohen devait présenter au moins deux des caractéristiques suivantes: gestalt faciale, rétinopathie pigmentaire ou neutropénie (< 2 x 10-9 / mm3). Kolehmainen et coll. proposé que les patients présentant six des huit critères cliniques (retard de développement, microcéphalie, gestalt faciale typique du syndrome de Cohen, obésité tronquée aux extrémités minces, comportement trop sociable, hypermobilité articulaire, myopie élevée et / ou dystrophie rétinienne et neutropénie) puissent être considérés comme atteints du véritable syndrome de Cohen. Les patients répondant à cinq critères ou moins ont été considérés comme présentant un « syndrome de type Cohen ».
Alors que 22 variants génétiques pathogènes VPS13B différents ont été identifiés chez des patients présentant un « syndrome de Cohen », aucun variant pathogène VPS13B n’a été identifié chez des patients présentant uniquement un « syndrome de type Cohen ». Falk et coll. a montré que la « gestalt faciale » seule est un indicateur peu fiable du syndrome de Cohen car il peut y avoir une variabilité significative entre les populations ethniques. En revanche, les caractéristiques (telles que la dystrophie rétinienne, la myopie progressive de haut grade, la microcéphalie, l’hypotonie, l’hypermobilité articulaire, la déficience intellectuelle et le retard de développement global) sont cohérentes chez les patients atteints du syndrome de Cohen dans toutes les ethnies et constituent des indicateurs cliniques solides pour établir un diagnostic. Dans une étude menée par El Chehadeh et al., tous les patients présentant des mutations VPS13B présentaient une dystrophie choriorétinienne ou une neutropénie. Cette étude a également estimé que les critères de Kolehmainen avaient une sensibilité de 100% et une spécificité de 77% dans l’identification du syndrome de Cohen.