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Pour la première fois, un schéma thérapeutique à trois médicaments a entraîné un taux de réponse de 100% et un profil de tolérance favorable chez les patients atteints de multiplémyélome, selon de nouvelles découvertes.
La combinaison de lénalidomide (Revlimid, Celgene), de bortézomib (Velcade, Millennium Pharm) et de dexaméthasone s’est avérée très efficace pour le myélome multiple précédemment non traité, et ces résultats peuvent changer les futures normes de soins dans ce contexte, ont rapporté les chercheurs dans leur étude récemment publiée dans Blood.
Il existe de nombreuses options de traitement initiales passionnantes qui semblent prometteuses, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Paul G. Richardson, MD, directeur clinique du Jerome Lipper Center for Multiple Myeloma à l’Institut Dana-FarberCancer et professeur agrégé de médecine, Harvard Medical School, Boston.
Paul G. Richardson, MD et ses collègues évaluent l’avantage de la transplantation précoce de cellules souches autologues associée au schéma thérapeutique à trois médicaments pour le myélome multiple.
Photo de l’Institut du cancer Dana-Farber
La combinaison bortézomib / lénalidomide est particulièrement excitante en raison de la profondeur et de la qualité de la réponse, ainsi que d’un profil de tolérance gérable , a déclaré Richardson à HemOnc aujourd’hui. »L’essentiel est que les thérapies à base de bortézomib ou de lénalidomide sont les plus prometteuses à mon avis, la combinaison des deux générant les meilleurs résultats à ce jour dans plusieurs études. »
L’étude de phase 1/2 a été la première étude multicentrique prospective du régime lénalidomide / bortézomib / dexaméthasone, autrement connu sous le nom de RVD, chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqués. En plus de montrer une activité impressionnante chez les patients traités, la DRV a également démontré une tolérance favorable sur une longue période sans mortalité liée au traitement.
Patients ont reçu des cycles de 3 semaines de bortézomib dosés entre 1 mg / m2 ou 1,3 mg / m2 aux jours 1, 4, 8 et 11; lénalidomide15 mg à 25 mg aux jours 1 à 14; et dexaméthasone 40 mg ou 20 mg donnés lejour et le lendemain du bortézomib. Les patients ayant répondu ont reçu un traitement d’entretien avec du bortézomib et du lénalidomide hebdomadaires administrés selon le même calendrier de 2 semaines, 1 semaine de repos, ou ont procédé à une transplantation, selon le choix du médecin et du patient. Les doses de phase 2 ont été déterminées comme étant du bortézomib à 1,3 mg / m2, du lénalidomide à 25 mg et de la dexaméthasone à 20 mg.
Le taux de réponse partielle était de 100 % dans la population de phase 2 et dans l’ensemble, 74 % et 67 % obtenant chacun une très bonne réponse partielle ou meilleure.Une réponse complète ou quasi-complète a été observée chez 54% des patients traités à la phase 2. Vingt-huit patients (42%) ont par la suite subistransplantation avec succès et sans qu’aucun événement inhabituel n’ait été signalé.
La durée médiane du suivi était de 21 mois, avec une FPS et une OS estimées à 18 mois pour le traitement combiné avec / sans transplantation de 75% et 97%, respectivement.
Des études de phase 3 sont en cours pour comparer lénalidomide-dexaméthason avec ou sans bortézomib afin d’évaluer le bénéfice de l’approche à trois médicaments, ainsi que dans d’autres séquences. De plus, une étude prospective randomisée internationale menée par l’Institut du cancer Dana-Farber en partenariat avec l’Intergroupe Myélome francophone est en cours pour évaluer cette combinaison avec ou sans transplantation de cellules souches autologues, suivie d’une maintenance.
Selon A. Keith Stewart, MB, ChB, professeur de médecine, Mayo Clinic Arizona, le régime RVD représente un bond en avant dans le traitement du myélome multiple et servira probablement de plate-forme importante pour continuer à élaborer des stratégies de traitement, ainsi qu’une nouvelle norme de soins.
« Néanmoins, il y avait encore des problèmes importants. La combinaison est compliquée par une neuropathie sensorielle douloureuse chez 32% des patients; 40% des patients ont eu besoin de réductions de dose, de doses manquées ou ont dû interrompre le traitement en raison de la toxicité , a déclaré Stewart dans un éditorial accompagnant l’étude de Chardson, bien que la neuropathie périphérique soit légère à modérée chez presque tous les patients affectés, avec un seul événement de grade 3 signalé, et avéré réversible dans la majorité.
Chez les patients plus jeunes qui sont admissibles à une greffe, Stewart a déclaré qu’il préférait utiliser des thérapies d’induction combinées telles que la RVD qui offriront probablement une réponse rapide et profonde. La maximisation de la réponse initiale se traduira par un meilleur contrôle de la maladie et une meilleure survie à long terme pour la plupart des patients, et la thérapie ne devrait pas être sauvée.
L’essai EVOLUTION examine actuellement quelle thérapie combinée utiliser, selon Stewart, et met en évidence les avantages potentiels de la thérapie combinée chez les patients nouvellement diagnostiqués.
L’essai randomisé de phase 1/2 compare le cyclophosphamide associé au bortézomib, à la dexaméthasone et au lénalidomide (VDCR) avec le RVD et le VCD (bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone). Dans la partie de phase 1 de l’étude, des cohortes de trois à six patients ont reçu une dose de cyclophosphamide de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ou 500 mg / m2 (aux jours 1 et 8) plus le portézomib 1.3 mg / m2 (aux jours 1, 4, 8 et 11), 40 mg de dexaméthasone (aux jours 1, 8 et 15) et 15 mg de lénalidomide (aux jours 1 à 14), pour des cycles d’induction de huit à 21 jours, suivis de quatre cycles d’entretien de 42 jours (bortézomib1,3 mg / m2, aux jours 1, 8, 15 et 22).
Le taux de réponse global était de 96 %, dont 20 % de réponse complète stricte, 40 % de réponse complète / réponse quasi complète et 68 % de très bonne réponse partielle. Le VDCR était généralement bien toléré et très actif dans cette population, mais était associé à une myélosuppression et à une infection plus importantes que le RVD, ainsi qu’à deux cas possibles de mortalité liée au traitement et à une neuropathie périphérique potentiellement plus sévère observée avec l’ajout de l’agent alkylant.
Les résultats de toutes ces combinaisons sont meilleurs que tout ce que quelqu’un d’autre a rapporté en dehors des études de transplantation. Je pense que c’est une avancée importante , a déclaré Stewart à HemOnc aujourd’hui.
La combinaison du bortézomib, de la thalidomide et de la dexaméthasone (VTD) est tout simplement l’un des traitements de première ligne les plus impressionnants à survenir au cours de la dernière décennie, selon William I. Bensinger, MD, membre du Centre de recherche clinique FredHutchinson et professeur à l’Université de Washington School of Medicine, Seattle. Le Centre de recherche clinique Fred Hutchinson utilisele régime VTD pour les patients ne participant pas à un essai clinique, a déclaré Bensingers.
Un essai similaire utilisant de plus petites doses de bortézomib a également eu des résultats intéressants, a déclaré Bensinger à HemOnc aujourd’hui.
« L’essai dit « little vTD » a comparé la dose avec le bortézomib / dexaméthasone standard. Cela a montré une meilleure réponse globale et moins d’europathie que ce qui est généralement observé avec la dose standard de courtézomib , a-t-il déclaré.
Options moins intensives
Bien que les données sur les médicaments combinés semblent impressionnantes, certains cliniciens préconisent toujours l’utilisation d’un traitement moins agressif, en particulier pour les patients présentant un risque de progression plus faible.
James R. Berenson, MD, directeur médical et scientifique, ainsi que le PDG d’Oncotherapeutics et de l’Institute for Myeloma & Bone Cancerrecherche, West Hollywood, Californie., dit pour le traitement de première ligne, il utilise généralement une thérapie à base d’alkylates, soit du melphalan, soit du cyclophosphamide (Cytoxan, Bristol-Myers Squibb-Mead Johnson) avec une dose mesurée de 1 mg de bortézomibon sur un calendrier de 4 semaines.
Je crois fermement aux doses plus faibles et aux cycles plus longs, a déclaré Berenson à HemOnc aujourd’hui. Je ne suis pas convaincu à ce stade que dans la plupart des myélomes à risque faible et standard, cette thérapie combinée – bien qu’elle produise un taux de réponse plus élevé – améliore nécessairement le résultat le plus important, qui est la qualité de vie et la durée de vie. Je pense qu’en général, nous avons peut-être surtraité cette maladie, au grand dam de la qualité de vie de nos patients. »
Brian G. M. Durie, MD, président et directeur médical de la Fondation internationale du myélome à Los Angeles, et directeur des programmes de recherche et de myélome au Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center à Los Angeles, a déclaré qu’il préférait également utiliser la quantité minimale de traitement, puis se retirer lorsqu’un patient rechute pour obtenir une réponse ultérieure.
Brian G. M. Durie
Il y a ceux qui diraient que vous devriez commencer automatiquementavec trois à quatre médicaments. Je préfère commencer par deux ou trois médicaments et n’utiliser les autres médicaments que si vous en avez besoin soit au départ, soit plus tard , a déclaré Durie.
Traitement approprié pour chaque patient
La plupart des experts dans le domaine conviennent qu’il n’existe pas de réponse claire concernant la thérapie de première ligne la mieux adaptée au traitement des patients atteints de myélome multiple, car cela dépend du patient. Les patients doivent être évalués individuellement etthérapie basée sur la santé et l’âge de chaque patient.
Durie a déclaré qu’il est utile d’avoir un seuil d’âge à utiliser comme guide pour choisir le traitement, et utilise 65 ans comme seuil provisoire.
La morbidité liée au traitement est une autre question importante à considérer lors du choix d’un traitement.
Les données du vaste essai randomisé MRC IX de phase 3 du Royaume-Uni présenté à Barcelone au Congrès de l’Association européenne d’hématologie en juin ont indiqué que la survie médiane des patients ayant reçu de l’acide zolédrique était de 6,5 mois plus longue que celle de ceux ayant reçu du clodronate plus des formes similaires de chimiothérapie administrées aux deux bras. Les chercheurs ont administré de l’acide zolédronique en continu jusqu’à la progression de la maladie, plutôt que les 1 à 2 ans actuellement recommandés. L’étude a inclus 2 000 patients, ce qui en fait la plus importante du genre à ce jour.
Un inconvénient potentiel de l’utilisation de l’acide zolédronique est une complication rare mais importante connue sous le nom d’ostéonécrose de la mâchoire (ONJ). Le risque d’ONJ était de 3,5% dans cet essai prospectif, mais le taux peut également dépendre de la population du patient et de la santé dentaire sous-jacente des patients. Aux États-Unis, le risque d’ONJ peut atteindre 12% à 15%, selon Durie, mais ces données ont généralement été rétrospectives et donc sujettes à des questions d’attribution.
« L’ONJ est un problème grave qui pourrait causer un handicap énorme sans que le patient puisse vivre quelques mois de plus, surtout lorsqu’il existe d’autres traitements qui pourraient y parvenir sans l’effet débilitant », a-t-il déclaré. Les données du MRC ne sont pas assez convaincantes pour suggérer une utilisation continue de Zometa. Je m’en tiendrais à l’ancien protocole qui appellepour utiliser Zometa pendant un maximum de 1 an ou éventuellement 2 ans.
Morton Coleman
En revanche, Berenson a déclaré qu’il n’avait jamais cru au temps fixe. Il a commencé à utiliser de l’acide zolédronique lors d’essais cliniques en 1995, ce qui maintient généralement les patients sur l’acide zolédronique aussi longtemps qu’ils sont réactifs.
Je suis certainement un vrai croyant dans le médicament pour non seulement améliorer la maladie osseuse qui disparaît grâce à ce médicament mais aussi améliorer la survie globale des patients, a déclaré Berenson. « Je crois qu’il devrait s’agir d’un médicament utilisé de manière chronique, avec la conscience que le médicament peut, à l’occasion, causer des ONJ. »
Richardson était d’accord avec Berenson concernant les avantages de l’acide zolendronique.
« Mon sentiment est que cela remet en question la stratégie d’abandon du bisphosphonate après 2 ans. Il repose également sur le fait que les bisphosphonates sont au mieux une bénédiction mixte. Ils ne sont clairement pas « , a déclaré Richardson. « Ils sont une partie essentielle des soins du myélome, dans la myopinion, et bien que les effets secondaires soient importants à prendre en compte, ils sont généralement gérables et réversibles avec des soins de soutien appropriés. »
En ce qui concerne les patients âgés de plus de 65 ans, un régimène oral bien toléré est généralement le meilleur, selon Durie, et plusieurs schémas doivent être discutés avec le patient.
Vous devez considérer la logistique pour un patient individuel, etaussi le coût. Ces jours-ci, vous devez faire attention à ce que le plan de santé du patient couvrira. Vous devez être prudent et savoir quelle est la situation avant de commencer à discuter des options , a déclaré Durie. « Vous recherchez la combinaison orale la plus efficace pour les patients plus âgés.Il y a beaucoup à dire pour Revlimid plus la dexaméthasone à faible dose, qui a un taux de réponse élevé et est très bien toléré pour un patient plus âgé. »
Bensinger a déclaré que les données de plusieurs essais randomisés comparant le melphalan et la prednisone au melphalan, à la prednisone et à la thalidomide (MPT) ainsi que des essais comparant le melphalan et la prednisone au bortézomib (MPV) montrent clairement que l’un ou l’autre de ces deux régimes est efficace pour traiter le myélome multiple.
Les résultats des études sur le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose sont également prometteurs, a déclaré Bensinger. Cependant, il y a un manque de données qui comparent le régime de lénalidomide / dexaméthasone à faible dose à d’autres régimes de traitement.
La greffe est-elle toujours nécessaire?
L’objectif de la thérapie de première ligne pour le myélome multiple est la rémission complète et / ou le contrôle de la maladie à long terme. Alors que la plupart des centres aux États-Unis offrent la transplantation à des patients plus jeunes, la question de savoir si la transplantation de cellules souches autologues contribue à la profondeur et à la durée de la rémission est évaluée par Richardson et ses collègues. L’essai est conçu pour déterminer si la nouvelle combinaison de médicaments de RVD bénéficiera d’une greffe précoce ou si elle sera suffisante avec une greffe maintenue en réserve, a déclaré Stewart.
Bien que certains patients puissent être considérés comme éligibles à une greffe, le patient et / ou le clinicien peuvent ne pas choisir ce traitement. Durie a déclaré que les chiffres les plus récents pour les États-Unis montrent que seulement un tiers des patients admissibles procèdent réellement à une transplantation.
« C’est en partie une préférence des médecins dans la mesure où les autres traitements se sont tellement améliorés que ce n’est pas une nécessité absolue, a-t-il déclaré. « En outre, le patient doit être pris en compte. Atransplant aide à obtenir une meilleure réponse avec un traitement médicamenteux, mais il ne garantit pas une rémission plus longue. Tant de patients sont prêts à rester sous médicamentthérapie sans greffe. » – par Cassandra Richards
La thérapie d’entretien devrait-elle maintenant être une norme de soins après une transplantation autologue?
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