Vasoconstriction pulmonaire hypoxique chez l’homme

Résumé

La vasoconstriction pulmonaire hypoxique est l’élégante théorie avancée il y a plus de six décennies pour expliquer les variations régionales de perfusion dans le poumon chez certaines espèces animales en réponse à des restrictions localisées d’oxygénation. Bien que des progrès considérables aient été réalisés pour décrire le phénomène au niveau macroscopique et l’expliquer au niveau microscopique, nous sommes loin d’un accord universel sur le processus chez l’homme. Cette revue tente de mettre en évidence certaines des bases probantes importantes de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique chez l’homme et les lacunes importantes de nos connaissances qui devraient être comblées.

1. Introduction

La vasoconstriction pulmonaire hypoxique (VPH), bien que considérée comme un processus physiologique qui préserve l’oxygénation systémique, est également considérée comme une entité physiopathologique prédisposant à une augmentation du tonus des artères pulmonaires et à une hypertension pulmonaire subséquente.

Bien que le processus soit établi chez certaines espèces, il est loin d’être concluant chez l’homme où le site exact et la nature de la réponse à l’hypoxie font l’objet de nombreuses controverses et débats.

En témoigne, bien que approfondie et étendue, la domination d’une grande partie des revues publiées concernant ce phénomène avec des modèles animaux du processus de la maladie avec peu de données humaines.

Dans cette revue, nous cherchons à nous concentrer sur les preuves existantes du VPH chez l’homme en examinant les réponses allant des cellules pulmonaires humaines isolées aux études cliniques chez les patients.

2. Cellules Musculaires Lisses de l’Artère pulmonaire isolée Humaine

2.1. Hypoxie aiguë

Les cellules musculaires lisses de l’artère pulmonaire (CMAP) sont situées sur toute la longueur de l’arbre artériel pulmonaire, des grandes artères pulmonaires aux artérioles plus petites (quoique dans une moindre mesure).

Les PASMC isolés réagissent à l’hypoxie sans l’influence du parenchyme pulmonaire environnant ou des transmetteurs systémiques. C’est un concept important car il a conduit certains chercheurs à postuler que le PASMC pourrait être le capteur d’oxygène à des tensions d’oxygène variables. Ce concept, cependant, pose de nombreux problèmes, notamment parce que les artères pulmonaires, même les artérioles précapillaires plus petites, sont éloignées de l’alvéole où se produit l’échange gazeux.

Malgré cela, les mécanismes sous-jacents à la réponse hypoxique dans les PASMC continuent d’être intrigants.

Le calcium joue un rôle important dans cette réponse. Le calcium intracellulaire est augmenté dans les PASMC humains isolés soumis à une hypoxie aiguë (< 5 minutes).

Par exemple, Tang et al., en utilisant un mélange de pharmacologie fonctionnelle et de techniques de knockout génique, ont montré que cette augmentation hypoxique-calcique aiguë chez les PASMC humaines dépend dans une moindre mesure des canaux calciques à régulation de tension (dont l’inhibition atténuait les augmentations liées au calcium hypoxique de 30%) et dans une plus grande mesure d’autres canaux transmembranaires tels que les canaux de potentiel récepteur transitoire (TRP) (dont l’inhibition atténuait la réponse de 60%). De plus, le sous-type de canal TRP joue un rôle important. L’inhibition des canaux TRP exploités en magasin tels que TRPC1, qui fonctionnent de manière dépendante de l’épuisement des réserves de calcium intracellulaires, a atténué la réponse hypoxique-calcium à un degré moindre que les canaux TRPC6 qui sont exploités par un ligand.

Meng et coll. ont montré que cette augmentation hypoxique-calcique est inhibée par l’acide arachidonique (AA) qui atténue considérablement l’augmentation calcique. La dégradation de cet AA par la Cyclo-oxygénase-2 (COX) a amélioré la réponse hypoxique-calcium, suggérant que l’AA lui-même médie l’atténuation de la réponse hypoxique-calcium plutôt que ses dérivés. Fait intéressant, l’un des inhibiteurs de cette inhibition médiée par l’AA est le diacylglycérol qui, par coïncidence, est un ligand du canal TRPC6 suggérant peut-être un lien entre les canaux AA et les canaux TRP opérés par les récepteurs dans la régulation de la réponse calcique à l’hypoxie chez les PASMC humains.

Des études chez l’animal ont confirmé l’importance des canaux TRP dans la régulation de la réponse à l’hypoxie aiguë et chronique. Par exemple, dans des modèles d’exposition hypoxique chronique (3-4 semaines) d’hypertension pulmonaire chez la souris, Xia et al. a confirmé qu’en présence d’antagonistes du canal TRP TRPV4, il y avait une réponse vasoconstrictrice réduite à certains stimulants tels que la sérotonine. Le même groupe avait précédemment découvert que le TRPV4 dans l’AP du rat est le seul canal régulé à la hausse par une hypoxie chronique associée à un afflux accru dépendant du TRPV4 dans les PASMC et à l’apparition d’un tonus myogène activé par la pression intravasculaire.

D’autres messagers importants en plus du calcium sont les espèces réactives de l’oxygène (ROS) développées en réponse aux changements de tension de l’oxygène. Mehta et coll. ont montré que dans des conditions hypoxiques soutenues (1-4 heures), les RO sont diminuées dans les PASMC humains. Ils ont également noté que la synthèse de ROS normoxique est principalement d’origine mitochondriale au sein de ces cellules, suggérant que les mitochondries peuvent jouer un rôle central dans la régulation de la réponse hypoxique aiguë dans ces cellules.

Remarquablement, ils ont comparé la réponse aux cellules musculaires lisses de l’artère coronaire humaine qui ont également montré une réduction du ROS, mais, comme nous le savons, les artères systémiques se dilatent en hypoxie contrairement à ce que suggérait leurs cousins pulmonaires. Pourquoi cette réponse contractile différentielle à un phénomène intracellulaire similaire existe au sein de la même espèce est encore un mystère.

Ces résultats chez l’homme contrastent avec certains modèles animaux d’hypoxie aiguë qui démontrent une augmentation, par exemple, de la libération de superoxyde par le Complexe III des cellules musculaires lisses. Ces signaux oxydants diffusent dans le cytosol et déclenchent une augmentation du calcium intracellulaire qui provoque une vasoconstriction pulmonaire hypoxique aiguë.

Il faut cependant noter que les expériences précitées évitaient de tester isolément les contractions de PASMC en soi, cherchant plutôt à établir les réponses de signalisation intracellulaires. Par conséquent, on ne peut pas confirmer si les changements respectifs dans les voies de messagerie se manifestent par une contraction ou une dilatation. Ceci est important car bon nombre des cellules cultivées proviennent de sociétés dont les manuscrits contiennent peu de détails sur le site d’origine de ces cellules: qu’il s’agisse d’artères à conductance pulmonaire plus grandes ou d’artérioles plus petites ou d’un mélange. Les artères de conductance plus grandes, comme nous le savons par des études animales et humaines, réagissent différemment à l’hypoxie par rapport aux artères de résistance. Naturellement, il est techniquement difficile d’évaluer la contractilité dans des cellules individuelles, mais il existe des méthodes qui ont été utilisées dans des modèles animaux de VPH, y compris les forces de tension générées par des cellules cultivées sur une surface de croissance flexible (polydiméthyl siloxane polymérisé) se manifestant par des rides et des distorsions de la surface sous les cellules ou à partir de mesures de phosphorylation de la chaîne légère de la myosine.

2.2. Hypoxie chronique

L’intrigue s’épaissit lorsque l’on s’éloigne de l’hypoxie aiguë vers des insultes hypoxiques plus chroniques. Wu et coll. ont montré que, bien que l’hypoxie aiguë (5-10 minutes) stimule une réduction des ROS, l’hypoxie chronique (48 heures) augmente en fait la production de ROS chez les PASMC humains. Ceci indique une différence potentielle au niveau de la réponse subcellulaire à l’hypoxie aiguë et chronique qui peut expliquer les changements phénotypiques observés dans l’hypoxie aiguë (vasoconstriction) et l’hypoxie chronique (remodelage vasculaire).

Les principaux régulateurs du remodelage vasculaire en réponse à l’hypoxie chronique comprennent la famille de protéines Rho GTPase. Ils sont impliqués dans l’adhésion cellulaire, la migration et la prolifération. Une étude esthétique de Wojciak-Stothard et al. il a été démontré dans les PASMC humains que les taux de Rho B étaient significativement augmentés dans l’hypoxie aiguë (30 minutes – 4 heures). Cette augmentation a coïncidé avec une augmentation du remodelage du cytosquelette au sein des PASMC humains (représentée par une augmentation de la formation de fibres de stress). Les auteurs ont également montré que cette augmentation pouvait être imitée dans des conditions normoxiques en induisant une surexpression de Rho B impliquant le rôle significatif de Rho B dans ce processus.

Pour cimenter le rôle joué par la famille des Rho GTPases, Yu et al. ont montré que l’expression de la Rho kinase A (ROCHE) était augmentée pendant des périodes prolongées d’hypoxie aiguë (4-12 heures) chez les PASMC humains, ce qui implique que l’hypoxie peut affecter la voie Rho A / ROCHE, implicite dans la prolifération des muscles lisses, ce qui peut expliquer l’hypertension pulmonaire hypoxique observée dans les modèles chroniques secondaires au remodelage.

Il convient de noter que le degré d’hypoxie aiguë (0% -5%) et les définitions de l’hypoxie aiguë et de l’hypoxie chronique sont variables, ce qui peut donner lieu à des incohérences. Une partie du problème est que ce qui peut être aigu chez certains animaux peut être chronique chez d’autres, ce qui peut expliquer la variabilité des études chez l’homme.

Par conséquent, les expériences futures pourraient se concentrer sur l’établissement des réponses contractiles différentielles réelles de cellules isolées cultivées à partir de divers sites de l’arbre artériel pulmonaire avec des degrés et des durées d’hypoxie cohérents.

3. Cellules endothéliales isolées de l’artère pulmonaire humaine

Les cellules endothéliales isolées de l’artère pulmonaire humaine (CEPA) sont une source majeure de production d’oxyde Nitrique (NO) dans la circulation pulmonaire via l’oxyde Nitrique Synthase endothéliale (eNOS). Les expériences portant sur l’effet de l’hypoxie sur les cellules endothéliales ont principalement porté sur une exposition hypoxique plus prolongée (48 heures). Takemoto et coll. ont raconté une suite de l’histoire de Rho en démontrant que cette hypoxie chronique est associée à une augmentation de l’expression de la ROCHE avec une diminution simultanée de l’ARNm d’eNOS et de l’expression de la protéine chez l’homme PAEC. Le fait que l’éNOS augmente en bloquant la ROCHE avec son inhibiteur sélectif, l’hydroxyfasudil, a démontré que l’éNOS peut être dépendant de la ROCHE.

La ghréline est connue pour avoir des effets protecteurs sur les cellules endothéliales qui sont des entités notoirement fragiles. Yang et coll. ont montré que l’hypoxie pendant 24 heures réduit la viabilité de la PAEC humaine, ce qui est évité par un prétraitement à la ghréline. La sous-analyse a révélé que la ghréline augmentait la sécrétion de NO et la phosphorylation d’eNOS dans des conditions hypoxiques.

Comme le NO est un vasodilatateur puissant, l’inhibition d’eNOS suggérerait logiquement que l’équilibre vasoconstricteur-vasodilatation peut être déplacé dans l’hypoxie chronique vers la constriction en réduisant la production de NO.

Malgré cela, Beleslin-Čokić et al. ont montré que l’hypoxie chronique (48 heures) provoque en fait une augmentation de la production de NO au sein des CPA humaines. Cependant, conformément aux données susmentionnées, ils ont montré une diminution des ENO. Cette augmentation de l’oxyde nitrique a été confirmée dans une autre étude de Krotova et al. ce qui a montré que l’hypoxie augmentait le NO dans les cellules endothéliales microvasculaires pulmonaires humaines. Alors, d’où viendrait cette augmentation du NO? Il apparaît qu’il y a une augmentation d’autres enzymes NOS notamment inductibles NOS (iNOS). Ainsi, il semble que le corps puisse essayer de compenser le remodelage constrictif observé dans les PASMC en réponse à une hypoxie chronique en induisant la libération de médiateurs dilatoires tels que le NO des PAEC via les iNOS.

En ce qui concerne la prolifération des CPA, contrairement aux CPA qui prolifèrent pendant des périodes prolongées d’hypoxie (2 à 7 jours), Yu et Hales ont montré que les CPA humaines ne prolifèrent pas dans des conditions hypoxiques. Cela implique que les PASMC humains peuvent prospérer sous des stimuli hypoxiques par opposition aux PAEC humains qui succombent à leur fragilité dans des conditions similaires.

Des études ont également démontré que les CPA, dans des conditions hypoxiques, augmentent leur perméabilité. L’œdème périvasculaire peut contribuer à modifier la résistance vasculaire pulmonaire, mais cela serait dû à une compression passive plutôt qu’à une vasoconstriction hypoxique active.

Les figures 1 et 2 donnent un aperçu des mécanismes par lesquels l’hypoxie aiguë et chronique affecte les cellules pulmonaires humaines.

Figure 1

Mécanismes de vasoconstriction pulmonaire hypoxique aiguë dans les cellules musculaires lisses de l’artère pulmonaire humaine.

Figure 2

Remodelage vasculaire en réponse à une hypoxie chronique dans les cellules lisses de l’artère pulmonaire humaine et les cellules endothéliales.

4. Anneaux et bandelettes de l’artère pulmonaire humaine

Les études sur les bandelettes de l’artère pulmonaire humaine (HPASs) et les anneaux (HPARs) ont été moins cohérentes que les études sur des cellules isolées. La majorité des tissus ont été prélevés sur des sections saines de poumons de patients ayant subi une lobectomie pour un cancer du poumon.

Hoshino et coll. démontré que dans HPASs, très peu de réponse s’est produite à une stimulation hypoxique aiguë (< 5 minutes) lorsque les artères (< 5 mm de diamètre) ont été laissées au repos naturel avec une tension de 2 g. Cependant, lorsque les artères étaient préstimulées avec de l’histamine, elles se contractaient en hypoxie. La réponse a été significativement atténuée par des composés tels que HA 1004 qui est un inhibiteur des protéines kinases cycliques dépendantes des nucléotides et de la calmoduline ainsi qu’une atténuation par déplétion du calcium intracellulaire.

Cette nécessité de préstimulation semble également être un thème commun avec HPARs. Demiryurek et coll. ont montré que les anneaux précontraints se contractent vers une hypoxie aiguë d’une manière qui dépend de la présence de l’endothélium, car le dénudage de l’endothélium a entraîné une réponse vasoconstrictrice hypoxique nettement réduite.

Cependant, Ohe et al. ont montré que les HPAR plus petits (< 2 mm) n’ont besoin d’aucun degré de préstimulation et ont pu se contracter jusqu’à l’hypoxie dans leur état de repos naturel de manière dépendante du calcium.

Nous avons montré que la plus grande HPAR non stimulée (diamètre moyen de 4 mm) se dilate en hypoxie (0%) d’une manière indépendante de l’oxyde nitrique et se contracte en hyperoxie (95%) d’une manière dépendante du calcium dépendante de la tension.

On ne sait pas pourquoi, par conséquent, un certain degré de préstimulation est justifié dans certaines études et pas dans d’autres, d’autant plus que nous venons de voir que les PASMC humains présentent des changements dans le calcium intracellulaire et d’autres 2e composants messagers sans recours à la préstimulation.

Une des raisons de la variabilité des résultats pourrait être due aux patients chez lesquels les échantillons sont prélevés. Ce sont des patients atteints de cancer du poumon présentant divers degrés d’autres troubles pulmonaires et systémiques. Des études ont montré qu’il existe des différences considérables dans la réactivité de l’HPARs chez les patients présentant différents troubles pulmonaires. Par exemple, Cases et al. a montré que les patients sous traitement bronchodilatateur présentaient une contraction plus importante de la noradrénaline et une plus grande relaxation de l’acétylcholine par rapport aux patients sans besoins en bronchodilatateur.

Ceci semble être corroboré par le fait que Pienado et al. ont constaté que chez les patients atteints de BPCO (c’est-à-dire ceux sous traitement bronchodilatateur à long terme), il y a une augmentation de l’expression de certains canaux potassiques tels que la BKCa au sein de HPARs qui était positivement corrélée à un plus grand degré de constriction en réponse à l’hypoxie (là encore en présence de préconstruction).

Il est donc évident que des travaux supplémentaires doivent être effectués sur les anneaux des artères pulmonaires humaines pour élucider si des conditions autres que la préstimulation ou une maladie pulmonaire préexistante (et les agents pharmacologiques associés) jouent un rôle dans la variation de la réponse à l’hypoxie.

5. Modèles pulmonaires isolés

Une façon de surmonter les problèmes de site du VPH et de réponses isolées de la circulation pulmonaire serait d’utiliser des modèles pulmonaires humains isolés perfusés et ventilés. Bien que largement étudiés chez l’animal, les modèles pulmonaires isolés n’ont pas encore été étayés chez l’homme. En ventilant les voies respiratoires avec des concentrations variables d’oxygène et en surveillant les pressions des voies respiratoires et des artères pulmonaires, on peut étudier la réponse artérielle pulmonaire globale à travers l’arbre vasculaire sans interférence systémique du débit cardiaque et la contribution des effets hormonaux systémiques.

Une contribution curieuse à l’augmentation des pressions artérielles pulmonaires peut être la compression du tissu parenchymateux environnant en réponse à une hypoxie qui a été démontrée dans des études animales et humaines. En mesurant les changements de poids dans le poumon isolé et la dilatation bronchique, on pourrait théoriquement évaluer l’effet compressif de l’œdème et des pressions bronchiques, respectivement, sur le système vasculaire pulmonaire environnant.

Une évaluation indirecte de la réaction aux changements d’oxygène dans le poumon isolé est un sous-produit des stratégies de perfusion pulmonaire ex vivo (EVLP) pour l’optimisation du poumon du donneur avant la transplantation chez les patients. EVLP permet d’améliorer la physiologie pulmonaire dans des poumons qui, autrement, ne seraient pas envisagés pour une transplantation à une époque où l’offre de donneurs est limitée. George et coll. ont montré que les pressions des artères pulmonaires augmentent lors de la reperfusion des poumons explantés chez les patients en EVLP et que cette augmentation est la plus importante lorsque la période initiale d’ischémie était la plus élevée. Cependant, il existe encore peu de données sur l’effet de la réoxygénation de l’hypoxie par ventilation du poumon explanté avec divers degrés d’oxygène, ce qui serait intéressant à examiner pour évaluer l’effet ultérieur sur les pressions artérielles pulmonaires.

6. Défis hypoxiques aigus chez les patients

La mesure des changements de la pression artérielle pulmonaire en réponse à la variation de la concentration d’oxygène inspirée () chez les patients ventilés a donné des résultats précieux sur l’effet cumulatif de la réoxygénation de l’hypoxie sur la circulation pulmonaire et systémique.

Historiquement, dans les années 1950 et 1960, lorsque beaucoup d’intérêt a décollé, il y avait en fait beaucoup de preuves contradictoires régissant les effets de l’hypoxie unilatérale (ventilation d’un poumon avec hypoxie et de l’autre avec normoxie ou hyperoxie) sur la circulation pulmonaire. Fishman et coll. de New York a développé une méthode en 1955 combinant la bronchospirométrie, chaque poumon respirant un mélange d’oxygène spécifiquement sélectionné, un cathétérisme cardiaque et une canulation artérielle pour appliquer le principe Fick pour mesurer le débit sanguin dans chaque poumon ainsi que le débit sanguin total en plus de la pression artérielle pulmonaire chez 6 patients masculins anesthésiés subissant une résection pulmonaire. Ils ont constaté qu’en contrôlant un poumon avec un hyperoxique (25-33%) et en soumettant un autre à une normoxie suivie d’une hypoxie (10-12%) pendant 25 minutes, il n’y avait aucune altération du flux sanguin vers les poumons ni aucun changement des pressions vasculaires pulmonaires.

Cela contraste avec Defares et al. de Suède, qui en 1958 a utilisé une technique similaire mais cette fois chez 12 sujets normaux, et ils ont constaté que le flux sanguin vers le poumon hypoxique était passé de 55% à 33% pendant une période similaire et que la concentration d’hypoxie de l’étude de Fishman était également. Ils ont estimé que cet écart entre les résultats pouvait être attribué au fait que Fishman utilisait des patients diagnostiqués avec une tuberculose ou des carcinomes bronchogènes suspects alors que les patients de Defares étaient des volontaires sains.

Le groupe de Defares a ensuite répété l’expérience en position de décubitus latéral par opposition au sujet en décubitus dorsal (comme dans le cas des expériences précédentes). Ils ont montré que cette redistribution hypoxique du flux sanguin n’est pas puissante pour surmonter les effets gravitationnels de la dérivation du sang du poumon supérieur vers le poumon inférieur en position de thoracotomie latérale.

L’un des leaders dans ce domaine expérimental, Hedenstierna, a comparé les flux dans le poumon hypoxique (= 8% -12%) au poumon hyperoxique controlatéral (= 100%) chez les patients et a constaté que bien qu’il y ait eu une réduction significative du flux sanguin relatif vers le poumon hypoxique (sans changement du débit cardiaque total), il n’y avait pas de changement dans la pression artérielle pulmonaire. Fait intéressant, ils ont constaté que l’administration d’une hyperoxie pulmonaire et d’une autre normoxie ne faisait aucune différence avec les flux pulmonaires relatifs et les pressions artérielles pulmonaires, ce qui contredit certains modèles animaux démontrant une vasodilatation hyperoxique et d’autres impliquant la libération de radicaux libres d’oxygène par hyperoxie peut stimuler la vasoconstriction.

Les résultats de la redistribution régionale du flux sanguin ont été répétés par Morrell et al. sans études du débit cardiaque et sans recours à l’anesthésie générale mais en utilisant des isotopes radio-marqués et une imagerie pulmonaire scintigraphique dans des conditions d’anesthésie locale en utilisant des techniques bronchoscopiques de brèves périodes d’occlusion lobaire sélective. Les résultats ont été similaires aux études d’anesthésie générale. Cependant, un facteur de confusion potentiel est que la pression partielle de dioxyde de carbone a augmenté dans le lobe / segment occlus, ce qui peut contribuer à une réponse vasoconstrictrice en plus de l’hypoxie régionale.

D’après les expériences susmentionnées, il y a une implication évidente que la perfusion régionale réduite dans l’hypoxie équivaut à une vasoconstriction hypoxique bien que cela n’ait pas été démontré directement dans ces études.

En ce qui concerne les modulateurs de cette réponse hypoxique, comme la majorité de ces études ont été réalisées par des anesthésistes, ils avaient une disposition préconditionnée pour étudier l’effet des réactifs anesthésiques sur cet effet de redistribution. Le groupe de Hedenstierna avait mesuré le débit sanguin pulmonaire régional en réponse à une hypoxie unilatérale en présence de doses cliniques de l’anesthésique d’entretien isofluorane (1% et 1,5%) et constaté qu’il n’avait aucun effet sur la redistribution hypoxique du flux sanguin.

On ne peut s’empêcher d’être sceptique par rapport aux données précédentes quant à une modulation locale du VPH. Si le flux sanguin est effectivement redistribué en réponse à une hypoxie avec des segments hypoxiques et des segments normoxiques / relativement hyperoxiques se dilatant, il doit y avoir un certain degré de contrôle central soit dans la circulation pulmonaire, soit dans l’ensemble du corps. Cependant, contrairement à cette théorie d’une réponse de vasodilatation compensatoire dans le poumon ventilé / hyperoxique serait l’idée que le poumon humain sain normal a un tonus de repos négligeable et ne pourrait donc pas se dilater davantage comme en témoigne l’absence de réponse vasodilatatrice à l’oxyde nitrique inhalé chez ces sujets respirant de l’air.

En ce qui concerne l’hypoxie globale, une étude de Talbot et al. a montré que si les patients recevaient une hypoxie globale pendant 4 heures via une chambre hyperbare sans anesthésie, il y avait une augmentation du gradient de pression tricuspide mesuré par échocardiographie. Le gradient de pression tricuspide est une mesure validée du tonus vasculaire pulmonaire, bien qu’il dépende de nombreux facteurs, notamment de l’exigence d’un certain degré de régurgitation tricuspide. Néanmoins, cette petite étude composée de 9 patients semble démontrer que l’hypoxie globale, par opposition à l’hypoxie régionale, entraînerait une augmentation nette du tonus vasculaire pulmonaire.

Cargill et Lipworth, en utilisant une méthode similaire de mesure des changements du tonus vasculaire pulmonaire, ont constaté que rendant les volontaires sains globalement hypoxiques pendant de brèves périodes (30 minutes) en inhalant des mélanges de gaz hypoxiques, le gradient de pression tricuspide augmentait. Cette augmentation a été significativement atténuée en injectant aux patients un peptide natriurétique cérébral mais pas un peptide natriurétique auriculaire avant le défi hypoxique.

Cette augmentation de la PVR en réponse à l’hypoxie globale semble être corroborée par une étude similaire de Dorrington et al. dans lequel 6 volontaires sains ont reçu une période d’hypoxie globale plus prolongée de 5 à 8 heures dans une chambre hyperbare, mesurant la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) de manière plus invasive à l’aide d’un cathéter artériel pulmonaire. Ils ont constaté que la PVR augmentait de plus de deux fois en quelques heures après l’exposition hypoxique, ce qui s’est inversé lors de la normoxie.

Frostell et al., chez des sujets sains éveillés, a démontré que l’inhalation globale d’un mélange gazeux hypoxique pendant seulement 6 minutes entraînait une augmentation de la pression artérielle pulmonaire moyenne. Il est cependant important de noter que cela s’est accompagné d’une augmentation significative du débit cardiaque, ce qui implique que le VPH n’est peut-être pas la seule réponse à l’hypoxie, mais qu’il existe une réponse cardiaque systémique qui contribue également à l’augmentation des pressions artérielles pulmonaires (PAPS) en conséquence de l’hypoxie. Frostell a également constaté que cette augmentation du PAPs était atténuée par l’oxyde nitrique, bien qu’il reste à déterminer s’il s’agit d’un antagonisme du VPH ou simplement d’une vasodilatation indépendante.

L’hypoxie globale semble donc avoir un impact plus important sur les pressions des artères pulmonaires que l’hypoxie régionale et les districts oxygénés du poumon peuvent également compenser la suspicion de VPH tandis que l’hypoxie globale, semble-t-il, par un mélange d’augmentation du débit cardiaque (contrôle systémique) et d’augmentation du tonus pulmonaire (contrôle pulmonaire) déplace l’équilibre vers une hypertension pulmonaire réversible.

7. Études sur des patients atteints de maladies chroniques des voies respiratoires

Il est largement admis que l’hypertension pulmonaire associée à une hypoxie chronique est davantage due au remodelage vasculaire, à l’hypervolémie, à la polycythémie et à l’augmentation de la viscosité du sang plutôt qu’au VPH en soi. Les premières observations célèbres documentées par Penaloza et Arias-Stella ont démontré que bien que les Péruviens naissent généralement avec une hypertrophie ventriculaire droite et des pressions artérielles pulmonaires élevées au repos, ceux qui restent au niveau de la mer montrent une inversion rapide de ce phénomène tandis que ceux qui restent à haute altitude montrent peu de régression de ces caractéristiques. L’autopsie de ces individus a révélé que cette HTAP était probablement due à l’épaississement des couches musculaires de l’arbre artériel pulmonaire. Ils ont mesuré les pressions partielles et les saturations chez ces habitants et ont conclu à une relation de cause à effet directe entre l’hypoxie et l’HTAP.

Bien qu’il s’agisse d’une découverte importante, il peut s’agir d’un phénomène associatif plutôt que causal. Par exemple, ce n’est pas aussi simple que cela, car la concentration d’oxygène n’est pas le seul changement lors du passage à des altitudes plus élevées, il y a des changements dans d’autres facteurs atmosphériques et écologiques. De plus, d’autres humains qui vivent à haute altitude, tels que les Tibétains, ne présentent aucune pression artérielle pulmonaire élevée ni aucune anomalie structurelle de l’arbre artériel pulmonaire. Cette différence peut être due à des facteurs évolutifs car les Tibétains peuplent les hautes altitudes depuis beaucoup plus longtemps et sont donc beaucoup mieux adaptés aux conditions hypoxiques qui en résultent, par rapport aux Péruviens. Cependant, cette explication reste encore hypothétique.

Des études menées chez des patients atteints d’une maladie pulmonaire chronique ont démontré l’existence possible d’un VPH contrôlant le flux sanguin pulmonaire régional. Par exemple, Santos et coll. ont montré que chez les patients atteints de trouble pulmonaire obstructive chronique (BPCO), la dispersion du flux sanguin s’améliorait considérablement lors de l’administration de 100% d’oxygène, les auteurs stipulant ainsi que le VPH préexistant chez ces patients était atténué. Bien qu’il s’agisse d’une découverte dérivée de l’existence du VPH chez ces patients, il est intéressant de noter que même aux stades chroniques de l’hypoxie, le VPH semble être au moins partiellement réversible.

Un autre groupe intéressant de patients est celui qui souffre d’apnée obstructive du sommeil (SAOS). Boyson et coll. a démontré que les patients qui ont des épisodes d’apnée pendant la nuit ont associé des augmentations de la pression artérielle pulmonaire, et cela en compagnie de petites fluctuations des saturations d’oxygène. Cependant, les patients atteints d’AOS souffrent également d’hypertension pulmonaire pendant la journée lorsqu’ils ne sont pas apnéiques, ce qui suggère que l’hypoxie associée à des périodes d’apnée n’est pas une réponse simple à l’augmentation de la PAP, mais d’autres facteurs physiologiques et structurels complexes peuvent être impliqués.

8. Conclusions et Orientations futures

La vasoconstriction pulmonaire hypoxique est un phénomène particulier où plutôt que les mécanismes de rétroaction négative standard en place dans la circulation systémique pour améliorer l’apport d’oxygène en période de pénurie, le poumon cherche plutôt à arrêter complètement les choses. Les études sur les animaux ont fourni la base pour étudier les voies de base et complexes pouvant expliquer cette entité.

Cependant, des incohérences apparaissent. Par exemple, il y a eu une préoccupation concernant le mécanisme de détection de l’oxygène résidant dans l’artère pulmonaire normalement hypoxique alors qu’elle se trouve à des kilomètres (relativement) de l’alvéole où se produit l’échange gazeux. Des études animales récentes ont fourni des informations sur l’appareil sensoriel vivant dans le réseau capillaire-alvéolaire, ce qui aurait un sens plus logique, ce qui devrait stimuler la recherche humaine dans ce domaine.

De plus, comme il existe des différences interspécifiques significatives dans les réponses de l’arbre artériel pulmonaire à l’hypoxie et que certaines espèces contredisent complètement le VPH, il faut s’appuyer davantage sur les données humaines précieuses existantes pour identifier la réponse exacte des artères pulmonaires humaines à l’hypoxie et dans quelles conditions.

Les deux principaux problèmes sont d’abord la rareté des tissus humains et les centres qui peuvent obtenir des tissus chirurgicaux ne sont pas nécessairement les centres dotés de la technologie de pointe pour étudier les échantillons. Deuxièmement, nous avons vu que la variation de la réponse à l’oxygène même chez l’homme peut être due aux différences entre les patients « sains » et ceux atteints d’une maladie pulmonaire importante; les investigations invasives sur des sujets sains présenteraient de nombreuses considérations éthiques et logistiques. Par conséquent, les chercheurs exemplaires possédant une expertise précieuse dans les modèles animaux de VPH et les méthodes technologiques doivent être autorisés à assurer la liaison avec les cliniciens qui ont accès aux échantillons primaires des patients.

En conclusion, malgré les progrès réalisés pour discerner le VPH dans la nature, les mécanismes derrière la réponse cellulaire, tissulaire, organique et corporelle à l’hypoxie chez l’homme en sont encore à leurs balbutiements.

Conflit d’intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Les auteurs remercient Jia Yueh Wong d’avoir aidé avec les diagrammes.