Az IDO Inhibitor fejlődése új életjeleket mutat a Tumortípusok között

a folyamatban lévő új immunterápiák keresése, amelyek vetekedhetnek vagy meghaladhatják az immunellenőrző pont inhibitorok (ici—k) hatékonyságát, az IDO1—et célzó gyógyszerek-a triptofán metabolizmusának kulcsfontosságú enzimje-az utóbbi években nagy hangsúlyt fektettek.

úgy tűnt, hogy az Epakadosztát vezető jelöltje jelentős potenciált kínál a PD-1—et célzó ICI pembrolizumabbal (Keytruda) kombinálva, és az Incyte Corporation a kezelést gyorsan III.fázisú klinikai vizsgálatokká fejlesztette.1

más gyógyszeripari vállalatok is belemerültek a mezőbe. Egy másik immunterápiás sikertörténet küszöbön állt, amíg az EPACADOSZTÁT és a pembrolizumab2 kombinációját tesztelő ECHO-301 kísérlet kudarca sokkhullámokat küldött a mezőn.

ezeket a negatív eredményeket követően az Incyte kalapácsot vett az IDO inhibitor programjába, megállítva a beiratkozást a folyamatban lévő sarkalatos vizsgálatok során.3 a szorongás terjedése. Bristol-Myers Squibb vállalta az IDO inhibitor programjának teljes átalakítását, 4-6-ot, és ez volt az utolsó szög a koporsóban a Genentech és a NewLink Genetics közötti kísérleti IDO együttműködés számára, amely Szövetség az utóbbi években saját kudarcokat szenvedett.7,8

az ECHO-301 vizsgálat intő példaként szolgálhat a korlátozott és szuboptimális preklinikai adatokkal rendelkező szer nem megfelelően tervezett klinikai vizsgálatához való sietség ellen. Egyes kutatók azzal érveltek, hogy ezeket a figyelmeztetéseket figyelembe kell venni “az egyik kísérlet következményeinek mérlegelésekor az IDO-t és a TDO-t, egy másik triptofán-katabolizáló enzimet gátló szerek teljes potenciáljával szemben”. A klinikai fejlődés gyors üteme ennek a rendkívül összetett útnak és a rák kialakulásában játszott árnyalt szerepének alapos megértésének árán jöhetett létre.9

ezek a nehézségek azonban nem riasztották el az új belépőket a terepen. Számos vállalat új hatásmechanizmussal fejleszti az IDO1 inhibitorokat.10-12

az IDO1 és a TDO kettős inhibitorait szintén fejlesztik az ezen enzimek közötti funkcionális redundancia kezelésére, amely az IDO1 gátlással szembeni rezisztencia potenciális mechanizmusa. Más tanulmányok alternatív módszereket tárnak fel a triptofán metabolizmus szélesebb útjának megcélzására, amelyet az IDO1 szabályoz.9

ábra. Az IDO1 szerepe a Tumor Mikrokörnyezetében17 (kattintson a nagyításhoz)

egy esszenciális aminosav kihasználása

a triptofán a legritkább esszenciális aminosav—azok, amelyeket az étrend révén kell megszerezni—, és mint ilyen, anyagcseréje szigorúan szabályozott.13 számos biokémiai út vesz részt a triptofán lebontásában, de a kinurenin (KYN) útvonal dominál, a triptofánt biológiailag aktív metabolitokká alakítja, beleértve a névadó KYN-t is.13-17

ennek az útnak a sebességkorlátozó lépése számos hem-tartalmú metalloenzimet tartalmaz: IDO1, vagy indoleamin 2,3-dioxigenáz 1; A szorosan kapcsolódó IDO2; és TDO, vagy triptofán 2,3-dioxigenáz. Mind a 3 enzim ugyanazt a reakciót katalizálja, de különböző szövettípusokban. A TDO leginkább a májban expresszálódik, és a máj triptofán metabolizmusának fő közvetítője. Az IDO1-nek szélesebb expressziós tartománya van, mint a TDO-nak és az IDO2-nek, és a triptofánon kívül más indol tartalmú szubsztrátokat is felismer. Az IDO2 szintén sokkal kevésbé tanulmányozott, mint a többi enzim.13-18

az IDO és a TDO expresszióját számos táplálkozási és gyulladásos jel szabályozza. A TDO aktiválható triptofán, koleszterin, prosztaglandin E2 és mások által, míg az IDO aktivitás szabályozói közé tartozik a gamma-interferon, az interleukin 6 és az alfa tumor nekrózis faktor.13-17

az IDO-közvetített triptofán-kimerülésnek 3 fő downstream hatása van. Először aktiválja az Általános kontroll nonderepressible 2-t (GCN2), egy szerin/treonin kinázt, amely érzékeli az aminosavhiányt és foszforilálja az eukarióta transzlációs iniciációs 2-es Alfa faktort, ami csökkenti a fehérjetermelést és indukálja az effektor t (Teff) sejtek apoptózisát.13-17

másodszor, az IDO által közvetített triptofán metabolizmus gátolja az anyagcsere fő szabályozóját, az mTOR-t, amely aminosav-érzékelők hálózatába táplálkozik, jelezve a sejt számára, hogy a rendelkezésre álló triptofán-ellátás alacsony. Harmadszor és utoljára aktiválja az aril-szénhidrogén receptort (AhR), egy transzkripciós faktort, amely számos immunsejt működését szabályozza. A komplexitás növelésével maga az AhR is aktiválhatja az IDO1-et, mind közvetlenül, mind közvetve, létrehozva egy pozitív szabályozási visszacsatolási hurokot13-17 (17.ábra).

az IDO immunszuppresszív szerepe

fokozott triptofán metabolizmus előrehaladott rákokban először az 1950-es években figyelték meg,19 de ez viszonylag homályos megfigyelés maradt, amíg az IDO-t az immunszuppresszióhoz nem kapcsolták, ami arra utal, hogy a rákos sejtek eltérítették ezt az immunszuppresszív aktivitást, hogy elkerüljék az immundetektálást.13,18

az IDO1 túlzott expresszióját számos tumortípusban megfigyelték.20,21 megállapítást nyert, hogy a bin1, a daganatszuppresszor fehérje ellenőrzése alatt áll, amelyet általában a rákban gyengítenek, feltárva a daganatok fokozott IDO1 expressziójának egyik mechanizmusát.13,17

ezenkívül az IDO1-et nemcsak a rákos sejtek, hanem a tumor mikrokörnyezet stromális, endotheliális és immunsejtjei is expresszálják. Az IDO2 és a TDO egyes rákos megbetegedéseknél is túlexpresszáltnak bizonyult, és az IDO1 és a TDO a tumorok jelentős részében együtt expresszálódhat.9,13,22

az IDO1 expresszió változatos hatással van a különböző immunsejtekre, beleértve a teff-sejtek aktiválásának blokkolását, a szabályozó T-sejtek aktiválásának stimulálását és a természetes gyilkos sejtek működésének gátlását, továbbá a tolerogén dendritikus sejtek differenciálódásának és a mieloid eredetű szuppresszor sejtek aktiválásának és terjeszkedésének elősegítését. Ez együttesen elősegíti az erősen immunszuppresszív helyi környezetet.15,16,18

táblázat. IDO inhibitorok a klinikai fejlődésben (kattintson a nagyításhoz)

fejlesztési rámpák

az Indoximod lett az első IDO inhibitor, amely klinikai vizsgálaton esett át.

egy fázis II vizsgálatban, amelyben 135 metasztatikus pancreas carcinomában szenvedő beteg vett részt, az indoximodot gemcitabinnal és NAB-paklitaxellel (Abraxane) kombinálták. A hatásosság szempontjából értékelhető 104 beteg közül a teljes válaszarány (ORR) 46,2% volt, a teljes válasz (CR) aránya 1,0%, a részleges válasz (PR) aránya pedig 45,2% volt. A kombináció jól tolerálható volt. A teljes túlélés medián értéke 10 volt.9 hónap, de a vizsgálat nem érte el az előre meghatározott célt, a relatív hazárd 30% – os csökkentését.24

az indoximod taxán kemoterápiával (docetaxel vagy paklitaxel) kombinált külön fázis II-es vizsgálata szintén nem érte el az elsődleges végpontot, amely a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulása volt metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél.8

az IDO1 számos jóhiszemű közvetlen katalitikus inhibitorát fejlesztették ki. A vezető jelölt, az epacadostat versenyez a triptofánnal az IDO1 katalitikus helyhez való kötődésért. A Genentech-szel együttműködve a NewLink Genetics kifejlesztette a navoximodot, egy triptofán nem versenyképes inhibitort, amely szintén gyenge a TDO inhibitora.16,23

a Bristol-Myers Squibb és a Pfizer szintén ringbe szállt a linrodosztát (BMS-986205) és a PF-06840003 kifejlesztésével.25,26

az epakadosztát monoterápiával végzett klinikai vizsgálatok csalódást okoztak, objektív válasz nélkül.27-29 tanulmányok, amelyek arra utalnak, hogy az IDO1 túlzott expressziója az ICI-kkel szembeni rezisztencia mechanizmusaként szolgálhat, a PD-1-et és a PD-L1 ligandumát célozva, és a 2 típusú terápia közötti szinergiát demonstrálva, indokolta ennek a kombinációnak a klinikai vizsgálatát, amely kezdetben nagy ígéretet mutatott.16

Ígéretes Kettős Cselekedet?

az IDO-gátlók és az ICI-k kombinálása iránti lelkesedés azután kezdett erősödni, hogy az indoximod és a vizsgáló által választott nivolumab (Opdivo), pembrolizumab vagy ipilimumab (Yervoy) vizsgálat eredményei előrehaladott melanomában szenvedő betegeknél ORR 55,7% – os és CR 18,6% – os arányt mutattak.30

az ECHO-202 vizsgálatban az epakadosztát pembrolizumabbal kombinálva több tumortípusban mutatott hatékonyságot előrehaladott daganatos betegeknél. A 62 beteg közül az ORR 40,3% volt, beleértve 8 CRs-t és 17 PRs-t. A melanomában szenvedő betegek ORR-értéke 55% volt, és válaszokat figyeltek meg nem kissejtes tüdőcarcinomában (NSCLC), vesesejtes carcinomában, endometrium adenocarcinomában, urothelialis carcinomában, valamint fej—nyaki laphámsejtes carcinomában (HNSCC) szenvedő betegeknél is.1

a navoximod és atezolizumab (Tecentriq) kombinációja a betegek 9% – ánál váltott ki PRs-t és stabil betegséget további 17% – ban egy I. fázisú klinikai vizsgálatban.31 a nivolumabbal kombinált linrodosztát I/II. fázisú vizsgálatában 27 immunterápiás-na 6VE előrehaladott húgyhólyagrákban szenvedő beteg közül az ORR 37% volt, Beleértve 3 CRs-t és 7 PRs-t.32

ezen ígéretes adatok alapján SZÁMOS IDO inhibitor-ICI kombináció haladt előre a III. A jövő rózsásnak tűnt, amíg az Incyte nem jelentette az ECHO-301 vizsgálat eredményeit, amely az epakadosztát és a pembrolizumab kombinációját értékelte.

összesen 706, előrehaladott melanomában szenvedő beteget jelöltek ki véletlenszerűen vagy a kombinációt, vagy a pembrolizumab plusz placebót kapó betegre. Több mint egy medián nyomon követése 12.4 hónap, az összes vizsgált előre meghatározott és post hoc alcsoportban nem volt szignifikáns különbség a PFS – ben a 2 csoport között (medián PFS, 4,7 hónap vs 4,9 hónap). Egy független adatfigyelő bizottság javasolta a vizsgálat leállítását, és jelenleg nem terveznek további hatásossági elemzéseket.2

a kudarc megdöbbentette a kutatóközösséget, és nagy akadályt jelentett az IDO inhibitor fejlesztése előtt. Ez arra késztette az Incyte-t, hogy állítsa le a pembrolizumabbal, nivolumabbal vagy durvalumabbal (Imfinzi) párosított epacadosztát folyamatban lévő pivotális vizsgálataiba való beiratkozást.3 a Bristol – Myers Squibb követte a példát, és felfüggesztette a linrodosztáttal kapcsolatos pereket az NSCLC-ben és a HNSCC-ben.4

a NewLink Genetics leállította az indigo301 randomizációs részét, amely egy fázis I/II vizsgálat indoximod és nivolumab vagy pembrolizumab kombinációjával előrehaladott melanomában.33 A vállalat az indoximod fókuszát a melanomáról 3 egyéb indikációra helyezte át: visszatérő gyermek agydaganatok, diffúz intrinsic pontine glioma és akut myeloid leukémia (AML).5-7

az ECHO-301 hiba volt az utolsó csepp a pohárban a NewLink Genetics és a Genentech együttműködésében, amely 2018 májusában megszűnt.7

továbblépés

az ECHO-301 és más klinikai vizsgálati kudarcok által kiváltott dominóhatás ellenére az IDO-gátlók iránti lelkesedés nem szűnt meg teljesen. Legalább 8 hatóanyagot vizsgálnak folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban, beleértve az epakadosztáttal és az indoximoddal végzett, még toborzó vizsgálatokat (táblázat).

az agydaganatok és az AML kezdeti indoximod vizsgálatainak új adatai ígéretesek. Az indoximod kemoterápiával és sugárterápiával kombinált, folyamatban lévő I. fázisú klinikai vizsgálatába bevont 29 előrehaladott agydaganatos gyermekkorú beteg közül a medián PFS 6,2 hónap volt, és 9 beteg folytatta a kezelést az adatok bemutatásakor.34

egy folyamatban lévő I. fázisú vizsgálatban az indoximoddal és indukciós kemoterápiával kezelt 25 újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő beteg közül, akik legalább 1 adag indoximodot kaptak, 84% – uk remissziót ért el, és a minimális reziduális betegség—negatív státusz aránya 83% – nál ígéretes volt.35

a NewLink Genetics kifejleszti az indoximod, NLG802 prodrugját, és a korai klinikai vizsgálati eredményeket májusban mutatták be az Immuno-onkológiai világkongresszuson Barcelonában, Spanyolországban. Az NLG802 tolerálható biztonságossági profilt mutatott, dóziskorlátozó toxicitás nélkül, egy 26, a kemoterápiára vagy célzott szerekre refrakter, visszatérő, előrehaladott szilárd daganatos betegek I. fázisú vizsgálatában.36

eközben a Bristol-Myers Squibb a linrodosztátot számos tumortípusban folytatja több klinikai vizsgálatban. Fázisú vizsgálatot, amely 1200 nem izominvazív hólyagrákban szenvedő beteg felvételére törekszik. A vizsgálat a neoadjuváns gemcitabint, ciszplatint és nivolumabot teszteli linrodosztáttal vagy anélkül, majd a nivolumabot linrodosztáttal vagy anélkül, szemben a kemoterápiával radikális cystectomia után (NCT03661320).

a Linrodosztátot nivolumabbal és nivolumabbal és ipilimumabbal kombinációban 907, előrehaladott daganatos betegségben, köztük melanómában és nem kissejtes TÜDŐCARCINÓMÁBAN (nct02658890) szenvedő betegnél értékelik.

új belépők is belépnek a mezőbe. Kyowa Hakko Kirin, egy japán cég, és Eli Lilly mindketten új hatásmechanizmussal fejlesztik az IDO inhibitorokat. Mivel sok hagyományos IDO inhibitor szerkezeti hasonlóságot mutat a triptofánnal, aktiválhatják az AhR-t az IDO-tól lefelé. Ez kiválthatja az IDO pozitív visszacsatolási aktiválását, potenciálisan megzavarva az IDO gátlás hatásait.14 Az új IDO inhibitorok az IDO1 apo formáját célozzák meg, amelyből hiányzik a hem, és állítólag elkerülik a véletlen AhR agonizmust.10-12

ezenkívül számos gyógyszeripari vállalat vizsgálja a hatékonyabb kettős IDO / TDO inhibitorokat, a HTI-1090 elsőként lépett be a klinikai vizsgálatokba.

végül, ha az AhR a legfontosabb downstream effektor az IDO szerepe szempontjából a rák immunszuppressziójában, amint azt egyes kutatók gyanítják, akkor ennek a fehérjének a gátlása is jelentős lehet rákellenes hatékonyság.16 egy AhR-gátló szer, a BAY2416964, nemrégiben lépett be az első humán klinikai vizsgálatba előrehaladott szilárd daganatos betegeknél (NCT04069026).

ennek az immunszuppresszív szerepnek az első downstream mediátora a GCN2 aktiválása volt, de az AhR és az mTOR útvonalak jelentősége is a közelmúltban derült fényre. A zsűri még mindig nem tudja, melyik út a legfontosabb ebben a tekintetben, és lehet, hogy az effektor utak különböző mértékben fontosak a különböző tumortípusokban.9,16,17,18,23

ezek az erőfeszítések arra utalnak, hogy az IDO útvonal története messze nem ért véget.

1. Mitchell TC, Hamid O, Smith DC, et al. Epakadosztát plusz pembrolizumab előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegeknél: az I. fázis egy multicentrikus, nyílt fázisú I / II vizsgálat eredménye (ECHO-202/KEYNOTE-037). J Clin Oncol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200 / jco.2018.78.9602.
2. hosszú GV, Dummer R, Hamid O, et al. Epakadosztát plusz pembrolizumab versus placebo plusz pembrolizumab inoperábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél (ECHO-301 / KEYNOTE-252): 3.fázisú, randomizált, kettős-vak vizsgálat. Lancet Oncol. 2019;20(8):1083-1097. doi: 10.1016 / s1470-2045 (19) 30274-8.
3. az Incyte beszámol a 2018 .évi első negyedéves pénzügyi eredményekről és a legfontosabb klinikai programok frissítéseiről. Wilmington, DE: Incyte Corporation; Május 1, 2018. businesswire.com/news/home/20180501005394/en/Incyte-Reports-2018-First-Quarter-Financial-Results-Updates. hozzáférés szeptember 4, 2019.
4. Taylor NP. Bristol-Myers Squibb csepp fázis 3 vizsgálatok $800m IDO gyógyszer. Heves biotechnológiai weboldal. fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-drops-phase-3-trials-800m-ido-drug. megjelent május 1, 2018. Hozzáférés Október 4, 2019.
5. a NewLink Genetics bejelentette a klinikai programok felülvizsgálatát . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; április 6, 2018. befektetők.linkp.com / hírek-kiadások / hírek-kiadás-részletek / newlink-genetics-bejelenti-felülvizsgálat-klinikai-programok. Hozzáférés Szeptember 4, 2019.
6. a NewLink Genetics bejelenti a klinikai tervet, beszámol a 2018 .második negyedéves pénzügyi eredményekről és felülvizsgálja a készpénzes útmutatást. Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; július 31, 2019. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-clinical-plan-reports-second-quarter. hozzáférés szeptember 4, 2019.
7. a Genentech megszünteti az IDO inhibitor partnerséget a NewLink-szel. Géntechnológiai és Biotechnológiai hírportál. genengnews.com / témák / transzlációs-orvostudomány / genentech-véget ér-ido-inhibitor-partnerség-a-newlink/. Megjelent Május 15, 2018. Hozzáférés Szeptember 4, 2019.
8. metasztatikus emlőrákban szenvedő betegek indoximod plusz kemoterápiájának klinikai vizsgálatának eredményei . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; június 2, 2017. investors.linkp.com/index.php/news-releases/news-release-details/results-clinical-trial-indoximod-plus-chemotherapy-patients. hozzáférés szeptember 4, 2019.
9. Muller AJ, Manfredi MG, Zakharia Y, Prendergast GC. Az IDO utak gátlása a rák kezelésében: tanulságok az ECHO-301 kísérletből és azon túl. Sem Immunopatol. 2019;41(1):41-48. doi: 10.1007 / s00281-018-0702-0.
10. Dorsey FC, Benhadji KA, Sams LL, et al. Absztrakt 5245: az IDO1 inhibitor LY3381916 azonosítása és jellemzése. Rák res. 2018; 78 (kiegészítés 13; abstr 5245). doi: 10.1158/1538-7445. Am2018-5245.
11. Nelp MT, Kates PA, Hunt JT, et al. Az indoleamin-2,3-dioxigenáz immunmoduláló enzimet hatékonyan gátolja az apo-forma megcélzása. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(13): 3249-3254. doi: 10.1073 / pnas.1719190115.
12. Yap TA, Sahebjam S, Hong DS, et al. A KHK2455, egy hosszú hatású, erős és szelektív indoleamin-2,3-dioxigenáz-1 (IDO-1) inhibitor első humán vizsgálata mogamulizumabbal (moga), egy anti-ccr4 monoklonális antitesttel kombinálva előrehaladott szolid tumoros betegeknél (pts). J Clin Oncol. 2018; 36 (kiegészítés 15; abstr 3040). doi: 10.1200 / JCO.2018.36. 15_suppl.3040.
13. Prendergast GC, Malachowski WJ, Mondal A, et al. Indoleamin-2,3-dioxigenáz és terápiás gátlása rákbetegségben. Int Rev Sejt Mol Biol. 2018;336:175-203. doi: 10.1016 / bs.ircmb.2017.07.004.
14. Günther J, Däbritz J, Wirthgen E. Korlátozások, illetve off-target hatások a triptofán kapcsolatos IDO-gátlók a rák kezelésére. Első Immunol. 2019;10:1801. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01801.
15. hornyos … l, Dobos N, Koncz G, et al. Az indoleamin-2,3-dioxigenáz szerepe a rák kialakulásában, a diagnosztikában és a terápiában. Első Immunol. 2018;9:151. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00151.
16. Labadie BW, Bao R, Luke JJ. Az IDO út gátlásának újragondolása a rák immunterápiájában a triptofán-kinurenin-aril szénhidrogén tengelyre való downstream fókuszálás révén. Clin Rák Res. 2019; 25(5):1462-1471. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2882.
17. Liu M, Wang X, Wang L és mtsai. Az IDO1 útvonal megcélzása a rákban: padról ágyra. J Hematol Onkol. 2018;11(1):100. doi: 10.1186 / s13045-018-0644-y.
18. Cheong JE, Sun L. az IDO1/TDO2-KYN-AhR útvonal megcélzása a rák immunterápiájához – kihívások és lehetőségek. Trends Pharmacol Sci. 2018;39(3):307-325. doi: 10.1016 / j. tippek.2017.11.007.
19. 1Boyland E, Williams DC. A triptofán metabolizmusa. 2. a triptofán metabolizmusa a húgyhólyag rákban szenvedő betegeknél. Biochem J. 1956; 64 (3): 578-582. doi: 10.1042 / bj0640578.
20. I. század, van Baren N, Pilotte L és mtsai. Az indoleamin-2,3-dioxigenáz-1 fehérje expressziójának kiterjedt profilozása normál és tumoros emberi szövetekben. Rák Immunol Res. 2015; 3(2): 161-172. doi: 10.1158 / 2326-6066.Cir-14-0137.
21. L. A., K. A., Zieker D., et al. Az IDO1 és IDO2 humán tumorokban expresszálódik: a levo – de nem a dextro-1-metil-triptofán gátolja a triptofán katabolizmust. Rák Immunol Immunother. 2009;58(1):153-157. doi: 10.1007 / s00262-008-0513-6.
22. Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V és mtsai. A tumoros immunrezisztencia visszafordítása a triptofán-2,3-dioxigenáz gátlásával. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(7): 2497-2502. doi: 10.1073 / pnas.1113873109.
23. Prendergast GC, Mondal A, Dey S, et al. Gyulladásos átprogramozás IDO1 inhibitorokkal: immunológiailag nem reagáló ‘hideg’ daganatok ‘forróvá’ alakítása. Trendek Rák. 2018;4(1):38-58. doi: 10.1016 / j. trecan.2017.11.005.
24. Bahary N, Wang-Gillam A, Haraldsdottir S és mtsai. Az IDO útvonal inhibitor indoximod plusz gemcitabin/NAB-paklitaxel 2. fázisú vizsgálata metasztatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek kezelésére. J Clin Oncol. 2018; 36 (kiegészítés 15; abstr 4015). doi: 10.1200 / JCO.2018.36. 15_suppl.4015.
25. Siu LL, Gelmon K, Chu Q és mtsai. Absztrakt CT116: BMS-986205, egy optimalizált indoleamin 2,3-dioxigenáz 1 (IDO1) inhibitor, jól tolerálható erős Farmakodinámiás (PD) aktivitással, önmagában és nivolumabbal (nivo) kombinálva előrehaladott rákbetegségekben egy 1/2a fázisú vizsgálatban. Rák res. 2017; 77 (kiegészítés 13; abstr CT116). doi: 10.1158/1538-7445. AM2017-ct116.
26. Crosignani S, Bingham P, Bottemanne P, et al. Új és szelektív indoleamin-2,3-dioxigenáz (IDO-1) inhibitor 3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)pirrolidin-2,5-Dion (EOS200271/PF-06840003) felfedezése és potenciális klinikai jelöltként való jellemzése. J Med Chem. 2017;60(23):9617-9629. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00974.
27. Beatty GL, O ‘ Dwyer PJ, Clark J és mtsai. Az indoleamin 2,3-dioxigenáz-1 epakadosztát (INCB024360) orális inhibitorának első humán fázisú I. vizsgálata előrehaladott, szilárd malignus betegségekben szenvedő betegeknél. Clin Rák Res. 2017; 23 (13): 3269-3276. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2272.
28. Komrokji RS, Wei S, Mailloux AW, et al. Fázis II vizsgálat az indoleamin-2,3-dioxigenáz (IDO) enzim INCB024360 orális inhibitora biztonságosságának és hatásosságának meghatározására myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegeknél. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(3):157-161. doi: 10.1016 / j.2018.12.005.
29. Kristeleit R, Davidenko I, Shirinkin V és mtsai. Randomizált, nyílt elrendezésű, 2. fázisú vizsgálat az IDO1 inhibitor epakadosztát (INCB024360) és a tamoxifen kombinációjával, kizárólag biokémiailag kiújuló (CA-125 relapszus) epithelialis ovarium carcinoma, primer peritonealis carcinoma vagy petevezeték carcinoma kezelésére. Gynecol Oncol. 2017;146(3):484-490. doi: 10.1016 / j. ygyno.2017.07.005.
30. Zakharia Y, Rixe O, Ward JH, et al. Az IDO út inhibitor indoximod plusz ellenőrzőpont gátlásának 2. fázisú vizsgálata előrehaladott melanomában szenvedő betegek kezelésére. J Clin Oncol. 2018; 36 (kiegészítés 15; abstr 9512). doi: 10.1200 / JCO.2018.36. 15_suppl.9512.
31. Jung KH, LoRusso P, Burris H és mtsai. Az indoleamin 2,3-dioxigenáz 1 (IDO1) inhibitor navoximod (GDC-0919) I. fázisú vizsgálata PD-L1 inhibitorral (atezolizumab) alkalmazva előrehaladott szilárd daganatokban. Clin Rák Res. 2019; 25 (11): 3220-3228. doi: 10.1158/1078-0432.Ccr-18-2740.
32. Luke JJ, Tabernero J, Joshua A, et al. BMS-986205, egy indoleamin 2, 3-dioxigenáz 1 inhibitor (IDO1i), nivolumabbal (nivo) kombinálva: frissített biztonságosság az összes tumor kohorszban és hatékonyság előrehaladott hólyagrák (advBC) esetén. J Clin Oncol. 2019; 37 (kiegészítés 7; abstr 358). doi: 10.1200 / JCO.2019.37. 7_suppl.358.
33. a NewLink Genetics bejelenti az indoximod plusz sugárterápiával és kemoterápiával kapcsolatos kezdeti 1 .fázisú adatokat diffúz intrinsic pontine gliomában (DIPG) szenvedő gyermekbetegek számára az aacr plenáris ülésén. Ames, Iowa: NewLink Genetics Corporation; Április 15, 2018. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-initial-phase-1-data-indoximod-plus. hozzáférés október 23, 2019.
34. Johnson TS, Aguilera D, Al-Basheer A és mtsai. Absztrakt CT004: a DIPG front-line terápiája az IDO útvonal inhibitor indoximod alkalmazásával, sugárkezeléssel és kemoterápiával kombinálva. Rák res. 2018; 78 (kiegészítés 13; abstr CT004). doi: 10.1158/1538-7445. AM2018-ct004.
35. Emadi A, Duong VH, Pantin J, et al. Az Indoximod a standard indukciós kemoterápiával kombinálva jól tolerálható, és magas arányú teljes remissziót indukál MRD-negativitással az újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél: egy 1. fázisú vizsgálat eredményei. Vér. 2018;132 (1. Kiegészítő): 332-332. doi: 10.1182 / vér-2018-99-117433.
36. George TJ, Wang-Gillam a, Park H, et al. Az nlg802, az indoximod prodrugjának 1. fázisú klinikai vizsgálata fokozott phamracokinetikus tulajdonságokkal. Poszter bemutatva: Immuno-onkológiai Világkongresszus; május 23-24, 2019; Barcelona, Spanyolország. Absztrakt 188. investors.linkp.com/static-files/3de2ceab-6607-4283-8ea9-5632f043d52f.