US Pharm. 2018: 43(2) (specialitás&onkológiai ellátás): 2-5.
absztrakt: a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás (CINV) a kemoterápiás kezelés egyik leggyakoribb mellékhatása. A rosszul kezelt CINV magas gazdasági terhekkel és csökkent életminőséggel jár. Míg a CINV alapjául szolgáló mechanizmus összetett és még nem teljesen tisztázott, számos neurotranszmitter érintett a CINV közvetítésében. Különböző irányelveket dolgoztak ki, hogy segítsék a szakembereket a CINV megelőzésében és kezelésében. A kezelési ajánlásokat a kemoterápiás szer(ek) emetogenitásához igazítják, a CINV megelőzése kritikus fontosságú a CINV sikeres kezelése szempontjából. A CINV megelőzésében és/vagy kezelésében alkalmazott terápiás gyógyszercsoportok közé tartoznak az 5-HT3 antagonisták, az NK-1 antagonisták, a kortikoszteroidok és a dopamin antagonisták. Az atípusos antipszichotikus olanzapin hatékonynak bizonyult a CINV kezelésében, több CINV receptort antagonizálva. Orális kannabinoidokat, például dronabinolt alkalmaztak olyan betegeknél, akik nem reagálnak a hagyományos CINV kezelésre. További vizsgálatokra van szükség a kannabisz CINV-ben játszott hatásainak és szerepének meghatározásához.
becslések szerint a rákos betegek 80%-ánál jelentkezik kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás (CINV).1 A CINV kifejezés magában foglalja a hányást és a hányingert,amely étvágytalanságot és csökkent folyadék-és kalóriabevitelt eredményezhet.1 A megelőzés az elsődleges cél a CINV kezelésében. A rosszul kezelt hányinger és hányás csökkenti a beteg életminőségét, és zavarokat okozhat a rákkezelésekben. A CINV súlyos szövődményei közé tartozik a kiszáradás, az alultápláltság, az elektrolit-egyensúlyhiány, a nyelőcső könnyei, a törések, a seb dehiscence, valamint a fizikai és mentális állapot romlása.1 Mivel az orvosi költségek és a rák előfordulása továbbra is növekszik, a CINV kezelése egyre fontosabbá válik a betegek és az egészségügyi rendszer gazdasági terheinek csökkentése érdekében. Különböző irányelvek vannak közzétéve, amelyek segítenek a gyakorlóknak a CINV megfelelő kezelésében. A CINV súlyossága, típusa és időtartama a betegtől (1.táblázat) és a gyógyszerspecifikus kockázati tényezőktől (2. táblázat) függően eltérő.1,2 A 2.táblázat a gyógyszerek emetogenitására, a gyógyszeradagokra és a kezelési sémákra mutat be kiválasztott példákat.
két elsődleges mechanizmust javasoltak a hányásválasz patofiziológiájában. Az egyik egy központi úton halad át, amely magában foglalja a kemoreceptor trigger zónát, egy olyan területet, amely a vér-agy gáton kívül helyezkedik el a medulla oblongata-ban. A másik egy perifériás úton halad, amely magában foglalja a gyomor-bél traktus vagális afferens idegeit. Különböző neurotranszmitter receptorok, köztük a dopamin, az 5-hidroxi-triptamin 3-as típusú (5-HT3, szerotonin), a neurokinin-1 (NK-1) és a kolecisztokinin kemoterápiával aktiválódnak, emetikus választ okozva.3 úgy gondolják, hogy a CINV különböző típusaiért a több útvonal felelős: az akut hányást a perifériás útvonal stimulálása közvetíti, míg a késleltetett hányást a központi útvonal stimulálása okozza.3,4
a CINV öt különböző típusát határozták meg, amelyek közé tartozik az akut, késleltetett, áttöréses, előzetes és refrakter CINV.1,3-5 akut CINV a kezelést követő első 24 órában jelentkezik, csúcsértéke körülbelül 5-6,3 óra,4 késleltetett CINV a kemoterápiát követő 1-5 nap között jelentkezik, és általában ciszplatin, karboplatin és ciklofoszfamid alkalmazásának eredménye. Az áttöréses CINV akkor fordul elő, ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak az ajánlott megelőző antiemetikumok alkalmazása ellenére. Az előzetes CINV a kezelés előtt jelentkezik, és kondicionált válaszként alakul ki, amikor a beteg egy korábbi kezelés során CINV-t tapasztalt. A kondicionálás bármilyen semleges ingert tartalmazhat (pl., illatok, színek), amelyek a kezeléshez kapcsolódnak, és a betegek legfeljebb 45% – ánál fordulnak elő, hányinger gyakoribb, mint a hányás.1,4,5 refrakter CINV a kemoterápia után jelentkezik az antiemetikus profilaktikus és rescue kezelések megfelelő alkalmazása ellenére.3-5
kezelési irányelvek
számos szervezet publikált iránymutatásokat a CINV kezelésére. A klinikusok körében általánosan elfogadott és széles körben alkalmazott a National Comprehensive Cancer Network (NCCN), az American Society of Clinical Oncology (ASCO) és a multinational Association of Supportive Care in Cancer (Mascc) Irányelvek. Ezek az ajánlások egyetértenek abban, hogy az akut és késleltetett CINV megelőzésének kulcsa a profilaktikus kezelés. A gyógyszerek és javallataik listáját lásd a 3. táblázatban.
farmakológiai terápia
a szerotonin az elsődleges neurotranszmitter, amely szerepet játszik az akut CINV-ben. Az 5-HT3 receptor antagonisták blokkolják a szerotonin receptorokat a kemoreceptor trigger zónában és a gyomor-bél traktusban. Négy olyan gyógyszer van a piacon, amelyek 5-HT3 antagonistaként vannak besorolva (dolasetron, granisetron, ondansetron és palonosetron). Mint egy osztály, az 5-HT3 antagonisták kereskedelmi forgalomban kapható számos készítményben, beleértve az orális (tabletta, széteső tabletta, oldat, és oldódó film), IV (előkevert oldatok, fiolák, és nyújtott hatóanyagleadású oldat), és egy transzdermális tapasz. Az adagolási formák sokfélesége számos lehetőséget kínál a szállítás és a tapadás javítására. Az 5-HT3 antagonisták gyakori mellékhatásai közé tartozik a fáradtság, a rossz közérzet és a gyomor-bélrendszeri zavarok (például székrekedés, hasmenés, hasi fájdalom).6 a QT-megnyúlás az 5-HT3 antagonisták súlyos káros hatása.6,7 emiatt a dolasetron IV kereskedelmi forgalomban már nem kapható, és az ondansetron maximális IV dózisa 16 mg-ra korlátozódik. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknél nagy a szívbetegségek kockázata. Az ellenőrzés kiterjedhet a szérum elektrolitok és EKG-k ellenőrzésére.6,7 a klinikusoknak tisztában kell lenniük a jelentős gyógyszerkölcsönhatásokkal és a lehetséges szerotonin szindrómával, amely akkor fordulhat elő, ha az 5-HT3 receptor antagonistákat más szerotonin szerekkel, köztük szelektív szerotonin újrafelvétel gátlókkal, szerotonin-noradrenalin újrafelvétel gátlókkal és triciklikus antidepresszánsokkal adják együtt.8,9 a szerotonin szindróma potenciálisan életveszélyes állapot, amely akkor alakulhat ki, ha a betegek magas szerotoninszinttel rendelkeznek, ami autonóm diszfunkciót, neuromuszkuláris gerjesztést és megváltozott mentális állapotot okoz.8 A palonozetront gyakran javasolják az irányelvek, mivel a gyógyszer nagyobb kötési affinitást mutat az 5-HT3 receptorokhoz és hosszabb felezési időt mutat az ebbe az osztályba tartozó többiekhez képest.6 a palonozetron az egyetlen 5-HT3 antagonista, amely nk-1 antagonistával, netupitanttal kombinált készítményben kapható.
NK-1 antagonisták
a P anyag egy másik neurotranszmitter, amely részt vesz a CINV közvetítésében. Az NK-1 receptor antagonisták gátolják a P anyag neurokinin receptorokhoz való kötődését, és kulcsszerepet játszanak a késleltetett CINV megelőzésében.9 ebbe az osztályba három gyógyszer tartozik (aprepitant, foszaprepitant és rolapitant). Az Aprepitant egy orális nk-1 receptor antagonista, amely átjut a vér-agy gáton, és naponta egyszer adják 3-4 napig. A foszaprepitantot, az aprepitant előgyógyszerét egyszeri IV. adagban adják be. Az Aprepitant gátolja a CYP3A4-et és indukálja a CYP2C9 metabolikus útvonalait. Ez számos jelentős gyógyszerkölcsönhatáshoz vezethet (pl. orális fogamzásgátlók, warfarin és dexametazon).10 a Rolapitant az egyetlen gyógyszer ebben az osztályban, amely nem gátolja a CYP3A4-et, ami előnyös lehet bizonyos gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások elkerülésében. Más nk-1 antagonistákkal ellentétben a rolapitant nem igényel dóziscsökkentést dexametazonnal vagy más CYP3A4-metabolizált gyógyszerekkel kombinálva.3,11-13 gyakori káros hatások közé tartozik a hasmenés, a fáradtság és a neutropenia.6
egyéb szerek
olanzapin: az olanzapin az FDA által jóváhagyott antipszichotikus gyógyszer, amely blokkolja a dopamin, a szerotonin és a hisztamin receptorokat.2 egyre több szakirodalom támasztja alá az olanzapin CINV megelőzésére és kezelésére történő alkalmazását; az olanzapint a klinikai gyakorlatra vonatkozó irányelvek is tárgyalják.11-13 az olanzapin palonozetronnal és dexametazonnal kombinálva alkalmazható a CINV megelőzésére közepes és magas emetogén hatású kemoterápiákban.12, 13 Az olanzapin akut állapotában szignifikáns csökkenést mutatott (P <.0001) és késleltetett (P <.004) hányinger naponta kétszer 5 mg-os dózisban.14 Ezek az eredmények növelik az olanzapin CINV-ben betöltött szerepét alátámasztó vizsgálatok növekvő számát. Az olanzapin más QT-megnyúlást okozó szerekkel kombinálva fokozhatja a QT-megnyúlás kockázatát. Metoklopramid vagy fenotiazin antiemetikumok esetén is óvatosan kell alkalmazni az extrapiramidális mellékhatások és a túlzott szedáció fokozott kockázata miatt. A klinikusoknak tanácsot kell adniuk a betegeknek a központi idegrendszeri depresszió, az orthostaticus hypotonia és az esések fokozott kockázatának kockázatával kapcsolatban.12
dexametazon: a dexametazont gyakran alkalmazzák a CINV megelőzésére és kezelésére. Szinergikusan működik más CINV-szerek hatékonyságának növelése érdekében, bár a pontos mechanizmust még tisztázni kell.5 Mivel a dexametazon kortikoszteroid, a betegeket tájékoztatni kell a szteroidok lehetséges mellékhatásairól, beleértve az álmatlanságot, a hiperglikémiát, az emésztési zavarokat, az izgatottságot, az étvágynövekedést és a súlygyarapodást.2
dopamin antagonisták: a dopamin antagonistákat, például a metoklopramidot, a Prometazint és a proklorperazint (fenotiazinokat) még mindig gyakran használják a gyakorlatban az áttöréses CINV-hez. A metoklopramidot ritkábban alkalmazzák az irreverzibilis extrapiramidális mellékhatások, köztük az akathisia (belső nyugtalanság érzése), a dystonia (akaratlan izomösszehúzódások), a tardív diszkinézia (mozgászavar) és a gyógyszer által kiváltott parkinsonizmus (tremor, bradykinesia, fogaskerekű) fokozott kockázata miatt.15 Ez a kockázat nagyobb a 30 évesnél fiatalabb betegeknél, és difenhidraminnal történő előkezeléssel csökkenthető.6 Az intravénás prometazin ismert irritáló hatású, és extravazációs figyelmeztetést kapott a biztonságos gyógyszeres gyakorlatok Intézetétől. A prometazin IV-et beadás előtt hígítani kell.16
kannabinoidok: az FDA által jóváhagyott szintetikus kannabinoidokat (azaz a dronabinolt és a nabilont) az 1980-as évek óta használják a CINV kezelésében, különösen azoknál a betegeknél, akik a hagyományos antiemetikumok ellenére refrakter CINV-t tapasztalnak.11-13 a kannabisz hozzáférhetőségének közelmúltbeli növekedése miatt a kutatás most inkább a marihuána orvosi használatára összpontosít.1,17 a kannabisznak a CINV-ben való használata egyre nagyobb támogatottságot élvezhet. Alkalmazását azonban korlátozza az I. ütemterv státusza és a farmakológiailag aktív komponensek komplex összetétele. Az aktív komponensek koncentrációjának változékonysága miatt a kutatók nehezen tudnak protokollokat létrehozni és megfelelő kontrollcsoportokat létrehozni.1,17,18 kannabisz áll a betegek rendelkezésére 28 államban, ez a szám folyamatosan növekszik.17 a kannabiszhasználat jövője a CINV-ben bizonytalan, és további klinikai vizsgálatokra és bizonyítékokra van szükség annak általános használatának igazolásához.
ajánlások multidrog antiemetikus terápiára
a legjobb gyakorlati ajánlások olyan profilaktikus kezelésből állnak, amely több gyógyszert alkalmaz, amelyek az akut és késleltetett CINV-ben részt vevő különböző neurotranszmittereket célozzák meg. A hármas gyógyszeres megközelítést gyakran alkalmazzák közepes vagy magas emetogén kemoterápiában, és tartalmaz egy 5-HT3 antagonistát, NK-1 antagonistát és dexametazont. Az olanzapint más antiemetikumokkal kombinációban nemrégiben adták az ASCO és NCCN irányelvekhez. A közepesen emetogén kemoterápia prevenciós sémája gyakran dexametazon és 5-HT3 antagonista kettős kezeléséből áll, és tartalmazhat nk-1 antagonistát is, ha a betegnek további kockázati tényezői vannak. A legtöbb monoterápiában alkalmazott antiemetikum profilaktikus terápiaként alkalmazható alacsony hányási kockázatú CINV esetén.11-13 Lásd az NCCN, ASCO és MASCC irányelveket a magas hányásos kockázatú IV kemoterápia kiválasztott kezelési rendjeire vonatkozóan. Áttöréses hányinger és hányás esetén az irányelvek egyetértenek abban, hogy a jelenlegi profilaktikus kezeléshez más terápiás osztályba tartozó szer adható. Az indoklás az, hogy a korábban kiválasztott terápiák hatástalanok voltak a CINV megelőzésében.11-13 a megelőző hányinger és hányás megelőzhető viselkedési terápiával, benzodiazepin hozzáadásával.11-13
nem farmakológiai terápia
a CINV-nek számos nem farmakológiai kezelési lehetősége van. Míg a farmakológiai terápia továbbra is a CINV profilaxisának és kezelésének alappillére, a nem farmakológiai terápiák kiegészítő támogatást nyújtanak. A klinikai vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az akupunktúra és az akupresszúra alkalmazásával.19 a gyömbér klinikailag hatékonynak bizonyult a CINV esetében, bár nem volt jól megalapozott, hogy milyen típusú CINV-t lehet a legjobban kezelni vele. Egyéb nem farmakológiai lehetőségek közé tartozik az étrend megváltoztatása (nyájas étrend, kis étkezés), relaxációs technikák, hipnózis, irányított képek és viselkedési terápia.1
gyógyszerész szerepe
a gyógyszerészek fontos és aktív szerepet játszanak abban, hogy segítsék a betegeket a kemoterápiás kezelések egyik leggyengébb mellékhatásának megelőzésében és kezelésében. A gyógyszerészek kulcsfontosságú szerepe a CINV-ben annak biztosítása, hogy a betegterápiák összhangban legyenek az iránymutatásokkal ajánlások. Egy tanulmány kimutatta az iránymutatás betartásának szükségességét. Erre azért van szükség, mert az irányelvekben javasolt antiemetikus kezelésben részesülő daganatos betegek közül szignifikánsan több nem tapasztalt CINV-T 5 napig, mint az irányelveknek nem megfelelő kezelésben részesülő betegek (sorrendben 53, 4% vs.43, 8%; p <.001).18, áttöréses CINV-t tapasztaló beteget át kell állítani egy másik terápiás osztályra a CINV kezelése érdekében.11-13 ha a betegek a CINV költségterheivel küzdenek, hasznos lehet egy olcsóbb alternatív szer megfontolása ugyanazon terápiás osztályon belül, vagy kombinált termékek.3 a gyógyszerészeknek tájékoztatniuk kell a betegeket a CINV-ről és a rendelkezésre álló különböző nem farmakológiai és farmakológiai kezelési lehetőségekről. A súlyos szövődmények elkerülése érdekében a betegeket tájékoztatni kell az egyes gyógyszerek használatáról és a szigorú betartás okairól.
következtetés
a CINV gyakori mellékhatás kemoterápiában részesülő betegeknél. Farmakológiai és nem farmakológiai terápiás lehetőségekkel megelőzhető és kezelhető. A multimodális kezelési stratégiákat betegenként kell mérlegelni, a közzétett kezelési irányelveknek megfelelően. A gyógyszerészek kulcsszerepet játszhatnak ezen mellékhatások kezelésében és a betegek életminőségének fenntartásában ebben a nehéz időszakban.
1. PDQ támogató és palliatív ellátás szerkesztőbizottság. Kezeléssel összefüggő hányinger és hányás (PDQ) – egészségügyi szakember verzió. Bethesda, MD: Nemzeti Rák Intézet. Frissítve Május 10, 2017.www.rák.gov / about-rák / kezelés / mellékhatások / hányinger / hányinger-hp-pdq. Hozzáférés Október 3, 2017.
2. Navari RM. Kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás kezelése. Drogok. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, aapro M. kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás antiemetikus profilaxisa. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Áttöréses és refrakter kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás kezelése, BioMed Research International. 2015; Cikkszám: 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894/. hozzáférés január 11, 2017.
5. Navari RM. A kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás farmakológiai kezelése. Drogok. 2009;69(5):515-533.
6. Klinikai farmakológia. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com. hozzáférés November 30, 2017.
7. Khan S. a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás megelőzése. US Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S és mtsai. Szerotonin szindróma: megelőzése, felismerése és kezelése. Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Akynzeo (netupitant és palonozetron), kettős hatású orális szer, amelyet az FDA jóváhagyott a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás megelőzésére. Am Egészségügyi Gyógyszer Előnyei. 2015;8:45-48.
10. Aapro MS, Walko CM. Aprepitant: gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások perspektívában, Ann Oncol. 2010;21(12):2316–2323.
11. A rákos támogató ellátás multinacionális Szövetsége. MASCC / ESMO antiemetikus Irányelvek 2016. Március 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines. hozzáférés szeptember 26, 2017.
12. Országos Átfogó Rákhálózat. Antiemesis: klinikai gyakorlati irányelvek az onkológiában. Változat 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. hozzáférés szeptember 26, 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E és mtsai. Antiemetikumok: Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság klinikai gyakorlati útmutatójának frissítése. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ és mtsai. Az olanzapin a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás megelőzésére szolgál. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Metoklopramid tabletta. Betegtájékoztató. Rockford, IL: Mylan Institutional Inc. Május 2016.
16. Biztonságos gyógyszerészeti gyakorlatok Intézete. Akut ellátás ISMP gyógyszerbiztonsági riasztás. A szöveti sérülés megelőzéséhez szükséges intézkedés az IV prometazinnal. Frissítve Augusztus 10, 2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. Hozzáférés November 14, 2017.
17. PDQ integratív, alternatív és kiegészítő terápiák szerkesztőbizottság. Kannabisz és kannabinoidok (PDQ) – egészségügyi szakmai verzió. Bethesda, MD: Nemzeti Rák Intézet. Frissítve Április 7, 2017. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. hozzáférés október 3, 2017.
18. Badowski vagyok. Az orális kannabinoidok és az orvosi marihuána áttekintése a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás kezelésére: a farmakokinetikai variabilitás és a farmakodinámia fókusza. Rák Chemother Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. PDQ integratív, alternatív és kiegészítő terápiák szerkesztőbizottság. Akupunktúra (PDQ) – egészségügyi szakmai verzió. Bethesda, MD: Nemzeti Rák Intézet. Frissítve Október 20, 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. hozzáférés október 3, 2017.
20. Hesketh P. kemoterápia okozta hányinger és hányás. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.