Mannózkötő lektin: biológiai jellemzők és szerep a fertőzésekre való hajlamban és ischaemia-Reperfúzióval kapcsolatos sérülés kritikus állapotú újszülötteknél

absztrakt

a mannózkötő lektin (MBL) a collectin család tagja, amely a veleszületett immunitáshoz tartozik rendszer. Az MBL genetikai, biológiai és klinikai tulajdonságait széles körben vizsgálták az elmúlt évtizedekben, bár a lehetséges klinikai relevancia néhány érdekes aspektusa még mindig kevéssé ismert. Az MBL alacsony keringő koncentrációja összefüggésbe hozható a fertőzés fokozott kockázatával és az újszülöttek rossz neurológiai kimenetelével. Másrészt az újszülött bél túlzott és ellenőrizetlen gyulladásos reakciója a luminalis baktériumoknak való kitettség után, ami az MBL fokozott termeléséhez vezethet, részt vehet a nekrotizáló enterocolitis kialakulásában. Jelen áttekintés célja, hogy összefoglalja az MBL genetikai és biológiai jellemzőiről, valamint a fertőzésekre és az ischaemia-reperfúzióval kapcsolatos szöveti sérülésekre való hajlamban betöltött szerepéről szóló jelenlegi ismereteket, hogy jobban feltárja annak klinikai jelentőségét a perinatális időszakban és a lehetséges jövőbeli terápiás alkalmazásokat.

1. Bevezetés

a mannózkötő lektin (MBL) a veleszületett immunrendszer fehérje, amely a kollektin családba tartozik, képes különféle antimikrobiális tevékenységek telepítésére. Felismeri és megköti a különböző kórokozókat (beleértve a baktériumokat, vírusokat, gombákat és parazitákat), védelmet nyújtva a gazdaszervezet mikrobiális inváziója ellen . Bár az MBL-hiány klinikai hatását és annak összefüggését számos betegséggel alaposan tanulmányozták, az alacsony MBL szérumszint klinikai jelentősége egészséges alanyokban még mindig vitatott. A kép egy mozaiké, mivel a tanulmányok arra utalnak, hogy az alacsony vagy magas MBL szérumszint káros vagy jótékony hatással van a különböző betegségekre való hajlamra. Az élet korai szakaszában az MBL-elégtelenségnek klinikai jelentősége van immunhiány jelenlétében és amikor az immunrendszer különösen kihívást jelent . Az MBL kritikus szerepet játszhat az első vonal védekezésében az újszülöttkorban, amikor az anyai eredetű antitestek eltűnnek, és a gyermek saját immunrendszere éretlen . Ugyanebben az életszakaszban úgy tűnik, hogy az MBL szerepet játszik az idegsejtek migrációjának, az interneuronális felismerésnek, a mielinizációnak és az ependimális sejt-gát szigorításának érintkezési irányításában is .

míg az alacsony MBL szérumszintek összefüggésbe hozhatók a nosocomialis sepsis és a neurológiai kockázatok fokozott kockázatával újszülötteknél, a rágcsálókon végzett legújabb vizsgálatok alátámasztják az MBL szerepét a szövetkárosodás (myocardialis, gastrointestinalis, cerebralis és renalis szövetek) súlyosbodásában ischaemia-reperfúziós sérülések során, a komplement lektin útvonalának aktiválásával. Ezen adatok szerint azt találtuk, hogy a magas MBL szérumszinttel járó MBL-2 genotípusok a nekrotizáló enterocolitis (NEC) kockázati tényezőjét jelentik koraszülötteknél újszülöttek .

összegzésképpen az MBL szerepe, a különböző MBL haplotípusok pontos klinikai jelentősége és a kapcsolódó szérum MBL szintek még mindig kevéssé ismertek, és további tisztázásra szorulnak. Továbbá még mindig nem világos, hogy az MBL exogén beadása védő vagy inkább káros hatással lehet-e a gazdaszervezetre .

jelen áttekintés célja az MBL klinikai szerepével kapcsolatos jelenlegi ismeretek összefoglalása, különösen a perinatális időszakban, ellentmondásos kérdések kezelése, a végén a lehetséges jövőbeli terápiás alkalmazások megvitatása.

2. MBL: Fehérje-és biológiai tulajdonságok

a humán MBL2 géntermék egy 24 kD-s polipeptid, amelyet 248 aminosav-szekvencia jellemez, négy különálló régióval, egy ciszteinben gazdag N-terminális régióval, egy kollagéndoménnel, egy rövid, hélix tekercselt tekercs doménnel, az úgynevezett nyakrégióval és egy szénhidrát-felismerő doménnel, és a molekula kiemelkedő gömbfejét képezi. Három polipeptidlánc hármas hélixet képez a kollagén régión keresztül, amelyet hidrofób kölcsönhatás és interchain diszulfid kötések stabilizálnak az N-terminális ciszteinben gazdag régióban. Ez a trimer forma az MBL összes keringő formájának alapvető szerkezeti alegysége. Nagyobb molekulák nyerhetők ezen homotrimer alegységek oligomerizációjával (1.ábra). Az erősen rendezett oligomer szerkezet, a szénhidrát-felismerő domének távolsága és orientációja határozza meg, hogy az MBL milyen ligandumokat képes megcélozni, és ezek nélkülözhetetlenek a működéséhez. A szénhidrát-felismerő doménen keresztül az MBL olyan specifikus szénhidrátokhoz kötődik, mint a mannóz vagy az N-acetil-glükózamin, amelyek számos kórokozó, például baktériumok, vírusok, paraziták és gombák felületén vannak kitéve . Ezért az MBL az úgynevezett “mintafelismerő molekulák” csoportjába tartozik, amelyek közvetítik az immunválasz korai aktiválódását. Az MBL-t a máj termeli, és stressz körülmények között kalciumfüggő akut fázisú fehérjeként szabadul fel a szérumban. A fertőzésekre adott válaszként a keringésben szignifikánsan emelkedett szintekről számoltak be. A gyulladásos állapotok alatt az MBL az érrendszeri szivárgás miatt is elhagyhatja a véráramot, és kimutatható a középfül nyálkahártyájában, a felső légúti váladékban, a gyulladt szinoviális folyadékban és a normál amnion folyadékban . Az MBL aktiválja a makrofágokat, fokozza a fagocitózist, és szerepet játszik a komplement aktiválásában az antitest-független lektin útvonal indukálásával . Különösen az MBL, három MBL-hez kapcsolódó szerin proteázzal (MASPs 1, 2 és 3) együttműködve képes elindítani a komplement aktiváció lektin útját, a citokinek felszabadulását és a véralvadási faktorokat. Kezdetben egyetlen MASP entitást azonosítottak és jellemeztek proteázként, amely képes a C4, C2 és C3 komplementfehérjék hasítására . A MASP valójában két rokon, de különálló proteáz, a MASP-1 és a MASP-2 keveréke volt . Kimutatták, hogy egy harmadik proteáz, a MASP-3 is kapcsolódik az MBL-hez . Általában úgy gondolják, hogy a MASP-2 a lektin-KOMPLEMENT útvonal kezdeményezője, míg a többi masp szerepe még mindig bizonytalan . A masp-k emellett aktív komplexeket képeznek a Ficolin-1 (M-Ficolin), a Ficolin-2 (L-Ficolin) és a Ficolin-3 (H-Ficolin), amelyek szintén védelmi kollagének .

ábra 1

az MBL gén és az MBL szerkezet. Az MBL gén szervezete a 10q21 kromoszómán található. A -550 és -221 pozíciókban két promotor polimorfizmus látható. A harmadik polimorfizmus a +4 pozícióban található. A gén 1. exonja kódolja az N-terminális transzlálatlan régiót (UR), a szignálpeptidet (SP), valamint az N-terminális térhálósító régiót (C-LR), valamint a kollagén régió (CR) első részét, amely tartalmazza az MBL variánsok előállítását eredményező bázismutációkat. A második exon a kollagén régió (CR) fennmaradó részét kódolja, beleértve a Gly-X-Y ismétlés megszakítását. Egy harmadik exon kódolja a nyaki régiót (NR). Az utolsó exon a szénhidrát-felismerési domént (CRD) kódolja. Az MBL alegység három egyedi peptidből áll.

az ischaemia-reperfúzió utáni szövetkárosodás esetén az MBL gyorsan lerakódik a célsejtekre, és IgM-MBL komplexet képez, amint egy specifikus autoreaktív IgM kötődik a kitett szöveti antigénekhez, és kiváltja a downstream KOMPLEMENT aktiválódást az akut fázisban, fokozva a C3 hasadását . Kis mennyiségű MBL a májon kívüli szervekben is termelődik, például az agyban , a vesében , a lépben , a mandulában, a csecsemőmirigyben , a vékonybélben , a herében , a petefészekben és a hüvelyben , ami arra utal, hogy az MBL helyi expressziója releváns lehet a helyi immunvédelemben.

3. MBL: Genetics

1989-ben Taylor és Sastry azonosította az MBL és a fehérje génszerkezetét . A humán MBL gént (MBL2) klónozták és szekvenálták, és a 10q11.1–q21 kromoszómában található. Az MBL2 genomi nukleotidszekvenciájának összehasonlítása a cDNS szekvenciával azt mutatta, hogy a fehérjét kódoló régió négy exonból áll, amelyeket három, 600, 1350, illetve 800 bázispár méretű Intron szakít meg. Az 1. Exon a szignálpeptidet, egy ciszteinben gazdag domént és egy ismételt glicin-Xaa-Yaa motívum hét példányát kódolja, amely jellemző a kollagén struktúrák hármas hélixképződésére (az Xaa és a Yaa bármilyen aminosavat jelez). Ezt a mintát további 12 glicin-Xaa-Yaa ismétlés folytatja a 2. exonban. A 3. Exon egy nyaki régiót, a 4. exon pedig szénhidrátkötő domént kódol. A kapott fehérje oligomerekből áll, amelyek mindegyike három azonos, 32 kDa-os polipeptidlánccal rendelkezik, nátrium-dodecil-szulfát-poliakrilamid gélelektroforézissel (SDS-PAGE) értékelve. A máj a fehérjét három–hat oligomerből álló szerkezetként szintetizálja (1.ábra).

3.1. MBL2 gén polimorfizmusok

az MBL polipeptid három különböző szerkezeti változatát kódoló MBL2 gén variáns alléljainak jelenléte erősen összefügg az MBL hiányával. Öt egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) az MBL2 génben az MBL mennyiségének vagy funkciójának változásához vezet a szérumban. Két SNP lokalizálódik a promoter régióban, a -550 (H/L variáns) és -221 (X/Y variáns) pozíciókban, és egy lokalizálódik az 5′ lefordítatlan régióban a +4 pozícióban (P/Q variáns) (1.ábra). Ezek befolyásolják az mbl2 gén expresszióját. A hy, LY és LX haplotípusok korrelálnak a magas, közepes és alacsony promoter aktivitással, összhangban a szérummérésekkel . A másik három funkcionális SNP az 1. exonban található, pontosan az 52. kodonban (allél D) , az 54 .kodonban (allél B) és az 57. kodonban (allél C), és a kollagén hármas hélix ismételt Gly-Xaa-Yaa szerkezetének megzavarását eredményezi azáltal , hogy az esszenciális glicin maradékot ciszteinnel, aszparaginsavval és glutaminsavval helyettesíti. Mindhárom változat megakadályozza az MBL alegységek összeszerelését az alap trimer struktúrába, ezáltal csökkentve az MBL fehérje mennyiségét (2.ábra).

ábra 2

a szerkezeti különbségek a variáns allélok miatt. Az MBL2 szerkezeti génben az 52, 54 és 57 kodonoknál három polimorfizmus kódolja a D, B és C variáns allélokat; a vad típusú gén A. a vad típusban a Glu-Xaa-Yaa helyes ismétlése lehetővé teszi három azonos polipeptidlánc társítását, amelyek a szerkezeti alegységet generálják. Ez az alegység diszulfidkötések révén stabilizálódik a térhálósító régióban, magas rendű MBL oligomer képződéssel. Az 1. exon mutációi három aminosav-szubsztitúciót generálnak a kollagénszerű régióban; e szubsztitúciók közül kettő megzavarja a Gly-X-Y ismétlődéseket azáltal, hogy glicin maradékot cserél aszparaginsavval (B változat) vagy glutaminnal (C változat). Egy harmadik helyettesíti a ciszteint egy argininnel (D változat). Ezek az aminosav-szubsztitúciók megzavarják az MBL molekula összeszerelését, nem funkcionális alacsony rendű oligomer képződést generálva .

a variáns allélek nagyon gyakoriak a normál, egészséges populációkban, ahol az egyének 20-50% – ában vannak jelen, a legmagasabb gyakorisággal az afrikaiaknál. A B allél gyakori a kaukázusiak, a kínaiak és az eszkimók génfrekvenciája 0,11-0,17%, míg a C allél szinte kizárólag az afrikaiaknál van jelen, ahol nagyon gyakori (0,23-0,29%). A D allél mind a kaukázusiak, mind az afrikaiak esetében jelen van, bár alacsonyabb gyakorisággal (mindkettőben 0,05%). Minden populációs vizsgálat kimutatta a B, C és D allélok jelentős domináns hatását .

az MBL szérumszinteket genetikailag határozzák meg, amint azt Sorensen írta le, aki egy felnőtt ikreken végzett elegáns vizsgálatban becsülte meg a szérum MBL-szint és a MASP-2 aktivitás öröklődését, hangsúlyozva a közös gének hozzájárulását mindkét tulajdonságra. A tanulmány adatai erős genetikai hatást mutatnak az MBL szérumszintjére és a MASP – 2 aktivitásra, jelentős genetikai korrelációval a két tulajdonság között. Valójában az iker-iker korrelációk magasabbak voltak a monozigótikusoknál, mint a dizigótikus ikreknél mindkét tulajdonság esetében, amelyeket látszólag, bár részben, ugyanazok a gének befolyásolnak. A genetikai korreláció alkalmi kapcsolatot is jelenthet a fenotípusok között .

mind a promoter, mind az MBL gén exon doménjeinek genetikai variabilitása befolyásolja a funkcionálisan aktív fehérje későbbi stabilitását és szérumkoncentrációját, ami az opszonizáció hibájához és a fertőzésekre való hajlamhoz vezet .

4. MBL: Szerepe a komplement aktiválásában ischaemia / reperfúziós szövetkárosodásban

számos tanulmány kimutatta a komplement rendszer meghatározó szerepét az ischaemia/reperfúzió (i / R) sérülésében emberben és állatokban. Valójában az ischaemia során és a következő reperfúzióban a klasszikus útvonal kulcsfontosságú szerepet játszik, de a lektin utak is részt vesznek. A természetes keringő IgM (az önantigénekre specifikus) kötődhet az ischaemia által kitett antigénekhez. Az antigén kölcsönhatás megindítja a klasszikus utat, majd a C1 és a downstream komponensek (C4, C3 és C2) aktiválása következik. Az IgM és az ischaemiás antigén közötti kölcsönhatás az MBL-hez való kötődés expozíciójához vezet, az IgM szénhidrátmintáján keresztül, és aktiválja a MASPs-t. Az aktivált MASPSs tovább hasítja a lektin útvonalat aktiváló releváns szubsztrátot (3.ábra). Az aktivált MASP-2 nagyon hatékonyan hasítja a C4 és C2 KOMPLEMENT faktorokat a C4B és C4a fragmensekre, illetve a C2b és C2a fragmensekre, és a C4b és C2b csatlakoznak egy C3 konvertáz 2-hez . A MASP-1 képes hasítani a C4b-hez kötött C2-t, de a C4-et nem . Ezért a lektin útvonal aktiválási útja hiányos a MASP-2 hiányában. A MASP-1 növelheti a MASP-2 funkcionális aktivitását a C2 hasításával, és esetleg fokozhatja a komplement aktivációt a MASP-2 enzimatikus aktív formává történő átalakításával, de nem tudja kompenzálni a MASP-2 funkcionális aktivitásának elvesztését .

ábra 3

egy modell szemlélteti a lektin útvonal természetes IgM általi aktiválását I / R sérülés esetén. Az IgM a self-Ag-ben kötődik a neoepitophoz, és aktiválja a komplement lektin útját. A downstream események közé tartozik a C3A és C5a proinflammatorikus faktorok felszabadulása, a C5–C9 membrán támadási komplexek lerakódása, gyulladásos sejtek toborzása és közvetlen sejtkárosodáshoz vezet .

így a komplement aktiváció szerepet játszik a myocardialis infarctus patofiziológiájában, gastrointestinalis ischaemia, vese I/R . Egy nemrégiben készült tanulmány bemutatja a C1 inhibitor alkalmazásának előnyeit az agyi I/R egérmodellben, és azt sugallja, hogy az MBL részt vesz ebben a hatásban .

5. MBL: klinikai jelentőség

5.1. MBL és a fertőzésekre való hajlam

MBL felismeri és kötődik a baktériumok, vírusok, gombák és paraziták felszínén lévő cukorrészekhez. Az MBL-kötődés hatására ezek a mikroorganizmusok agglutinálódnak, és lehetővé teszik a kórokozók fagocitikus clearance-ét, valamint a lektin-KOMPLEMENT útvonal aktiválódását az MBL-hez kapcsolódó proteázokon keresztül (4.ábra). Mivel egyre több bizonyíték támasztja alá az MBL döntő szerepét a veleszületett immunválaszban az elmúlt években, számos tanulmány az MBL expresszió és/vagy a testnedvek koncentrációja és a klinikai megjelenés közötti összefüggésre összpontosított. A gyulladás akut fázisának fehérjéihez hasonlóan az MBL vérszintje is növekszik a fertőzésekre adott válaszként. Az egészséges felnőttek MBL-koncentrációja általában 1000 ng/mL felett van, és úgy tűnik, hogy ezeket a szinteket nem befolyásolja az életkor, a cirkadián ciklus és a testmozgás. A gyulladás során az MBL-szint az 3-4-szeresére emelkedik az alapszinthez képest . Felnőtteknél az MBL-hiányt 500 ng/mL-nél alacsonyabb plazmakoncentrációként vagy 0,2 U/6 U / mlc4 lerakódás alatti MBL-funkcióként határozták meg . Az MBL szintje stressz alatt elegendő szintre emelkedhet, általában hiányos egyéneknél. A vad típusú MBL2 génekkel rendelkező egyéneknél általában pozitív akut fázisú választ figyeltek meg .

ábra 4

egy modell szemlélteti a lektin útvonal fertőző ágensek általi aktiválását. Az MBL felismeri az olyan specifikus szénhidrátokat, mint a D-mannóz, az L-fukóz és az N-acetil-glükózamin, amelyek sokféle fertőző ágens felszínén vannak jelen. A ligandum MBL általi összekapcsolása aktiválja a MASP2-t, amely ezután hasítja a C2C4 konvertázt, és a C3 hasítását és a C3b generálását eredményezi. azt is javasolták, hogy a MASP1 közvetlenül hasíthatja a C3-ot .

az MBL-hiányos felnőtteket a fertőzések nagyobb kockázata, súlyossága és gyakorisága jellemzi számos klinikai környezetben, bár ennek a fajta veleszületett immunhiánynak a klinikai eredményre gyakorolt pontos hatása még mindig kevéssé ismert . Ezenkívül az alacsony MBL-szint miatti fertőzések kialakulásának kockázata különösen hangsúlyosnak tűnik , ha más állapotokkal, például cisztás fibrózissal, vagy kemoterápia és transzplantáció után társul .

ennek ellenére, annak ellenére, hogy ezek az eredmények az MBL védő szerepére utalnak, az MBL túlzott aktiválása szintén káros lehet, a kiegyensúlyozatlan proinflammatorikus válasz miatt, amely további szövetkárosodáshoz vezet. Magas MBL-aktivitás társult gyulladásos autoimmun betegségekkel, például a szisztémás Lupus Erythematosus, ami szervkárosodást eredményez . Továbbá a megnövekedett MBL szérumkoncentráció és aktivitás más rendellenességekkel is összefüggésbe hozható , beleértve a transzplantátum kilökődését , a diabeteses nephropathiát , a mycobacteriumok és a Leishmania fokozott felvételét, valamint a primer biliaris cirrhosis kialakulását .

ami a felnőtt lakosságot illeti, úgy tűnik, hogy az alacsony MBL-szint kockázati tényezőt jelent az újszülöttkori fertőzések kialakulásában is . Különösen alacsony MBL-szintet mutattak ki a koraszülöttek körében, és genetikailag meghatározott MBL-hiányt írtak le, ami a szérum MBL-koncentrációk jelentős interindividuális változékonyságához vezetett az újszülött időszakban.

az alacsony MBL-koncentrációk már a köldökzsinórvérben korreláltak a gram-negatív szepszis magasabb előfordulási gyakoriságával . Alacsony MBL szérumszint az újszülött intenzív osztályra történő felvételkor a nozokomiális szepszis fokozott kockázatával jár, függetlenül a terhességi kortól (GA) . Mivel ilyen alacsony szérum MBL-koncentrációról számoltak be a szeptikus újszülöttek körében, az MBL lehetséges szerepe biomarkerként a fertőzés kockázatának kitett újszülöttek korai azonosításában javasolták . Intézményünkben végzett prospektív megfigyelési tanulmány, amely 365 kritikusan beteg újszülöttet tartalmazott, kimutatta, hogy a medián MBL szérumszint szignifikánsan alacsonyabb volt a fertőzöttek között, mint a nem fertőzött újszülöttek között. Ezenkívül az alacsony MBL-koncentráció a felvételkor kockázati tényezőt jelentett a fertőzés későbbi kialakulásában, függetlenül a ga-tól és az invazív eljárásoktól. Mindazonáltal a felvételkor mért MBL-szint és a fertőzés alatti csúcsszintek nem voltak összefüggésben a halállal .

Schlapbach et al. az alacsony MBL-koncentrációjú csecsemőknél a súlyos légzőszervi tünetek megnövekedett előfordulási arányának tendenciáját találták, bár ez az összefüggés nem volt olyan erős, mint várták . Más szerzők azt találták, hogy a MASP-2 hiányban szenvedő újszülötteknél rövidebb volt az átlagos GA, magasabb volt a koraszülés előfordulása és alacsonyabb születési súly (BW). Sőt, a fertőzött újszülöttek körében a magasabb MASP-2 koncentráció felé mutató tendenciát találtak .

az MBL2 genotípusok és a szérum MBL szintek közötti összefüggésre hivatkozva az újszülött intenzív osztályon történő felvételkor megfigyeltük, hogy koraszülött betegeink csak 13,8% – a hordozott genetikailag hiányos MBL2 haplotípust, míg a csecsemők 43,1% – ánál volt hiányos MBL szint (<700 ng/mL) az egységbe történő felvételkor. Az újszülöttek MBL genotípusai és a szérum MBL szintje közötti eltérés megállapítása alátámasztja az éretlenség szerepét az újszülöttek alacsony MBL-szintjének előidézésében. Ezért koraszülötteknél a születéskor és az élet első hónapjában az MBL-hiányt jobban írják le a szérumkoncentrációk, mint az MBL genotípus .

5.2. MBL és nemkívánatos neurológiai kimenetel koraszülött csecsemőknél

koraszülött és koraszülött újszülöttekkel végzett robusztus epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy szoros összefüggés van a magzati fertőzés, a gyulladás (pl. chorioamnionitis), a perinatális agykárosodás és a koraszülött csecsemők neurológiai fogyatékossága között. A fertőzés és a hipoxia-ischaemia, annak ellenére, hogy nagyon különböző típusú sérülések, egyedileg kiválthatja a magzati gyulladásos választ, a magzati immunrendszer aktiválásával, hozzájárulva a koraszülött agykárosodáshoz, beleértve a periventrikuláris fehérállomány sérülést .

azoknál az egereknél vagy patkányoknál, akiknél az ibotenát alkalmazása 5 napos élet után, az IL-1, IL-6, TNFa vagy IL-9 szisztémás injekciója után az élet első és ötödik napja között eltérő agyi választ figyeltek meg, akár kétszer akkora agykárosodást figyeltek meg ezekben a rágcsálókban, mint a nem érzékeny állatokban . Továbbá, a későbbi agyi bénulásban szenvedő újszülötteknél az IL-9 plazmaszint növekedését találták a proinflammatorikus citokinek növekedése nélkül. Az agyi szenzibilizációt a neurális H1 és H2 receptor kiváltója indukálhatja, a hízósejt aktiváció után másodlagos hisztamin felszabadulása miatt. A TLR útvonal aktiválása (TLR4, TLR3 és adapter molekula TRIF), amely citokinek termeléséhez vezet, úgy tűnik, hogy szerepet játszik a gyulladásos agyi szenzibilizációban a hypoxia-ischaemia sértés ellen. A közös gyulladásos út aktiválásából eredő citokin válasz megmagyarázhatja az agyi bénulás és a születéskor született újszülöttek vér citokinszintje között megfigyelt összefüggést . Bár az újszülöttkori immunitás és a szepszis szerepét kimutatták az újszülöttkori encephalopathiában, kevés tanulmány vizsgálta a magzati és anyai genetika szerepét az újszülöttek neurológiai kimenetelének előrejelzésében, valamint azt, hogy egyes veleszületett immunitási tényezők genetikai jellemzői képezhetik-e az újszülöttek törékenységének biomarkerét. Nagyon koraszülöttek csoportjában 24 hónapos korrigált korban megfigyeltük, hogy az Mbl2 gén 1.exon SNP-jének homozigozitása káros neurológiai eredménnyel járt. Sőt, az összes oo genotípusú betegnél legalább egy fertőzési epizód volt a kórházi kezelés során, és fokozott kockázatot mutatott intraventrikuláris vérzés (IVH) . Tehát az mbl2 SNP-k hatása a neurológiai fejlődésre közvetett lehet ezeknél a csecsemőknél, talán a fertőzés közvetíti, és az MBL-hiány által kiváltott agykárosodás részben független lehet a komplement kaszkádtól, kevésbé aktív ilyen koraszülötteknél, mint érettebb csecsemőknél és felnőtteknél. Más MBL által közvetített mechanizmusok, amelyek az újszülöttek markáns agyi éretlenségével kapcsolatosak, szerepet játszhatnak a neurológiai károsodás kialakulásában .

az egerek traumás agyi sérüléseinek modelljében Yager et al. megállapította, hogy az MBL-hiány súlyosbítja az akut CA3 (Cornu Ammonis) sejtek halálát és a kognitív diszfunkciót, függetlenül a komplement aktiválódásától. Ez az MBL neuroprotektív szerepére utal, valamint a veleszületett immunitás és a traumás agyi sérülések utáni neurológiai kimenetel közötti funkcionális kapcsolatra . Yager et al. az mbl2 genotípust egereken és 135 stroke-os felnőtt betegen vizsgálták (átlagéletkor >70 év). A nyomon követés három hónapjában arra a következtetésre jutottak, hogy a genetikailag meghatározott MBL-hiány az akut stroke után jobb eredménnyel jár, az MBL-hiányos betegek fertőzésének fokozott kockázata nélkül. Továbbá az MBL alacsony genotípusú betegek alacsonyabb C3 és C4 szérumszintet mutattak ki, mint az MBL elegendő genotípusú betegek . Nemrégiben Cervera et al. a középső agyi artéria elzáródásának egérmodelljében megerősítették a genetikai MBL deléció neuroprotektív hatásait az akut stroke után, de nem talált javulást sem az infarktus térfogatában, sem a neurológiai funkcióban a 7 napos vizsgálat során . Ezek az eredmények ellentmondanak egymásnak. Ha az MBL védő vagy káros szerepet játszik az ischaemia fiziopatológiájában-a reperfúziós agykárosodás még mindig nem tisztázott. A zanetta tanulmányai szerint feltételezhetjük, hogy az MBL védő szerepet játszhat az agy fejlődésében . A mannózban gazdag glikoproteinek jelentősen felhalmozódnak a második és a harmadik szülés utáni héten, összehasonlítva más monoszacharidokkal, majd lebomlanak. Az axonok felületén koncentrálódnak, különösen a párhuzamos rostok felületén (a granulátumsejtek axonjai, a kisagy kvantitatív fő neuronális sejttípusa). Koraszülött csecsemőknél az MBL elősegítheti a neuronális migráció, az interneuronális felismerés, a vándorló neuronok és a radiális asztrociták rostjai közötti hidak kialakulását, a mielinizációt és az ependimális sejtgát szigorítását az agy ontogén fejlődése során. Egyetlen génmutáció könnyen elnyomhatja ezeket a funkciókat, növelve az agyszövet érzékenységét a különböző patogén sértésekre, mint fertőzések és vérzések .

5.3. MBL és necrotizáló Enterocolitis (NEC)

ami a felnőtt lakosságot illeti, úgy tűnik, hogy nemcsak az MBL-hiány, hanem az MBL-hiperprodukció is potenciálisan káros hatásokkal jár. A gazdaszervezet immunvédelme a gyulladásgátló folyamatok és az apoptózis közötti megfelelő egyensúly fenntartásától függ. A gyulladásos utak éretlensége növelheti az apoptotikus aktiválásra való hajlamot, felborítva ezt az egyensúlyt, és fokozott apoptotikus szövetkárosodást eredményezhet bakteriális fertőzés során. A luminalis baktériumoknak való kitettség után az újszülött bél túlzott és kontrollálatlan gyulladásos válaszának kialakulása nekrotizáló enterocolitis kialakulását idézheti elő. Az mbl2 gén polimorfizmusai, amelyek az aktív szérum-és szövetfehérjék magas expressziójához kapcsolódnak, hajlamosíthatják a koraszülötteket a NEC kialakulására, és létrehozhatják a NEC patofiziológiáját, ami hozzájárul a betegség progressziójához .

MBL májsejtekben expresszálódik, de Sastry et al. az MBL-2 mRNS alacsony extrahepatikus szintjét figyelték meg, elsősorban a vékonybélben . Prencipe et al. kimutatták az MBL fehérje expresszióját a NEC-vel rendelkező koraszülöttek beteg bélében: az MBL erősen expresszálódott az enterocitákban, az endothel sejtekben, valamint a vékonybél és a vastagbél histiocitáiban. Ezenkívül megfigyelték az MBL pozitív festését az egészséges csecsemők bélszöveteinek enterocitáiban is. A -221 promoter MBL-2 variáns allél y, magasabb szérum MBL szinttel társítva szignifikánsan gyakoribbnak bizonyult NEC-ben szenvedő újszülötteknél, mint a kontroll újszülötteknél. Ezenkívül a -221 yy promoter genotípus és a kombinált exon 1/promoter −221ya/YA genotípus szignifikáns összefüggését figyelték meg, mindkettő magas MBL fehérjeszintet okoz, nagyobb a NEC kialakulásának kockázata, függetlenül a GA-tól. Kimutatták, hogy az alacsony MBL-szinthez kapcsolódó MBL-2 genotípusok csökkent mortalitással járnak a súlyos NEC-ben szenvedő újszülöttek körében, ami arra utal, hogy az MBL-szint befolyásolhatja a NEC kimenetelét, és tovább támasztja alá a magas MBL-szint szerepének hipotézisét a bélkárosodáshoz való hozzájárulásban .

6. MBL: Jövőbeli kilátások

az a megfigyelés, hogy az alacsony MBL-szint a fertőzés kialakulásának és súlyosságának kockázati tényezője, arra utalt, hogy az MBL külső beadása előnyös lehet. Ezért az MBL helyettesítő kezeléseket súlyos fertőzésben szenvedő, kritikusan beteg újszülötteknél jelenleg tárgyalják, bár a klinikai gyakorlatban még mindig messze kell alkalmazni. Figyelembe véve azonban egyes rendellenességek fokozott kockázatát, amelyek az MBL ellenőrizetlen termelésével társultak (amint azt a szövegben fentebb leírtuk), a potenciális profilaktikus/terápiás MBL beadást alaposan meg kell vizsgálni, mielőtt potenciálisan veszélyes stratégiákba kezdenének . Az MBL szerepét vizsgáló vizsgálatok nagy száma ellenére a különböző MBL haplotípusok pontos klinikai jelentősége, valamint a kapcsolódó szérum MBL szintek még mindig kevéssé ismertek, és tovább kell tisztázni, különösen az újszülötteknél, ahol az ilyen utak nem teljesen fejlettek és funkcionálisan érettek. Különösen még mindig nem világos, hogy a fertőzésre adott válasz Tompítható-e vagy inkább eltúlzott az MBL korai beadása a fertőzés kialakulása előtt. A populációs vizsgálatok váratlanul magas frekvenciákat tártak fel a strukturális MBL génmutációkban. Felvetődött, hogy ez tükrözheti az MBL-hez kapcsolódó immunmechanizmusok csökkent aktivitásának szelekciós előnyét, oly módon, hogy például az alacsonyabb MBL-szinttel rendelkező egyének védettek lehetnek a komplement által közvetített károsodás gyulladásos betegségekkel jár.

az immunmoduláló szerekre adott specifikus válaszok genetikai hozzájárulásának megértése kihívást jelent a fertőzésekkel és a gyulladásos betegségekkel kapcsolatos jelenlegi kutatások számára. Az mbl2 gén SNP-je megjósolhatja a specifikus kórokozókra vagy a fertőzések szövődményeire való hajlamot, lehetővé téve számunkra, hogy a megelőzés és a terápia nem szokványos stratégiáit hajtsuk végre.

ezenkívül fontos lehet az MBL agyi sérülésben való részvételének ismerete, a gyulladásos válasz aktiválásában való részvétel, mivel az első sértés okozta agykárosodás miatt a fejlődő agy hajlamosabbá válik a második sértésre. Az MBL agyi sértésben betöltött szerepének megértése, valamint az, hogy az MBL szintek korrelálhatnak-e a neurológiai eredménnyel, lehetséges végpont lehet az új vizsgálat számára, vagyis hipoxiás/ischaemiás encephalopathiában szenvedő újszülötteknél, akiket egész testtel kezeltek hipotermia.

rövidítések

versengő érdekek

a szerzők kijelentik, hogy e cikk közzététele tekintetében nincs összeférhetetlenség.