OMIM bejegyzés – # 139090-szürke vérlemezke szindróma; GPS

szöveg

számjelet (#) használnak ezzel a bejegyzéssel, mert a szürke vérlemezke szindrómát (GPS) homozigóta vagy összetett heterozigóta mutáció okozza az NBEAL2 génben (614169) a 3p21 kromoszómán.

a szürke thrombocyta szindróma (GPS) egy ritka örökletes betegség, amelyet enyhe vagy közepes vérzési hajlam, mérsékelt thrombocytopenia, valamint a thrombocyta alfa-granulátum és az alfa-granulátumban található fehérjék jelentős csökkenése vagy hiánya jellemez. A vérlemezkék megnagyobbodtak, de nem óriásiak, szürke megjelenésűek a Wright-festett perifériás vérkenetek fénymikroszkópos vizsgálatán a csökkent szemcsék miatt. Sok szürke vérlemezke-szindrómában szenvedő betegnél stabil myelofibrosis alakul ki (nurden and Nurden, 2007).

autoszomális domináns és autoszomális recesszív öröklődésre utaló eseteket írtak le, jelezve, hogy a GPS valószínűleg genetikailag heterogén rendellenesség, amelynek több molekuláris oka van.

Raccuglia (1971) szolgáltatta az első jelentést a szürke vérlemezke-szindrómáról, amelyet a vérlemezkék kvalitatív hibájaként írtak le (Gerrard et al., 1980). A fiúnak újszülöttként petechiái és ecchymosisai voltak, és egész gyermekkorában véraláfutási hajlama volt. A vérlemezkeszám enyhén csökkent a normálhoz képest, de a splenectomia után 9 éves korban nőtt. A perifériás vérlemezkék viszonylag nagyok voltak, vakuoláltak és szinte nélkülözték a citoplazmatikus granulációt. A beteg vérlemezkéinek elektronmikroszkópos vizsgálatával White (1979) kimutatta, hogy normál számú mitokondriumot, sűrű testet, peroxiszómát és lizoszómát tartalmaznak, de kifejezetten hiányoztak az alfa-granulátumok.

Gerrard et al. (1980) egy szürke vérlemezke-szindrómás lányról számolt be, akinek Goldenhar-szindrómája is volt (164210), valószínű egybeesés. Körülbelül 8 hónapos korában visszatérő petechiális kiütés és véraláfutási hajlam alakult ki, amely alacsony normál vérlemezkeszámmal társult. A Raccuglia (1971) által jelentett lány és beteg vérlemezkéinek ultrastrukturális analízise az alfa-granulátum csökkenését (a kontrollok kevesebb mint 15%-A), valamint az alfa-granulátum fehérjék hiányát mutatta, beleértve a béta-tromboglobulint (lásd PPBP, 121010), a vérlemezkéből származó növekedési faktort (PDGFB; 190040), a fibrinogént (FGA; 134820), a thrombocyta-4 faktort (PF4; 173460) és a trombospondint (thbs1; 188060). Funkcionális vizsgálatok a kollagénre és a trombinra adott válaszban a thrombocyta aggregáció hiányát mutatták, de az arachidonsavra és a risztocetinre adott normális választ. Az alfa-granulátumok különböztek a sűrű granulátumoktól és a lizoszómáktól. Gerrard et al. (1980) feltételezte bizonyos fehérjék alfa-granulátumokba történő összeszerelésének vagy kötődésének hibáját.

Berrebi et al. (1988) egy 68 éves askenázi zsidó származású férfiról számolt be, akinek 18 éves kórtörténetében thrombocytopenia és enyhe splenomegalia volt. A vérzéses epizódok ecchymosisból és műtét utáni vérzésből álltak. A perifériás vérkenet nagy agranuláris szürke vérlemezkéket mutatott, az elektronmikroszkópia pedig alfa-granulátum hiányát mutatta. A csontvelő biopszia normális számú kis megakariocitát mutatott. Thrombocyta eredetű thrombospondin és fibronektin (FN1; 135600) nem volt jelen. A 4 éves követés nem mutatott változást és nem mutatott myeloproliferatív rendellenességet, ami arra utal, hogy a GPS-ben szenvedő betegek túlélése hosszú lehet.

Lutz et al. (1992) becslése szerint 40 háziorvosok esetét jelentették. Beszámoltak egy 4 éves fiúról, aki gyakori ecchymoses-t mutatott be. A vérzési idő hosszú volt, a vérkenetek vérlemezkéi szürkének tűntek. A stimulált vérlemezkék nem szabadították fel a 4-es faktort vagy a béta-tromboglobulint.

Jantunen et al. (1994) számolt be a beteg GPS és splenomegalia, jelezve extramedulláris vérképzés, aki kifejlesztett myelofibrosis. Splenectomia után normalizálódott a vérlemezkeszám, de a vérzési tendencia folytatódott. A myelofibrosis több mint 15 éves követés után nem volt progresszív.

Alkhairy (1995)leírta a szürke thrombocyta szindrómát egy menorrhagia és thrombocytopenia tinédzser 11 éves korában. Gyerekkora óta könnyű véraláfutás és orrvérzés volt a kórtörténetében. Három lány 5 sibs, mind férfi, vérzési hajlam volt. Mind a 3 vérzett 24 órával a kórházi körülmetélés után, és többszörös ligálást igényelt a hemosztázis eléréséhez. Mind a 4 érintett sib a szürke vérlemezke szindróma tipikus morfológiáját mutatta. A szülők palesztin származású első unokatestvérek voltak, normális hematológiai paraméterekkel. Ez a család felvetette a rendellenesség recesszív formájának lehetőségét, bár a domináns génhiba gonadális mozaikosságát nem lehetett kizárni.

Gunay-Aygun et al. (2010) 21 betegről számolt be 14 családból. A diagnózis az alfa-granulátum hiányának elektronmikroszkópos bizonyítékán alapult a vérlemezkékben. A perifériás kenetek tipikus nagy, halványszürke vérlemezkéket mutattak, normál granulocitákkal. A legtöbb betegnél már kora gyermekkorban vérzéses tünetek jelentkeztek, az átlagos életkor 2,6 év volt (tartomány, születéstől 6 évig). A 19 beteg közül a vérzés súlyossága változó volt: 7 (37%) enyhe, 4 (21%) közepes és 8 (42%) súlyos vérzés volt. A 8 súlyos vérzésben szenvedő beteg közül 7 nő volt, akiknél a menorrhagia és az ebből eredő súlyos vérszegénység ismételt vérátömlesztést igényelt, ami halált eredményezett 2. Két férfinak nem voltak vérzési tünetei. Öt betegnél enyhe tünetek jelentkeztek véraláfutás és orrvérzés formájában. A legtöbb betegnek kiegészítő vas -, perioperatív és peripartum DDVAP-vagy thrombocyta-transzfúzióra volt szüksége. A Thrombocytopenia változó volt, de az életkorral nőtt, és 7 beteg közül 8 a csontvelő biopszián változó fokú myelofibrosist mutatott, amely szintén előrehaladt az életkorral. A legtöbb szerre adott thrombocyta aggregációs válasz normális volt. A vizsgált 13 beteg közül tizenkettő szignifikánsan megnövekedett szérum B12-vitamint mutatott.

klinikai variabilitás

Drouin et al. (2001) 3 sib-t írt le normál szülőktől, klasszikus vérlemezke-rendellenességekkel a GPS-ben. A vérkeneten lévő szürke vérlemezkék mellett szürke polimorfonukleáris neutrofilek is voltak, csökkent vagy rendellenesen elosztott szekréciós rekeszek komponenseivel. A szekunder granulátumok száma is csökkent, amint azt immunoelektron mikroszkóppal vizsgálták, ezáltal megerősítve, hogy a neutrofilek szekréciós rekeszei szintén hiányosak voltak ebben a családban.

Nurden et al. (2004) egy 55 éves nőről számolt be, aki rokon szülőktől született, egész életen át tartó vérzési rendellenességgel, orrvérzésként, menarche-vérzésként és szülés közben, valamint vérzés a műtét során. Megnagyobbodott a lépe, és mélyvénás trombózisa is volt. Laboratóriumi vizsgálatok thrombocytopeniát és megnagyobbodott szürke vérlemezkéket mutattak. 2 érintetlen fia volt, ami autoszomális recesszív állapotot jelez. A funkcionális vizsgálatok normális agglutinációt mutattak az arachidonsavval és a risztocetinnel, de nem aggregálódtak a kollagén különböző formáival. Az áramlási citometria, az immunfestés és a Western blot analízis a thrombocyta glikoprotein vi hiányát mutatta (GP6; 605546). A maradék GP6 fehérje normálisnak tűnt, és a GP6 génben nem volt mutáció, ami normális szintézisre utal. Az Fc receptor gamma-lánc (FCER1G; 147139) expressziója csökkent, de a downstream jelátvitel normálisnak tűnt. Nurden et al. (2004) azt javasolta, hogy a GPS heterogén szindróma, és hogy a GP6-hiány a rendellenesség egy meghatározott alcsoportját jelentheti. A beteg által jelentett Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) azt is megállapította, hogy csökkent a vérlemezke membrán tlt1 (TREML1; 609714) szintje, amely az alfa-granulátumok membránjában található, és csökkent a P-szelektin szintje (SELP; 173610). A szerzők azt feltételezték, hogy a metalloproteázok túlzott aktivitása okozhatja a kiválasztott fehérjék csökkenését. Ezzel szemben egy nem rokon GPS-es beteg, akinek viszonylag normális kollagén-indukálta thrombocyta aggregációja volt, normális GP6, TLT1 és P-szelektin szintje volt, ami biokémiai, fenotípusos és molekuláris heterogenitásra utal a GPS-ben. A második beteg a Manouche cigány törzsből származott Franciaországban, és a rendellenesség összhangban volt az autoszomális domináns öröklődéssel.

Nurden et al. (1982) egy testvért tanult GPS-szel. A vérlemezkék részletes elemzése az alfa-granulátum fehérjék csökkent koncentrációját mutatta.

az endothel sejtek Weibel-Palade testei (WPB), mint a megakariociták és vérlemezkék alfa-granulátumai, von Willebrand-faktort (VWF; 613160) és P-szelektint (SELP; 173610) tartalmaznak. Gebrane-Younes et al. (1993) ultrastrukturális vizsgálatot végzett az endothel sejtekről a dermis kapilláris hálózatában transzmissziós elektronmikroszkóppal 2 Szürke vérlemezke-szindrómában szenvedő betegnél. Normális WPB-t mutattak, amely mind VWF-et, mind P-szelektint tartalmaz, normális intracelluláris eloszlással az endothel sejtekben. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy ezeket a fehérjéket általában szintetizálják, de nem megfelelően célozzák meg az alfa-granulátumokat. Úgy tűnt, hogy a szürke vérlemezke szindróma alapvető célzási hibája a megakariocita sejtvonalra jellemző.

Japánban, Mori et al. (1984) 24 érintett beteget talált egyetlen családban. Legalább volt 1 a férfi-férfi átvitel esete, összhangban az autoszomális domináns öröklődéssel. Mori et al. (1984) azt javasolta, hogy a családok által jelentett Crowell és Eisner (1972) és Chesney et al. (1974) ugyanaz a rendellenesség lehet. Az öröklés mindkét családban autoszomális domináns volt.

Alkhairy (1995) a szürke thrombocyta szindrómáról számolt be 4 rokon palesztin Arab családból származó sib-ben, ami lehetséges autoszomális recesszív öröklődésre utal.

Gunay-Aygun et al. (2010) 14 GP-vel rendelkező családról számolt be, köztük 11 egyértelmű autoszomális recesszív öröklődéssel, amit a rokonság vagy a többszörös érintett sib-k bizonyítanak, nem érintett Szülőkkel. A családok különböző háttérrel rendelkeztek, többek között beduin, török, Mennonita, francia, német, Szomáliai, afroamerikai és vegyes Észak-és dél-európai.

6 autoszomális recesszív GPS-sel rendelkező család genomszintű kapcsolatelemzésével, majd finom feltérképezéssel 12 családban, Gunay-Aygun et al. (2010) A GPS lokuszt 9,4 Mb-os régióra finomította a 3p22.1-3p21.1 kromoszómán (chr3:42 663 630-52 036 954, NCBI36), kombinált lod pontszámmal 11,3. A jelölt régió 1423 exonjának (69%) 2075 exonjának eXom szekvenálása nem azonosított patogén variánsokat, a fennmaradó 652 exont pedig több kísérlet ellenére sem lehetett amplifikálni vagy szekvenálni.

egyidejűleg és függetlenül, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011) és Kahr et al. (2011) biallelikus mutációkat azonosított az NBEAL2 génben szürke vérlemezke-szindrómában szenvedő betegeknél. A 3p21 lokusz exome szekvenálásának használata, Gunay-Aygun et al. (2011) homozigóta vagy összetett heterozigóta mutációkat azonosított az NBEAL2 génben (lásd például 614169.0001-614169.0003) 15, a rendellenességgel nem összefüggő betegnél, akik a 3p21 lokuszhoz kapcsolódtak (Gunay-Aygun et al., 2010). Volt 5 missense, 3 nonszensz, 4 frameshift és 3 splice site mutáció. A mutációkat nem találták 629 kontroll genomban vagy 100 kontroll egyénben. Nem volt nyilvánvaló genotípus / fenotípus korreláció. Albers et al. (2011) a 3p21 lókusz exome szekvenálását is felhasználta a homozigóta vagy összetett heterozigóta nbeal2 mutációk azonosítására (lásd például 614169.0003-614169.0005) 4 család érintett tagjaiban GPS-sel. A mutációk az egész génben bekövetkeztek. Kahr et al. (2011) vérlemezkéből származó mRNS-t használt az nbeal2 gén mutánsként történő azonosítására egy GPS-ben szenvedő betegnél. 614169.0006 és 614169.0007) a rendellenességben szenvedő 3 család érintett egyéneiben. Az egyik család Pakisztáni volt, 1 indián volt, a harmadik pedig indián/Mexikói. Az összes szerző megjegyezte, hogy az NBEAL2 a membrándinamikában és az intracelluláris vezikulumkereskedelemben részt vevő fehérjék családjába tartozik. Az egyik ilyen fehérje, a LYST (606897) mutáns a Chediak-Higashi szindrómában (CHS; 214500), amelyet a vérlemezke-granulátumok és más lizoszómához kapcsolódó organellák hibái jellemeznek. Az eredmények azt mutatták, hogy az NBEAL2 kritikus fontosságú a vérlemezke alfa-granulátum kialakulásához.

Albers et al. (2011) megállapította, hogy a zebrafish Nbeal2 morfolino oligonukleotidokon keresztül történő kiütése spontán farokvérzést eredményezett az embriók 41% – ában. A Morpholino leütése a trombociták teljes megszüntetését eredményezte, a vérlemezkék zebrafish ekvivalense, míg az érett eritrocitákat nem befolyásolta.