az intrinsic enzimatikus aktivitású receptorok a Gpcr-ek után a második legnagyobb receptorcsoport. Négy típust tartalmaznak az intracelluláris domén enzimatikus aktivitásának formája szerint (23a ábra).
-
Receptor tirozin-kinázok (RTKs) aktiváláskor a kináz domén foszforilálja a tirozin aminosav-maradékokat. Az RTK hét osztálya különböző extracelluláris doménekkel rendelkezik (23b ábra).
-
Receptor szerin-treonin kinázok aktiváláskor, a kináz domén foszforilálja a szerin és / vagy treonin aminosav maradékokat.
-
Receptor tirozin-foszfatázok az enzimatikus domén intrinsic tirozin-foszfatáz aktivitása az aktiváláskor elnyomódik.
-
Receptor guanilil-ciklázok az enzimatikus domén generálja a második hírvivő cGMP-t a GTP-ből az aktiválást követően.
a belső enzimatikus aktivitású receptorok aktiválásának alapmodellje az, hogy a ligandumkötés indukálja a receptor dimerizációját (egyes esetekben oligomerizációját), amely egyesíti a citoplazmatikus enzimatikus doméneket és az enzimatikus aktivitás megváltozásához vezet. Dimerizáció előfordulhat különböző receptorok között, amelyek ugyanazt a ligandumot kötik (heterodimerizáció), vagy azonos típusú receptorláncok között (homodimerizáció), vagy bármelyik. Az RTKs, RTPs és guanilil-cikláz receptorok általában homodimereket képeznek (kivétel az epidermális növekedési faktor (EGF) receptor tirozin–kináz), míg a receptor szerin-treonin kinázok általában heterodimereket képeznek. Bizonyos esetekben az aktiváláshoz több receptor oligomerizációja szükséges.
most részletesebben ismertetjük az RTK-k aktiválásának általános mechanizmusát. Számos olyan stratégia létezik, amellyel az extracelluláris jel elérheti az RTK dimerizációt, ami a receptor aktiválódásához vezet:
-
az olyan ligandumok, mint az EGF, amely monomer, minden receptoregységhez két kötőhelyet tartalmaznak.
-
a vérlemezkéből származó növekedési faktor (Pdgf) egy kovalensen kapcsolt dimer, amelyben az egyik alegység kötődik az egyik PDGF receptor lánchoz, a másik alegység pedig egy másik PDGF receptor lánchoz (24.ábra).
-
a fibroblaszt növekedési faktor (FGF) kötődik a (sejtfelszínen vagy az extracelluláris mátrixon található) proteoglikánokhoz, és az FGF receptorok csoportosulását idézi elő.
-
az Ephrinek klaszterekben kötődnek a jelátviteli sejt plazmamembránjához, és ezáltal sejt–sejt érintkezést követően receptoraik (az úgynevezett Eph-receptorok) asszociációját indukálják a célsejteken.
-
az inzulinreceptor egy tetramer az inzulin megkötése előtt: az inzulinkötéskor az aktiváció a különböző receptorláncok átrendeződésével történik, amely a kináz doméneket közvetlen közelségbe hozza.
bár az RTK-k extracelluláris doménjeiben (23b.Ábra) és az extracelluláris jel receptorhoz való kötődésének módjában nagy eltérések lehetnek, a receptor aktiválásának alapvető mechanizmusa továbbra is érvényes (24. ábra). A receptorok közötti asszociáció a kináz domén kereszt-foszforilációját eredményezi az RTK minden intracelluláris farkán, ezt a folyamatot autofoszforilációnak nevezzük. Ez növeli a belső kináz aktivitását, ami a tirozinok foszforilációját okozza a citoplazmatikus domén más részeiben (és/vagy más fehérjékben). Az autofoszforiláció dokkolóhelyeket hoz létre a receptoron az SH2 doméneket tartalmazó downstream jelző fehérjék számára.
sok fehérje kötődik a foszfotirozin (pY) maradványokhoz, de ezeket a kölcsönhatásokat a közeli aminosav oldalláncok befolyásolják (lásd az előző szakaszt). Például a PDGF receptor specifikus foszfotirozin helyekkel rendelkezik, amelyek képesek megkötni többek között a foszfatidilinozitol 3-kináz (PI 3-kináz) szabályozó (p85) alegységét, egy Gtpáz-aktiváló fehérjét (p120 RasGAP) és a foszfolipáz C-g-t (PLC-stb.) (25. ábra). Az inzulinreceptor kiterjeszti dokkolási potenciálját egy nagy fehérjével, az 1.inzulinreceptor szubsztráttal (IRS-1) való társítással, amelynek sok tirozin maradványa van, amelyeket az inzulinreceptor foszforilezhet (4. szakasz). Ezeket a fehérjéket dokkolófehérjéknek nevezzük, és aktiválódhatnak az RTK által közvetlenül foszforilált, vagy más dokkolófehérjékkel vagy plazmamembrán molekulákkal való kölcsönhatás révén. Néhány dokkoló fehérje adapterfehérje, amely csupán más jelátviteli molekulák helyére juttatására szolgál. Ennek a rendszernek az általános hatása sok különböző jelátviteli út toborzása, lehetővé téve számos sejtes folyamat modulációját.
