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Per la prima volta in assoluto, un regime a tre farmaci ha determinato un tasso di risposta del 100% e un profilo di tollerabilità favorevole nei pazienti con multiplemieloma, secondo nuove scoperte.
La combinazione di lenalidomide (Revlimid, Celgene), bortezomib(Velcade, Millennium Pharm) e desametasone si è dimostrata altamente efficace per il mieloma multiplo precedentemente non trattato, e questi risultati potrebbero cambiare gli standard futuri di cura in questo contesto, hanno riferito i ricercatori nel loro studiodi recente pubblicazione su Blood.
Ci sono numerose eccitanti opzioni di trattamento iniziali che sembrano esserepromettenti, ha affermato l’autore principale dello studio, Paul G. Richardson, MD,direttore clinico, Jerome Lipper Center for Multiple Myeloma presso Dana-FarberCancer Institute e professore associato di medicina, Harvard Medical School,Boston.
Paul G. Richardson, MD e colleghi stanno valutando ilbeneficio del trapianto precoce di cellule staminali autologhe combinato con il regime a tre farmaci per il mieloma multiplo.
Foto di Dana-Farber Cancer Institute
La combinazione bortezomib / lenalidomide è particolarmente eccitantea causa della profondità e della qualità della risposta, insieme a un profilo di tolerabilità gestibile, ha detto Richardson a HemOnc oggi.La linea di fondo è che le terapie basate su bortezomib o lenalidomide mostrano la più grande promessa a mio avviso, con la combinazione dei duegenerando i migliori risultati fino ad oggi in diversi studi.”
Lo studio di fase 1/2 è stato il primo studio multicentrico prospettico del regime lenalidomide/bortezomib/desametasone, altrimenti noto come RVD,in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi. Oltre a mostrare un’attività impressionante nei pazienti trattati, la RVD ha anche dimostrato una tollerabilità favorevole per un lungo periodo senza mortalità correlata al trattamento.
I pazienti hanno ricevuto cicli di 3 settimane di bortezomib dosati tra 1 mg / m2 o 1,3 mg / m2 nei giorni 1, 4, 8 e 11; lenalidomide15 mg a 25 mg nei giorni 1-14; e desametasone 40 mg o 20 mg somministrati il giorno e il giorno dopo bortezomib. I pazienti che hanno risposto hanno ricevuto la terapia di mantenimento con bortezomib settimanale e lenalidomide somministrati nello stesso programma di 2 settimane,1 settimana di riposo, o hanno proceduto al trapianto, secondo la scelta del medico e del paziente. La dose di fase 2 è stata determinata con bortezomib 1,3 mg/m2, lenalidomide 25 mg e desametasone 20 mg.
Il tasso di risposta parziale è stato del 100% sia nella popolazione di fase 2 che in generale, con il 74% e il 67% ciascuno che hanno ottenuto una risposta parziale molto buona o migliore.Una risposta completa o quasi completa è stata osservata nel 54% dei pazienti trattati alla dose della fase 2. Ventotto pazienti (42%) sono successivamente subititrapianto con successo e senza eventi insoliti segnalati.
La durata mediana del follow-up è stata di 21 mesi, con una stima di 18 MESIPF e OS per il trattamento di associazione con/senza trapianto del 75% e del 97%, rispettivamente.
Sono in corso studi di fase 3 per confrontare lenalidomide-desametason con o senza bortezomib per valutare il beneficio dell’approccio a tre farmaci, così come in altre sequenze. Inoltre,è ora in corso uno studio prospettico randomizzato internazionale condotto dal Dana-Farber Cancer Institute in collaborazione con l’intergruppo Myelome Francophone per valutare questa combinazionecon o senza trapianto di cellule staminali autologhe, seguito da mantenimento.
Secondo A. Keith Stewart, MB, ChB, professore ofmedicine, Mayo Clinic Arizona, il regime RVD rappresenta un salto in avanti nel trattamento del mieloma multiplo e probabilmente servirà come una piattaforma importante su cui continuare a costruire strategie di trattamento, nonché un nuovo standard di assistenza.
Tuttavia, c’erano ancora problemi significativi . La combinazione è complicata dalla neuropatia sensoriale dolorosa nel 32% dei pazienti;Il 40% dei pazienti ha richiesto riduzioni della dose, dosi perse o ha dovuto interrompere la terapia a causa della tossicità, ha detto Stewart in un editoriale che accompagna lo studio di theRichardson, sebbene la neuropatia periferica fosse da lieve a moderata in quasi tutti i pazienti affetti, con un solo evento di grado
In pazienti più giovani che sono eleggibili per trapianto, Stewart ha detto hepreferisce usare terapie di induzione di combinazione come RVD che probabilmente offriranno una risposta rapida e profonda. La massimizzazione della risposta iniziale si tradurrà inmigliore controllo e sopravvivenza della malattia a lungo termine per la maggior parte dei pazienti e la terapia non dovrebbe essere salvata.
Penso che la maggior parte delle prove supporti l’uso di una combinazione multipla di tre o forse quattro farmaci, ha detto Stewart.
Lo studio EVOLUTION sta attualmente esaminando quale terapia di combinazione utilizzare, secondo Stewart, e mette in evidenza i potenziali benefici della terapia combinata nei pazienti di nuova diagnosi.
Lo studio randomizzato di fase 1/2 confronta la ciclofosfamide in combinazione conbortezomib, desametasone e lenalidomide (VDCR) con RVD e VCD (bortezomib, ciclofosfamide e desametasone). Nella porzione di fase 1 dello studio,coorti da tre a sei pazienti hanno ricevuto un dosaggio di ciclofosfamide di 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg/m2 (nei giorni 1 e 8) plusbortezomib 1.3 mg/m2 (nei giorni 1, 4, 8 e 11), desametasone 40 mg(nei giorni 1, 8 e 15) e lenalidomide 15 mg (nei giorni 1-14), per otto cicli di induzione di 21 giorni, seguiti da quattro cicli di mantenimento di 42 giorni (bortezomib1, 3 mg/m2, nei giorni 1, 8, 15 e 22).
Il tasso di risposta globale è stato del 96%, incluso il 20% di risposta completa rigorosa, il 40% di risposta completa/risposta quasi completa e il 68% di risposta molto buona. La VDCR è stata generalmente ben tollerata e altamente attiva in questa popolazione, ma è stata associata a una maggiore mielosoppressione e infezione rispetto alla RVD, nonché a due casi di possibile mortalità correlata al trattamento più neuropatia periferica potenzialmente più grave osservata con l’aggiunta dell’agente alchilante.
” I risultati di tutti questi regimi combinati sono migliori diqualsiasi cosa che chiunque altro ha riportato al di fuori degli studi sui trapianti. Penso che questo sia un importante progresso”, ha detto Stewart a HemOnc oggi.
La combinazione di bortezomib, talidomide e desametasone (VTD) issimilarly uno dei trattamenti di prima linea più impressionanti per sorgere durante il decennio scorso, secondo William I. Bensinger, MD, membro del centro di ricerca clinica di FredHutchinson e professore all’Università di WashingtonSchool of Medicine, Seattle. Il Centro di ricerca clinica Fred Hutchinson utilizzail regime VTD per i pazienti che non partecipano a uno studio clinico, Bensingersaid.
Uno studio simile che utilizzava dosi più piccole di bortezomib aveva ancherisultati interessanti, Bensinger ha detto oggi a HemOnc.
” Lo studio cosiddetto little vTD ha confrontato la dose con bortezomib/desametasone standard. Ciò ha mostrato una migliore risposta complessiva e menoneuropatia rispetto a ciò che è generalmente visto con la dose standard dibortezomib”, ha detto.
Opzioni meno intensive
Sebbene i dati sui farmaci combinati appaiano impressionanti, alcuni clinici sostengono ancora l’uso di una terapia meno aggressiva, in particolare perpazienti che sono a minor rischio di progressione.
James R. Berenson, MD, direttore medico e scientifico, comeil CEO di Oncotherapeutics e l’Istituto per il mieloma & Bone CancerResearch, West Hollywood, Calif., detto per trattamento di prima linea, generallyuses la terapia a base di alchilato, melphalan o cyclophosphamide (Cytoxan, Bristol-Myers Squibb-Mead Johnson) con 1 mg ha misurato la dose di bortezomibon un programma di 4 settimane.
Credo fortemente in dosi più basse e cicli più lunghi, ha detto oggi Berenson a HemOnc. Non sono convinto a questo punto che nella maggior parte dei mielomi a basso e standard rischio che la terapia di combinazione-anche se produce un tasso di risposta più elevato-necessariamente improvesthe risultato più importante, che è la qualità della vita e la durata della vita. Penso, in generale, che potremmo aver superato questa malattia, con grande dispiacere per la qualità della vita dei nostri pazienti.”
Brian G. M. Durie, MD, presidente e direttore medico delInternational Myeloma Foundation di Los Angeles, e direttore dei programmi di ricerca e mieloma al Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center di Los Angeles, ha detto che preferisce anche utilizzare la quantità minima di trattamento e poi ritirarequando un paziente recidiva per ottenere una risposta successiva.
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Ci sono quelli che direbbero che dovresti iniziare automaticamentecon tre o quattro farmaci. Preferisco iniziare con due o tre farmaci e soloutilizzare gli altri farmaci se è necessario-inizialmente o salvarli forlater”, ha detto Durie.
Trattamento giusto per ogni paziente
La maggior parte degli esperti del settore concorda che non esiste una risposta chiara riguardo a quale terapia di prima linea è la migliore per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo,perché dipende dal paziente. I pazienti devono essere valutati individualmente eterapia in base alla salute e all’età di ciascun paziente.
Se un paziente ha il diabete e la neuropatia, si consiglia di treatthem con un farmaco diverso da quello che si farebbe per un paziente con renalissues, ” ha detto Morton Coleman, MD, direttore del Centro per il linfoma e mieloma, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center, e HemOncToday membro del comitato editoriale. “Devi adattare la terapia per adattareil paziente.”
Durie ha affermato che è utile avere un limite di età da utilizzare come guida per la scelta del trattamento e utilizza 65 anni come limite provvisorio.
” C’è meno di 65 anni, poi 65-75 e poi oltre 75. Puoi stratificare in modo sicuro ciò che consideri correlato all’età, ha detto Durie.”Sotto i 65 anni, stai guardando le cose legate alla filosofia del tuo approccio al momento attuale. Questa filosofia è principalmente influenzata da ciò che pensi del ruolo del trapianto, sia autologo che allogenico.”
La morbilità correlata al trattamento è un’altra questione importante da considerare quando si sceglie un trattamento.
I dati del grande trial MRC IX randomizzato di fase 3 dello UnitedKingdom presentato a Barcellona al Congresso dell’Associazione europea di ematologia a giugno hanno indicato che la sopravvivenza mediana per i pazienti che hanno ricevuto zoledronicacid era di 6,5 mesi in più rispetto a quelli che hanno ricevuto clodronato più forme simili di chemioterapia somministrate a entrambi i bracci. I ricercatori hanno dato ilacido zoledronico continuamente fino alla progressione della malattia, piuttosto che gli 1-2 anni attualmente raccomandati. Lo studio ha arruolato 2.000 pazienti, rendendolo il più grande del suo genere fino ad oggi.
Un potenziale svantaggio dell’uso dell’acido zoledronico è una rara ma importantecomplicazione nota come osteonecrosi della mascella (ONJ). Il rischio di ONJ era 3.5% in questo studio prospettico, ma il tasso può anche dipendere dal patientpopulation e la salute dentale sottostante dei pazienti. Negli Stati Uniti, il rischio di ONJ può arrivare dal 12% al 15%, secondo Durie, ma questi dati sono stati generalmente retrospettivi e quindi soggetti a bias di attribuzione.
ONJ è un problema serio che potrebbe causare un’enorme disabilità con la possibilità che il paziente possa vivere alcuni mesi in più, specialmente quando ci sono altri trattamenti che potrebbero farlo senza l’effetto collaterale debilitante”, ha detto. “I dati MRC non sono abbastanza convincenti persuggerire l’uso continuo di Zometa. Vorrei attenermi al vecchio protocollo che chiamaper l’utilizzo di Zometa per un massimo di 1 anno o forse 2 anni.
Morton Coleman
Al contrario, Berenson ha detto che non ha mai creduto nel tempo fisso. Ha iniziatoutilizzando l’acido zoledronico in studi clinici nel 1995, generalmente mantiene i pazienti con acido zoledronico per tutto il tempo in cui sono reattivi.
Sono certamente un vero credente nel farmaco non solo per migliorare la malattia di bone che sta scomparendo, grazie a quel farmaco ma anche per migliorare la sopravvivenza complessiva dei pazienti, ha detto Berenson. “Credo che dovrebbe essere un farmaco usato cronicamente, con la consapevolezza che il farmacopuò, a volte, causare ONJ.”
Richardson ha concordato con Berenson per quanto riguarda i benefici di zolendronicacid.
Il mio senso di questo è che mette in discussione la wholestrategy di abbandonare bisfosfonato dopo 2 anni. Depone anche per riposare thedebate che i bifosfonati sono nel migliore dei casi una benedizione mista. Hanno chiaramente arenot, ” Richardson ha detto. “Sono una parte vitale della cura del mieloma, in myopinion, e mentre gli effetti collaterali sono importanti da essere consapevoli, sono generalmente gestibili e reversibili con un’adeguata cura di supporto.”
Per quanto riguarda i pazienti di età superiore ai 65 anni, un oralregimen ben tollerato è generalmente il migliore, secondo Durie, e diversi regimi dovrebbero essere discussi con il paziente.
È necessario considerare la logistica per un singolo paziente, eanche il costo. In questi giorni è necessario prestare attenzione a ciò che coprirà il piano di salute del paziente. Devi essere cauto e sapere qual è la situazioneprima di iniziare a discutere le opzioni, ha detto Durie. “Stai cercando la combinazione orale più efficace per i pazienti più anziani.C’è molto da dire per Revlimid più desametasone a basso dosaggio, che ha un alto tasso di risposta ed è molto ben tollerato per un paziente anziano.”
Bensinger ha detto che i dati provenienti da diversi studi randomizzati che confrontano melfalan e prednisone con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) e trialscomparing melfalan e prednisone con bortezomib (MPV) mostrano chiaramente che nessuno di questi due regimi è efficace per il trattamento del mieloma multiplo.
Risultati degli studi di lenalidomide e desametasone a basse dosi anchemostra promessa, Bensinger ha detto. Tuttavia, vi è una mancanza di dati che confrontail regime lenalidomide/desametasone a basse dosi ad altri regimi di trattamento.
Mentre i dati sembrano buoni, senza studi randomizzati, è difficile sapere se Revlimid-desametasone è migliore o peggiore di MPT o migliore o peggiore di MPV”, ha detto Bensinger.
Il trapianto è ancora necessario?
L’obiettivo della terapia in prima linea per il mieloma multiplo è la remissione completa e/o il controllo a lungo termine della malattia. Mentre la maggior parte dei centri negli Stati Uniti offertransplant a pazienti più giovani, il problema di se autologous stem celltransplantation contribuisce alla profondità e la durata di remissione è beingevaluated da Richardson e colleghi. Lo studio è progettato per determinare se la nuova combinazione di farmaci di RVD beneficerà di un trapianto precoce o di un trapianto sufficiente con il trapianto tenuto in riserva, ha detto Stewart.
Penso che la maggior parte delle persone pensi ancora che il trapianto automatico sarebbe uno standard di cura e prenderebbe automaticamente in considerazione di raccomandarlo per un paziente sotto i 65 anni, ha detto Durie. Non lo sappiamo nell’era dei nuovi agenti. Qual è il valore aggiunto di fare un trapianto automatico perqualcuno che è già in remissione completa con qualcosa come Velcade,Revlimid e desametasone, per esempio? Quella combinazione è un top-of-the-linesort di trattamento che alcuni considerano ha il miglior tasso di risposta come scelta di prima linea.”
Sebbene alcuni pazienti possano essere considerati eleggibili per il trapianto, il paziente e / o il medico non possono scegliere tale trattamento. Durie ha detto che i numeri piùrecenti per gli Stati Uniti mostrano che solo un terzo dei pazienti eligiblepatients effettivamente procedere con il trapianto.
Questa è in parte una preferenza del medico in quanto gli altri trattamenti sono migliorati così tanto che non è un absolutenecessity”, ha detto. “Inoltre, il paziente deve essere considerato. Atransplant aiuta a ottenere una migliore risposta con la terapia farmacologica, ma non garantisce una remissione più lunga. Così tanti pazienti sono disposti a rimanere in farmacoterapia senza trapianto.”- di Cassandra Richards
La terapia di manutenzione dovrebbe ora essere uno standard di cura dopo il trapianto autologo?
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