OMIM Entry – # 114000-CAFFEY DISEASE; CAFYD

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Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce a causa di prove che la malattia di Caffey (CAFYD) è causata da mutazione eterozigote nel gene alfa-1 collagene di tipo I (COL1A1; 120150) sul cromosoma 17q21.

La malattia di Caffey è una malattia autosomica dominante caratterizzata da un episodio infantile di massiccia formazione di nuove ossa sottoperiostali che in genere coinvolge le diafisi delle ossa lunghe, della mandibola e delle clavicole. Gonfiore doloroso e febbre sistemica spesso accompagnano l’episodio, che di solito inizia prima dell’età di 5 mesi e si risolve prima dell’età di 2 anni. I risultati di laboratorio includono un livello elevato di fosfatasi alcalina e talvolta un aumento della conta dei globuli bianchi e della velocità di sedimentazione degli eritrociti. Gli episodi ricorrenti sono rari (riassunto di Gensure et al., 2005).

L’iperostosi corticale infantile ha caratteristiche alquanto insolite per una malattia ereditaria. Appare raramente se non mai dopo i 5 mesi di età e di solito si risolve spontaneamente entro i 2 anni di età; a volte è presente alla nascita ed è stato identificato mediante raggi X nel feto in utero. Le manifestazioni acute sono di natura infiammatoria, con febbre e gonfiore caldo e tenero delle ossa coinvolte (ad esempio, mandibola, costole). Nonostante i cambiamenti radiologici sorprendenti negli stadi acuti, le ossa precedentemente colpite sono spesso completamente normali durante il restudy. Tuttavia, Taj-Eldin e Al-Jawad (1971) hanno descritto un caso seguito fin dall’infanzia con recidive documentate fino a 19 anni di età (1971). (Incontinentia pigmenti (308300) è un’altra condizione familiare in cui le lesioni “attive” alla nascita e all’inizio della vita possono lasciare poco o nessun residuo. Pickering e Cuddigan (1969) suggerirono che l’occlusione vascolare secondaria alla trombocitosi potesse essere coinvolta nella patogenesi. I risultati dei raggi X in 3 membri della famiglia sono stati riportati da Pajewski e Vure (1967).

MacLachlan et al. (1984) seguito sul parente franco-canadese riportato da Gerrard et al. (1961). Ai 14 bambini affetti identificati nel rapporto originale, sono stati aggiunti 20 nuovi casi. MacLachlan et al. (1984) ha commentato che la forma sporadica del disturbo sta scomparendo senza questi casi osservati negli ultimi 7 anni. In casi sporadici le ossa più spesso colpite sono mandibola, ulna e clavicola con coinvolgimento abbastanza frequente di costole e scapole. Nei loro studi radiografici su 14 casi familiari, non è stato riscontrato alcun coinvolgimento di costole o scapole. Il coinvolgimento clavicolare è stato riscontrato in soli 3 bambini. La tibia era più spesso coinvolta in casi familiari. Borochowitz et al. (1991) ha descritto 2 sib affetti in una famiglia non linguistica; una ragazza ha avuto il coinvolgimento del perone all’età di 5 mesi e una recidiva con coinvolgimento tibiale all’età di 11 anni. Suo fratello è stato ricoverato in ospedale all’età di 4 mesi a causa di gonfiore del viso, febbre e irrequietezza.

Suphapeetiporn et al. (2007) ha riportato una famiglia thailandese di 3 generazioni in cui 5 individui avevano la malattia di Caffey. L’individuo più anziano, un uomo di 75 anni, aveva le gambe piegate fin dall’infanzia, diverse fratture traumatiche, mani corte, cifoscoliosi e fratture da compressione delle vertebre. L’esame di altri membri della famiglia colpiti ha mostrato deformità angolari delle ossa lunghe, bassa statura e carie dentale, anche se i membri della famiglia non affetti avevano anche carie dentale. Gli autori hanno suggerito che la bassa statura e le deformità ossee persistenti dovrebbero essere incluse nello spettro clinico della malattia di Caffey.

Variabilità clinica

Lecolier et al. (1992) ha descritto un caso di malattia Caffey prenatale. L’esame ecografico a 20 settimane di gestazione ha rilevato una maggiore angolazione delle ossa lunghe. Sebbene non siano state osservate fratture, le irregolarità delle costole hanno suggerito la formazione di callo multiplo e la diagnosi di osteogenesi imperfetta letale è stata intrattenuta. La cordocentesi ha mostrato una marcata leucocitosi, principalmente a causa dei neutrofili, nonché un aumento dei livelli sierici degli enzimi epatici. A causa di una rapida comparsa di “anasarca fetoplacentare” e di una probabile diagnosi di osteogenesi imperfetta, la gravidanza è stata interrotta a 23 settimane di gestazione. Speciali viste a raggi X hanno mostrato un doppio contorno della corteccia diafisaria delle ossa lunghe. L’esame istologico ha confermato la diagnosi della malattia di Caffey mediante dimostrazione di periostio ispessito e infiltrazione degli strati più profondi del periostio con cellule rotonde. Lecolier et al. (1992) ha suggerito che questa forma dovrebbe essere indicata come iperostosi corticale prenatale letale.

La morte perinatale in 2 sib con malattia di Caffey è stata descritta da de Jong e Muller (1995). La diagnosi ecografica prenatale era nanismo degli arti corti e displasia toracica di tipo non specifico, possibilmente osteogenesi imperfetta, nel primo sib. Il secondo sib aveva un aspetto simile all’ecografia. Le diafisi ispessite irregolarmente ecodense erano un aiuto alla diagnosi. De Jong e Muller (1995) concordarono con LeColier et al. (1992) che anasarca fetoplacentare e polidramnios sono utili segni prognostici. La presenza di entrambi sembra indicare una prognosi molto scarsa. L’ereditarietà autosomica dominante con malattia di Caffey subclinica in uno dei genitori durante l’infanzia non può essere esclusa poiché è stata riportata la scoperta accidentale della malattia (Cayler e Peterson, 1956). Il mosaicismo gonadico dei genitori è un’altra possibilità. Nonostante l’assenza di consanguineità parentale, il verificarsi della condizione in un maschio e una femmina sib nati da genitori sani suggerito ereditarietà autosomica recessiva del tipo di esordio prenatale letale di iperostosi corticale.

Kamoun-Goldrat et al. (2008) ha descritto un feto che rappresentava la prima gravidanza di una coppia giovane, sana e non consanguinea. La gravidanza è stata medicalmente interrotta a 30 settimane di gestazione dopo una diagnosi di osteogenesi imperfetta grave. Le radiografie post-mortem, l’autopsia e lo studio istologico hanno mostrato le caratteristiche tipiche di una forma grave di iperostosi corticale prenatale.

Diagnosi prenatale

Stevenson (1993) ha descritto un caso che indica che la malattia di Caffey può essere rilevata in utero in casi familiari non letali. L’esame ecografico all’età di 35,5 settimane ha mostrato la curvatura della tibia e l’irregolarità della corteccia del raggio. Una lieve curvatura delle gambe era presente alla nascita a 39 settimane; il coinvolgimento di tutte le ossa lunghe è stato documentato radiograficamente all’età di 2 anni.5 mesi. Una sorella, la madre e uno zio materno avevano documentato la malattia di Caffey.

L’ereditarietà autosomica dominante della malattia di Caffey è suggerita dai rapporti di Gerrard et al. (1961), Van Buskirk et al. (1961), Holman (1962), e altri. La trasmissione da maschio a maschio è stata osservata da Van Buskirk et al. (1961). Bull e Feingold (1974) hanno riportato 2 sorelle colpite, una delle quali aveva colpito figlio e figlia e l’altra una figlia normale e un figlio affetto. Fried et al. (1981) osservato 9 persone affette in 3 fratelli di 2 generazioni di una famiglia. Sono stati segnalati un caso di trasmissione maschio-maschio e uno di apparente nonpenetrance. Newberg e Tampas (1981) hanno dato un follow-up su una famiglia con 11 casi segnalati nel 1961 (Tampas et al., 1961; Van Buskirk et al., 1961). Da allora, si erano verificati 10 nuovi casi, confermando l’ereditarietà autosomica dominante. Emmery et al. (1983) ha descritto 8 persone colpite in 3 generazioni.

Dei 24 membri affetti da una malattia di Caffey segregante familiare in cui Gensure et al. (2005) ha identificato una mutazione R836C nel gene COL1A1 (120150.0063), solo 19 (79%) avevano sperimentato un episodio di iperostosi corticale e 5 (21%) portatori obbligati non avevano, coerente con penetranza ridotta.

Gensure et al. (2005) ha eseguito la mappatura genomewide di una grande famiglia con la malattia di Caffey, che ha rivelato il legame con il cromosoma 17q21. La mappatura fine ha ridotto la regione collegata a un intervallo di 2,3 Mb tra i marcatori D17S1868 e D17S1877; il punteggio lod massimo a 2 punti ottenuto è stato 6,78 per il marcatore D17S1795 (theta = 0,0).

In individui affetti e portatori obbligati da 3 famiglie non correlate con malattia di Caffey, Gensure et al. (2005) ha identificato l’eterozigosità per una mutazione arg836-to-cys nel gene COL1A1 (R836C; 120150.0063), che coinvolge il dominio triplo-elicoidale della catena alfa-1 del collagene di tipo I. Nessuno degli individui affetti o portatori obbligati in nessuna delle famiglie presentava segni clinici del principale disturbo del collagene di tipo I, osteogenesi imperfetta (vedere 166200); tuttavia, in 2 delle 3 famiglie, gli individui portatori della mutazione avevano iperlassità articolare, pelle iperestensibile ed ernie inguinali, caratteristiche osservate nella sindrome di Ehlers-Danlos (vedere 130000), alcune forme delle quali sono causate da mutazioni in COL1A1.

In membri affetti di una famiglia thailandese con malattia di Caffey, Suphapeetiporn et al. (2007) ha identificato l’eterozigosità per la mutazione R836C nel gene COL1A1.

Kamoun-Goldrat et al. (2008) ha identificato l’eterozigosi per la mutazione R836C nel gene COL1A1 nel tessuto polmonare di un feto con una forma grave di iperostosi corticale prenatale da una gravidanza terminata a 30 settimane di gestazione. Hanno notato che questa mutazione non era stata trovata in 2 altri casi simili da Gensure et al. (2005) e ha ipotizzato che le mutazioni in altri geni fossero probabilmente coinvolte nelle forme prenatali e infantili di iperostosi corticale.

Vedi Griscom (1995) per un resoconto biografico di John Caffey (1895-1978).