OMIM Voce – # 236670 – DISTROFIA MUSCOLARE-DYSTROGLYCANOPATHY (CONGENITA CON il CERVELLO E l’OCCHIO ANOMALIE), di TIPO A, 1; MDDGA1

TESTO

UN simbolo di cancelletto (#) è utilizzato con questa voce perché questa forma di distrofia muscolare congenita-dystroglycanopathy con il cervello e l’occhio anomalie (tipo A1; MDDGA1), precedentemente denominato sindrome di Walker-Warburg (WWS) o muscolo-occhio-cervello malattia (MEB), è causato da omozigoti o eterozigoti composti mutazione nel gene che codifica per la proteina di O-mannosiltransferasi-1 (POMT1; 607423) sul cromosoma 9q34.

Mutation in the POMT1 gene can also cause a less severe congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with impaired intellectual development (type B1; MDDGB1; 613155) and a limb-girdle muscular dystrophy-dystroglycanopathy (type C1; MDDGC1; 609308).

distrofia muscolare Congenita-dystroglycanopathy con il cervello e l’occhio anomalie (tipo A), che comprende sia il più grave di sindrome di Walker-Warburg (WWS) e un po ‘ meno grave muscolo-occhio-cervello malattia (MEB), è geneticamente eterogenea malattia autosomica recessiva con le caratteristiche cervello e l’occhio malformazioni, ritardo mentale profondo, la distrofia muscolare congenita, e morte precoce. Il fenotipo comprende comunemente lissencefalia di ciottoli (tipo II), malformazioni cerebellari e malformazioni retiniche. Caratteristiche più variabili includono macrocefalia o microcefalia, ipoplasia delle strutture cerebrali della linea mediana, dilatazione ventricolare, microftalmia, labbro leporino/palato e contratture congenite (Dobyns et al., 1989). Quelli con un fenotipo più grave caratterizzato come sindrome di Walker-Warburg spesso muoiono entro il primo anno di vita, mentre quelli caratterizzati come malattia muscolo-occhio-cervello possono raramente acquisire la capacità di camminare e di parlare qualche parola. Questi fanno parte di un gruppo di disturbi derivanti dalla glicosilazione difettosa di DAG1 (128239), noti collettivamente come “distroglicanopatie” (Godfrey et al., 2007).

Eterogeneità Genetica di Distrofia Muscolare Congenita-Dystroglycanopathy con il Cervello e l’Occhio Anomalie (Tipo A)

distrofia Muscolare-dystroglycanopathy con il cervello e l’occhio anomalie (tipo A) è geneticamente eterogenea e può essere causata da una mutazione in altri geni coinvolti nella DAG1 glicosilazione: vedere MDDGA2 (613150), causata da una mutazione nel POMT2 gene (607439); MDDGA3 (253280), causata da una mutazione nel gene POMGNT1 (606822); MDDGA4 (253800), causata da una mutazione nel FKTN gene (607440); MDDGA5 (613153), causata da una mutazione nel gene FKRP (606596); MDDGA6 (613154), causata da una mutazione nel GRANDE gene (603590); MDDGA7 (614643), causata da una mutazione nel ISPD gene (CRPPA; 614631); MDDGA8 (614830) causata da una mutazione nel GTDC2 gene (POMGNT2; 614828); MDDGA9 (616538), causata da una mutazione nel DAG1 gene (128239); MDDGA10 (615041), causata da una mutazione nel TMEM5 gene (RXYLT1; 605862); MDDGA11 (615181), causata da mutazione nel gene B3GALNT2 (610194); MDDGA12 (615249), causata da mutazione nel gene SGK196 (POMK; 615247); MDDGA13 (615287), causata da mutazione nel gene B3GNT1 (B4GAT1; 605517); e MDDGA14 (615350), causata da mutazione nel gene GMPPB (615320).

La variazione fenotipica delle distroglicanopatie copre un ampio spettro e sono state riportate mutazioni in diversi geni noti coinvolti nel processo di glicosilazione. Questi fenotipi, qui indicati come serie ‘MDDG’, vanno da MDDGA grave, a forme più lievi di distrofia muscolare congenita (vedi, ad esempio, MDDGB1, 613155), a distrofia muscolare ancora più lieve (vedi, ad esempio, MDDGC1, 609308). L’aspetto cruciale nel determinare la gravità fenotipica nei pazienti con una distroglicanopatia non è necessariamente quale gene è coinvolto, ma in che misura la mutazione influenza la glicosilazione di DAG1 (recensito da Muntoni e Voit, 2004; Muntoni et al., 2008; Mercuri et al., 2009).

La sindrome di Walker-Warburg era la designazione generalmente utilizzata per MDDGA, e in modo appropriato, poiché Walker (1942) probabilmente riportò per la prima volta una sindrome di lissencefalia, idrocefalo, microftalmia e displasia retinica. Anche se altri, in particolare Krause (1946) e Chemke et al. (1975), casi segnalati, gli scritti di Warburg (1971, 1976, 1978) hanno reso la sindrome particolarmente nota.

WWS è stato anche indicato come la sindrome HARD +/- E, per idrocefalo (H), agiria (A), displasia retinica (RD), con o senza encefalocele (+/-E) (Dobyns et al., 1989).

Storicamente, le forme più gravi delle distroglicanopatie sono state descritte come sindrome di Walker-Warburg e malattia muscolo-occhio-cervello; queste designazioni sono state mantenute qui quando utilizzate in letteratura.

Prime descrizioni della sindrome di Walker-Warburg

Si dice che il primo caso di sindrome di Walker-Warburg sia quello riportato da Walker (1942) ed etichettato come lissencefalia (greco, ‘cervello liscio’). In un fratello e una sorella colpiti, entrambi deceduti, Pagon et al. (1978) ha identificato la citoarchitettura cerebrocorticale anormale senza organizzazione nelle solite 6 laminazioni come il reperto istologico all’autopsia.

Whitley et al. (1983) ha riportato 2 casi con WWS. Nel primo, l’idrocefalo è stato diagnosticato antenatalmente mediante ecografia. Cataratta e distacchi retinici sono stati trovati negli occhi microftalmici con iridi normali. Il bambino morì il decimo giorno. Il cervello ha mostrato una completa mancanza di sviluppo girale e ventricoli laterali e terzi massicciamente dilatati. L’analisi microscopica ha mostrato citoarchitettura marcatamente disorganizzata con completa mancanza di laminazione e numerose eterotopie gliali. Whitley et al. (1983) ha esaminato 10 casi. Encefalocele occipitale era presente in 4. La stenosi acqueduttale è stata la causa più frequente dell’idrocefalo.

Burton et al. (1987) ha riportato sibs affetti con le caratteristiche aggiuntive di labbro leporino, palatoschisi e ritardo della crescita intrauterina, risultati non precedentemente notati in questo disturbo.

Gershoni-Baruch et al. (1990) ha riportato 2 sib con sindrome di Walker-Warburg. La sorella aveva glaucoma congenito e idrocefalo; il fratello aveva idrocefalo, microtia, canali uditivi assenti e retine pallide.

Dobyns et al. (1986) ha sottolineato la distrofia muscolare congenita come caratteristica della sindrome di Walker-Warburg. Sulla base di 17 pazienti, gli autori hanno concluso che le manifestazioni costanti includono lissencefalia di tipo II, anomalie retiniche e distrofia muscolare congenita. La retinopatia a macchia di leopardo era una scoperta appena riportata.

Towfighi et al. (1984) descrisse 7 bambini di 4 famiglie con un complesso malformativo caratterizzato da una triade di anomalie cerebrali, oculari e muscolari. Hanno definito l’entità displasia cerebro-oculare/distrofia muscolare (COD-MD) sindrome. Heggie et al. (1987) ha riportato un fratello e una sorella con sindrome di COD-MD, ognuno dei quali è morto all’età di circa 1 anno. Le principali caratteristiche del sistema nervoso centrale (SNC) erano agiria cerebrale e cerebellare-micropoligiria, disorganizzazione corticale, proliferazione gliale-mesodermica all’interno delle leptomeningi, eterotopie neuronali, ipoplasia dei tratti nervosi e idrocefalo. Le anomalie oculari includevano microftalmia, cataratta, angolo della camera anteriore immaturo, displasia retinica con o senza distacco retinico, vitreo primario iperplastico persistente, ipoplasia del nervo ottico e coloboma. I muscoli scheletrici hanno mostrato la scissione della fibra, la dimensione variabile della fibra e la fibrosi endomisiale. Heggie et al. (1987) ha suggerito che la sindrome di COD-MD può essere identica alla sindrome di Walker-Warburg. Dobyns et al. (1989) ha anche suggerito che la sindrome di Walker-Warburg sia simile, se non identica, alla sindrome cerebrooculomuscolare (Heggie et al., 1987, Korinthenberg et al., 1984).

Cormand et al. (2001) ha riferito 7 pazienti e 8 feti da 8 famiglie che sono state classificate come aventi WWS basato principalmente su studi MRI. Tutti i probandi liveborn avevano complesso di ciottoli; 3 pazienti e 2 feti avevano encephalocele. In 1 famiglia, 3 feti con idrocefalo, grave complesso di ciottoli e displasia retinica sono stati abortiti a 20-27 settimane di gestazione. Tra tutti i pazienti, i cambiamenti oculari includevano microftalmia, buftalmo, glaucoma congenito, cataratta congenita, opacità corneale, disgenesia della camera anteriore e displasia retinica. La creatin chinasi sierica è risultata elevata e le biopsie muscolari disponibili in 3 neonati hanno mostrato alterazioni miopatiche. In 1 paziente, la presenza di una corteccia di ciottoli non può essere valutata a causa di un grave idrocefalo. Tuttavia, altri risultati tra cui ipoplasia vermis, ponte piatto, ipoplasia cerebellare e una malformazione di Dandy-Walker insieme alla morte nella prima infanzia e all’alta creatin chinasi sierica, sono stati considerati sufficienti per una diagnosi WWS. Dei bambini liveborn con WWS, 1 viveva all’età di 6 mesi, 2 è morto a 3 anni e 4 è morto prima dell’età di 9 mesi.

Sindrome di Walker-Warburg correlata a POMT1

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) ha fornito il follow-up di 1 delle famiglie segnalate da Cormand et al. (2001), che è stato trovato per avere una mutazione omozigote nel gene POMT1 (G76R; 607423.0001). I genitori erano cugini di primo grado di origine turca. Dopo 3 aborti spontanei, un maschio è nato con grave idrocefalo con dilatazione del terzo e quarto ventricolo e sviluppo corticale minimo, nessun giroscopio visibile, cervelletto bifido e ipoplasia del vermis e degli emisferi cerebellari. Aveva anche una cisti cerebellare. Sono stati notati microftalmia a sinistra e esoftalmia a destra. I genitali erano ipoplastici. I livelli sierici di creatin chinasi erano altamente elevati a più di 2.000 U / l. Il paziente è morto all’età di 7 mesi. Un altro bambino affetto, il cui DNA è stato utilizzato per l’analisi genetica, è morto 15 minuti dopo la nascita. Ha presentato con grave idrocefalia, encefalocele e labbro leporino bilaterale.

Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) ha anche identificato una mutazione omozigote troncante POMT1 (G76R; 607423.0001) in individui affetti da 2 famiglie turche consanguinee precedentemente riportate da Cormand et al. (2001). In 1 famiglia, 3 sib avevano WWS: una ragazza morta all’età di 3 anni e 2 feti. La ragazza deceduta aveva lissencefalia di ciottoli, microftalmia, buftalmo, megalocornea, glaucoma e displasia retinica. Un feto aveva un encefalocele. Nella seconda famiglia, c’era 1 ragazza colpita che morì all’età di 2 mesi. Presentava una grave dilatazione ventricolare idrocefalica, ipoplasia del vermis cerebellare, formazione di cisti nella fossa posteriore e una malformazione simile a Dandy-Walker. Le malformazioni oculari includevano buftalmo bilaterale, glaucoma bilaterale e ipertelorismo. I livelli sierici di creatin chinasi sono aumentati significativamente in tutti i pazienti affetti. Ulteriori pazienti con WWS correlati a POMT1 avevano caratteristiche simili, tra cui idrocefalo, bossing frontale, ventricolomegalia, lissencefalia di ciottoli con agiria e agenesia del corpo calloso, ipoplasia del vermis cerebellare, encefalocele e pachigiria/agiria. I risultati oculari includevano microftalmia, buftalmo, displasia retinica e opacità del cristallino. Un bambino aveva microtia. I livelli sierici di creatin chinasi sono sempre aumentati in modo significativo.

Kim et al. (2004) ha riportato un ragazzo giapponese con sindrome di Walker-Warburg. Gli studi prenatali hanno mostrato un meningoencefalocele. Alla nascita, ha mostrato ipotonia, idrocefalo, lieve microftalmia e annebbiamento corneale. I livelli sierici di creatin chinasi erano marcatamente elevati. Aveva marcatamente ritardato le pietre miliari, con l’incapacità di controllare la testa, rotolare o sedersi. La risonanza magnetica cerebrale ha mostrato lobi frontali e temporooccipitali agirici mescolati con corteccia parietale pachigirica, nonché ipoplasia del tronco cerebrale e del cervelletto. La biopsia muscolare ha mostrato un marcato aumento del tessuto adiposo con evidenza di necrosi e rigenerazione, ipoglicosilazione dell’alfa-distroglicano e legame difettoso della laminina. Kim et al. (2004) ha osservato che il paziente ha mostrato una sopravvivenza eccezionalmente lunga per WWS, fino a 3,5 anni, e quindi potrebbe essere considerato avere un fenotipo intermedio tra WWS e malattia muscolo-occhio-cervello (MDDGB1; 613155), ma la presenza di un meningoencefalocele era più coerente con WWS. L’analisi genetica ha identificato una delezione omozigote nel gene POMT1 (1260delCCT; 607423.0004).

Malattia muscolo-Occhio-cervello correlata a POMT1

Godfrey et al. (2007) ha riportato un paziente con MEB correlato a POMT1. Sebbene i dettagli clinici fossero limitati, il paziente presentava insorgenza prenatale, aumento della creatin chinasi sierica, contratture, glaucoma congenito, microcefalia e basso QI. La risonanza magnetica cerebrale ha mostrato idrocefalo, coinvolgimento del tronco cerebrale, anomalie della sostanza bianca, ipoplasia cerebellare e cisti cerebellari. Come parte di uno studio più ampio che coinvolge 92 probandi con distrofia muscolare e evidenza di una distroglicanopatia, Godfrey et al. (2007) definito MEB come distrofia muscolare congenita con anomalie cerebrali meno gravi di quelle osservate in WWS. I risultati della risonanza magnetica in MEB includevano pachigiria con coinvolgimento frontoparietale preferenziale, polimicrogiria, ipoplasia cerebellare, displasia cerebellare e frequente appiattimento del ponte e del tronco cerebrale. Sono state spesso osservate anomalie oculari, come glaucoma congenito, miopia progressiva, atrofia retinica e cataratta giovanile. Raramente, gli individui hanno acquisito la capacità di camminare, anche se questo è stato ritardato, e alcuni pazienti rari hanno imparato alcune parole pronunciate. Gli autori hanno notato una sovrapposizione fenotipica tra la distrofia muscolare congenita di MEB e Fukuyama (FCMD, MDGDB4; 253800).

Mercuri et al. (2009) ha riportato 2 pazienti italiani con MEB correlato a POMT1. Sebbene i dettagli clinici fossero limitati, i pazienti avevano microcefalia, ritardo mentale e aumento della creatin chinasi sierica e raggiungevano solo la seduta. Un paziente aveva anche miopia e convulsioni. Mercuri et al. (2009) ha definito i risultati cerebrali di MEB come inclusi pachigiria con coinvolgimento frontoparietale preferenziale, polimicrogiria, ipoplasia cerebellare o displasia e appiattimento del ponte e del tronco cerebrale, associato ad anomalie oculari.

Crowe et al. (1985) ha fatto la diagnosi della sindrome di Warburg sulla base delle caratteristiche fisiche e dei risultati dell’autopsia: idrocefalo congenito, microftalmo bilaterale, grave ritardo dello sviluppo e malformazioni cerebrali multiple. Dobyns et al. (1989) ha esaminato i criteri diagnostici per la sindrome di Walker-Warburg sulla base di 21 dei propri pazienti e di altri 42 pazienti dalla letteratura. Tutti i pazienti che sono stati esaminati per lissencefalia di tipo II, malformazione cerebellare, malformazione retinica e distrofia muscolare congenita hanno mostrato queste anomalie. Altre due anomalie, la dilatazione dei ventricoli cerebrali con o senza idrocefalo e la malformazione della camera anteriore dell’occhio, erano criteri diagnostici utili ma non necessari.

Greenberg et al. (1992) ha riferito che la sindrome di Walker-Warburg può dare un test falso positivo per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD; 310200)/Distrofia muscolare di Becker (BMD; 300376) sulla somministrazione del test neonatale di macchie di sangue di carta da filtro essiccate per verificare la creatin chinasi. Questa esperienza ha sottolineato l’importanza della scoperta della miopatia in questa sindrome.

Diagnosi prenatale

Mediante ecografia, Crowe et al. (1985) WWS prenatalmente diagnosticato in una gravidanza successiva. Farrell et al. (1987) ha fatto la diagnosi ultrasonografica prenatale di questa sindrome in una famiglia non nota per essere a rischio di avere un bambino affetto: l’ecografia a 28 settimane ha suggerito l’idrocefalo fetale; a 30 settimane, sono state dimostrate una marcata dilatazione di entrambi i ventricoli laterali e un piccolo encefalocele così come l’anomalia della fossa posteriore; a 35 settimane, sono state dimostrate Risultati ecografici prenatali di idrocefalo e encefalocele occipitale erano presenti in un secondo feto affetto a 18 settimane di gestazione.

Rodgers et al. (1994) ha riportato 3 sib interessati i cui genitori erano cugini di secondo grado una volta rimossi. La diagnosi prenatale è stata fatta negli ultimi 2 sib nati. Nel primo sib, studi clinici e di imaging hanno dimostrato idrocefalo, microftalmia dell’occhio sinistro, opacità corneale dell’occhio destro, malformazione di Dandy-Walker, grave ipoplasia o assenza del vermis cerebellare e grave ipotonia. Il secondo feto affetto è stato diagnosticato a 20 settimane di gestazione dal ritrovamento di idrocefalo. Nel terzo feto affetto, l’idrocefalo, la cisti cerebellare e un piccolo meningocele occipitale sono stati rilevati mediante ecografia a 19 settimane di gestazione. La lissencefalia di tipo II è stata dimostrata all’autopsia.

Mediante ecografia prenatale, Chitayat et al. (1995) ha rilevato idrocefalo e non attacco retinico coerenti con la sindrome di Walker-Warburg a 37 settimane di gestazione. Chitayat et al. (1995) ha fornito una tabulazione delle condizioni associate al non attacco/distacco congenito della retina.

Gasser et al. (1998) ha fatto la diagnosi prenatale della sindrome di Walker-Warburg in 3 sib. In ciascuna delle 3 gravidanze successive, il feto è stato trovato per avere idrocefalo mediante ultrasuoni. L’autopsia del secondo bambino, un maschio, ha mostrato ventricoli dilatati, corteccia sottile e lissencefalia di tipo II con prove microscopiche di architettura caotica. L’esame dell’occhio ha mostrato displasia retinica. Non c’era alcun cambiamento muscolare dimostrabile. Un terzo feto, una femmina, è stato trovato per avere idrocefalo a 13 settimane di gestazione. L’interruzione della gravidanza è stata eseguita a 20 settimane e l’autopsia ha mostrato risultati cerebrali, oculari e muscolari simili a quelli del caso precedente. Inoltre, i cambiamenti cistici e la stenosi della giunzione pieloureterale sono stati trovati nel rene destro. Sebbene la distrofia muscolare sia un’anomalia aggiuntiva nei casi postnatali, è necessario sottolineare la mancanza di cambiamenti muscolari dimostrabili nel periodo fetale.

La prima occorrenza familiare di WWS è stata quella riportata da Chemke et al. (1975); 3 di 7 figli di genitori di terzo cugino sono stati colpiti, indicando l’ereditarietà autosomica recessiva.

Warburg (1976) ha trovato rapporti di 15 casi di associazione tra idrocefalo e distacco congenito della retina, e lei (Warburg, 1978) ha osservato questa associazione nel figlio di genitori di primo cugino. Warburg (1976, 1978) propose quindi l’ereditarietà autosomica recessiva.

Pagon et al. (1978) ha riportato un fratello e una sorella affetti da WWS, e Ayme e Mattei (1983) hanno riportato 2 sib affetti.

Studiando 17 pazienti, Dobyns et al. (1986) ha trovato la consanguineità parentale in 1 istanza e 6 sib interessati tra i 19 sib totali dei probandi. Gli autori hanno concluso che le loro scoperte supportavano l’ereditarietà recessiva di WWS.

Mediante analisi genomewide linkage di 15 famiglie WWS consanguinee. Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) ha scoperto che 5 ha mostrato omozigosità per i marcatori, come D9S64, nel locus POMT1 sul cromosoma 9q34. Ulteriori studi sulle restanti 10 famiglie hanno indicato l’esistenza di almeno 3 diversi loci WWS, indicando eterogeneità genetica.

Eterogeneità genetica

Currier et al. (2005) ha escluso mutazioni nel gene POMT1 come causa di WWS in 28 su 30 pazienti non correlati di varie origini etniche e geografiche. Il legame con il locus POMT1 è stato escluso in 6 famiglie consanguinee, indicando eterogeneità genetica.

Gelot et al. (1995) ha riportato studi neuropatologici dettagliati di 5 casi non correlati di lissencefalia di ciottoli (tipo II) da 3 feti e 2 neonati nel tentativo di determinare il decorso dello sviluppo delle lesioni cerebrali. Gli autori ritenevano che tutte le caratteristiche potessero essere correlate a una patologia meningea primitiva, un tipo di neurocristopatia. Hanno trovato prove per 2 distinti eventi di sviluppo: in primo luogo, un disturbo precoce nella formazione della corteccia derivante da un disturbo della migrazione radiale e dalla rottura della barriera piale; e in secondo luogo, una perturbazione successiva dell’organizzazione della superficie cerebrale. La patologia muscolare non è stata esaminata in nessuno di questi 5 casi e gli occhi sono stati esaminati in solo 1, in cui vi erano prove di microftalmia e anomalie nella camera anteriore.

Voit et al. (1995) ha dimostrato l’espressione della catena merosina M conservata (vedere LAMA2, 156225) in campioni di muscolo scheletrico di 5 pazienti con sindrome di Walker-Warburg. Questa conservazione ha distinto la sindrome di Walker-Warburg dalla distrofia muscolare congenita con ipomielinizzazione centrale (MDC1A; 607855) in cui la merosina è completamente assente. In 2 bambini non correlati con WWS, Wewer et al. (1995) ha trovato una diminuzione dell’espressione della laminina-2 nelle membrane muscolari scheletriche, con una normale espressione nel muscolo liscio e nel nervo periferico. Hanno anche trovato immunoreattività alfa-sarcoglicano (SGCA; 600119) gravemente ridotta. Entrambe le carenze sono state ritenute secondarie.

In una recensione, Muntoni e Voit (2004) hanno notato che il distroglicano è un’importante proteina strutturale che collega le cellule alla matrice extracellulare ed è un componente essenziale della membrana basale. L’ipoglicosilazione dell’alfa-distroglicano provoca l’interruzione del complesso della distrofina (DMD; 300377) – glicoproteina nel muscolo scheletrico e può perturbare le interazioni gliali e neuronali, con conseguente migrazione anormale dei neuroni nel cervello.

Mediante analisi del gene candidato in combinazione con mappatura dell’omozigosi in 15 famiglie consanguinee con WWS, Beltran-Valero de Bernabe et al. (2002) ha identificato mutazioni eterozigoti omozigoti o composti nel gene POMT1 in 6 di 30 probandi (vedi, ad esempio, 607423.0001-607423.0003). Tre delle famiglie erano state segnalate da Cormand et al. (2001). L’analisi immunoistochimica del muscolo da pazienti con mutazioni POMT1 ha corroborato il difetto di O-mannosilazione, come giudicato dall’assenza di glicosilazione di DAG1. I risultati hanno suggerito che le mutazioni nel gene POMT1 rappresentano circa il 20% dei casi di WWS.

In un ragazzo giapponese con sindrome di Walker-Warburg, Kim et al. (2004) ha identificato una delezione omozigote 3-bp nel gene POMT1 (607423.0004).

Currier et al. (2005) ha identificato mutazioni eterozigoti POMT1 in 2 dei 30 pazienti non correlati con WWS, ma una seconda mutazione POMT1 non è stata identificata in nessuno dei due pazienti. Gli autori hanno concluso che le mutazioni nel gene POMT1 sono una causa non comune di WWS, identificata solo nel 7% del loro campione di paziente.

In un ampio studio di 92 probandi con distrofia muscolare e evidenza di una distroglicanopatia, Godfrey et al. (2007) ha scoperto che 1 paziente con un fenotipo simile a MEB aveva una delezione omozigote di 2-bp nel gene POMT1 (2179delTC; 607423.0015).

In un ampio studio su 81 pazienti italiani con distroglicanopatia, Mercuri et al. (2009) ha scoperto che 2 con MEB aveva mutazioni nel gene POMT1 (607423.0016-607423.0018).

Williams et al. (1984) ha riportato un fratello e una sorella colpiti che sono morti il giorno postnatale 53 e nel terzo mese. Gli studi istologici hanno mostrato una miopatia e i risultati cerebrali hanno suggerito una meningoencefalite sclerosante attiva attraverso il secondo e il terzo trimestre. Infatti, gli autori hanno favorito una causa nongenetic ,cioè, ‘ un agente acquisito…trasmesso transplacentally attraverso gravidanze consecutive.”

Karadeniz et al. (2002) ha riportato un bambino che aveva segni clinici di sindrome di Walker-Warburg, tra cui distrofia muscolare congenita, lissencefalia, dilatazione ventricolare e idrocefalo, ipoplasia del vermis cerebellare, megalocornea bilaterale e atrofia ottica con buftalmo e annebbiamento corneale. È stata rilevata una traslocazione reciproca de novo apparentemente bilanciata, t(5;6)(q35;q21). Tuttavia, poiché la sindrome di Walker-Warburg è una condizione recessiva, sarebbe necessario avere una mutazione separata sull’altro allele se il gene per questo disturbo si trova in 1 dei 2 punti di interruzione. Gli autori hanno sottolineato che la catena laminina alpha-4 (LAMA4; 600133) si trova su 6q21.