Resistivo Indice È un Marker della Funzione Renale, Patologia, Prognosi e risposta alla Terapia Steroidea Cronica in Pazienti affetti da Malattie Renali

Abstract

Per valutare la significatività degli renale resistivo index (RI) come esame non invasivo marker renale danno istologico e un indicatore prognostico, abbiamo esaminato RI-Doppler in 202 malattia renale cronica (CKD) pazienti sottoposti a biopsia renale. RI è aumentato con il progredire dello stadio CKD e correlato con l’età, la pressione arteriosa sistolica, la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e i cambiamenti istologici renali, tra cui glomerulosclerosi, arteriolosclerosi e danno tubulointerstiziale. La valutazione prognostica con un periodo mediano di follow-up di 38,5 mesi ha rivelato che i pazienti con (gruppo ad alto RI ) avevano una sopravvivenza renale significativamente inferiore rispetto a quelli con (gruppo RI normale) e (gruppo ad alto RI normale ). I pazienti nel gruppo RI ad alta normalità hanno mostrato una buona risposta agli steroidi. Tuttavia, nel gruppo ad alto RI, la terapia steroidea non ha migliorato significativamente la sopravvivenza renale. Degli indici clinici studiati, ipertensione , proteinuria e basso eGFR alla diagnosi erano fattori di rischio indipendenti per il peggioramento della disfunzione renale. In conclusione, la RI nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica è stata considerata un marker della funzionalità renale, del danno istologico e della prognosi renale e un possibile determinante dell’indicazione per gli steroidi.

1. Introduzione

La malattia renale cronica (CKD) è un noto fattore di rischio per la malattia renale allo stadio terminale (ESRD) e le malattie cardiovascolari. La diagnosi precoce e l’adozione di adeguate decisioni terapeutiche sono essenziali per l’assistenza medica della CKD. L’ecografia doppler è un metodo non invasivo ampiamente utilizzato nella pratica clinica per i pazienti con CKD. Può rilevare non solo macroabnormalità renali, ma anche cambiamenti nella vascolarizzazione renale e nel flusso sanguigno. L’indice resistivo (RI) è comunemente usato come indice di resistenza arteriosa intrarenale. RI aumenta in varie malattie renali, e studi precedenti hanno dimostrato le associazioni di RI con la funzione renale e la prognosi del paziente . In un contesto clinico, a volte sperimentiamo pazienti con RI aumentato, indicando una scarsa risposta alla terapia steroidea e la progressione a ESRD. Tuttavia, a nostra conoscenza, se l’aumento del RI influisce sulla reattività agli steroidi rimane sconosciuto. Inoltre, gli effetti di RI moderatamente elevati entro i limiti normali sulla prognosi renale non sono ancora stati chiariti.

La relazione tra alterazioni istologiche renali e RI è stata studiata in precedenza. È stato riportato che la glomerulosclerosi (GS) , il danno tubulointerstiziale (TI) e le lesioni vascolari sono correlati ad un aumento della RI. Tuttavia, i risultati non sono sempre stati coerenti e , poiché studi precedenti riguardanti l’istologia renale hanno spesso studiato piccole popolazioni, non hanno studiato pazienti di tutti gli stadi della CKD e le associazioni tra RI e cambiamenti istologici renali riguardanti il loro locus e la loro gravità non sono state sufficientemente chiarite.

Questo studio mirava a valutare il significato del RI come marker non invasivo del danno istologico renale e anche a studiare l’effetto dell’aumento del RI sulla prognosi renale e sulla reattività alla terapia steroidea al fine di determinare se è utile nel prendere decisioni terapeutiche nella cura clinica dei pazienti con CKD.

2. Pazienti e metodi

2.1. Pazienti e valutazione clinica

Sono stati esaminati un totale di 202 pazienti CKD giapponesi consecutivi diagnosticati con biopsia renale da dicembre 2001 a marzo 2010 presso il nostro dipartimento. I criteri diagnostici della CKD erano basati sulle linee guida proposte dalla Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) della National Kidney Foundation (2002) e le classificazioni sono state fatte come segue: stadio 1 , velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) > 90; stadio 2, eGFR = 60-89; stadio 3, eGFR = 30-59; stadio 4, eGFR = 15-29; e stadio 5, eGFR < 15 o dialisi. eGFR è stato calcolato utilizzando l’equazione rivista per i pazienti giapponesi, cioè eGFR (mL/min/1,73 m2) = 194 × -1,094 × (età)-0,287 (×0,739 se femmina) . Per ogni paziente, sono stati registrati l’età, il sesso, la pressione arteriosa sistolica, le proteine urinarie, il livello di creatinina sierica e l’eGFR alla biopsia renale. Lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti con l’approvazione del Comitato etico di ricerca dell’Ospedale dell’Università di Tokyo (n. 1807).

2.2. Misurazione ultrasonografica

La prova ecografica è stata eseguita il giorno prima della biopsia renale dallo stesso operatore (A. T.) per tutti i pazienti. Nelle immagini massime della sezione dell’asse lungo, sono stati misurati il diametro e la larghezza maggiori di ciascun rene, di solito in posizione prona. L’area della corteccia renale è stata calcolata utilizzando la seguente formula: Area della corteccia renale (cm2) = , dove = lunghezza renale (cm), = larghezza renale (cm), = lunghezza del complesso eco centrale (cm) e = larghezza del complesso eco centrale (cm). Il dispositivo a ultrasuoni SONOS5500 (Agilent Technologies, CA, USA) o NemioXG (Toshiba Medical Systems, Tochigi, Giappone) e una sonda da 3,5 MHz sono stati utilizzati per ottenere immagini per la misurazione RI. In ogni paziente, il RI nell’arteria interlobulare o arcuata vicino al bordo del complesso echo centrale è stato misurato tre volte nelle parti superiore, media e inferiore del rene in posizione supina ed è stato calcolato in media per ciascun rene. Il valore medio di RI di entrambi i reni è stato utilizzato per l’analisi. La gamma normale di RI è 0.5-0.7 .

2.3. Valutazione istologica

I campioni di biopsia renale sono stati valutati per la gravità del danno GS, arteriolosclerosi (AS) e TI sulla base di sistemi di punteggio a cinque livelli . In breve, i punteggi GS e AS sono stati valutati in sezioni periodiche colorate con acido Schiff (PAS -) e il punteggio GS è stato definito come segue: 0, GS normale; 1, espansione della matrice o GS < 25%; 2, GS = 26% -50%; 3, GS = 51% -75%; e 4, GS > 75%. Il punteggio AS è stato definito come segue: 0, normale; 1, ispessimento mediale; 2, ialinosi segmentale; 3, ialinosi globale; e 4, occlusione luminale con trombo o cellule infiltranti. Il punteggio TI è stato valutato in sezioni colorate con azan – o acido-metenamina periodica (PAM-) ed è stato definito come segue: 0, normale; 1, fibrosi lieve attorno alla vascolarizzazione; 2, fibrosi mite intorno ai tubuli; 3, fibrosi moderata con getti tubolari o danni tubolari; e 4, fibrosi grave con infiltrazione cellulare. Il punteggio medio dell’intera area del campione bioptico è stato calcolato per ciascun componente istologico in ciascun paziente.

2.4. Valutazione prognostica

La prognosi renale è stata valutata in base all’endpoint combinato di raddoppio del livello sierico di Cr o ESRD che richiedeva una dialisi regolare. Il follow-up è stato interrotto quando si è resa necessaria una dialisi regolare a causa di un declino della funzionalità renale.

2.5. Analisi statistica

Tutti i dati sono indicati come errore medio ± standard della media (SEM). I riquadri mostrano il minimo del campione, i quartili inferiore, mediano e superiore e il massimo del campione. Le correlazioni tra le variabili sono state valutate dal rank correlation test di Spearman. I confronti tra i due gruppi sono stati basati su test t su due lati e sul test – se appropriato. Per i confronti delle variabili tra i diversi gruppi RI, il test Kruskal-Wallis è stato eseguito utilizzando la procedura Steel-Dwass. L’impatto dei fattori clinici e istologici sulle misurazioni ultrasonografiche è stato valutato mediante analisi di regressione multivariata graduale. L’efficacia dei fattori prognostici è stata esaminata utilizzando il modello di rischio proporzionale Cox e i valori di cut-off per ciascuna variabile sono stati determinati dalla sensibilità e dalla specificità ottenute da una curva caratteristica operativa del ricevitore. Il confronto della sopravvivenza dall’endpoint è stato eseguito mediante analisi Kaplan-Meier e un test log-rank. Un valore <0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

3. Risultati

3.1. Background clinico dei pazienti

Un totale di 202 pazienti affetti da insufficienza renale cronica sono stati diagnosticati mediante biopsia renale. Questi incluso 81 pazienti con nefropatia IgA, 26 con glomerulosclerosi focale segmentale (GSFS), 24 con nefropatia membranosa, 24 con un minimo cambiamento delle malattie, 10 con la nefrosclerosi, 10 con glomerulonefrite, 5 con nefrosclerosi ipertensiva, 5 con nefrite lupica, 4 con nefrite interstiziale, 3 con amiloidosi, 3 con nefrite ereditaria, 3 con trapianto di cellule staminali ematopoietiche-correlati nefropatia, 2 con glomerulonefrite acuta postinfettiva, e 2 con glomerulonefrite membranoproliferativa. C’erano 110 pazienti maschi e 92 femmine con un’età media di (intervallo, 16-84) anni e una pressione arteriosa sistolica media di mmHg, livello di proteine urinarie di g/gCr, livello di Cr sierico di mg/dL, eGFR di mL/min/1,73 m2 e RI di . C’erano 33 pazienti con stadio CKD 1, 75 con stadio 2, 64 con stadio 3, 20 con stadio 4 e 10 con stadio 5.

3.2. Misurazioni ecografiche delle dimensioni renali

La lunghezza renale è risultata significativamente inferiore nei pazienti con CKD stadio 5 rispetto a quelli con CKD stadio 1 o 2 (Figura 1). Tuttavia, negli stadi da 1 a 4, non c’era una chiara associazione tra la dimensione del rene e la progressione della malattia, e la lunghezza renale e l’area della corteccia mostravano una debole correlazione con la funzione renale e i punteggi di danno istologico (Tabella 1).

(a)

(b)

(a)
(b)

Figura 1

Variazioni renali formati in base malattia renale cronica (CKD) fasi. La lunghezza renale era significativamente inferiore nei pazienti con CKD stadio 5 rispetto a quelli con CKD stadio 1 o 2 (). Tuttavia, negli stadi CKD da 1 a 4, non vi era una chiara associazione tra lo stadio della malattia e le dimensioni dei reni. * versus stage 1, † versus stage 2.

3.3. Correlazione di RI con indici clinici e istologici

Al contrario, RI è aumentato con il progredire dello stadio CKD (Figura 2) ed è stato correlato con la funzione renale (Figura 3) e i punteggi di danno istologico (Figura 4), mostrando la migliore correlazione con le lesioni TI tra le tre componenti istologiche (Tabella 1). La RI è stata anche associata all’età del paziente e alla pressione arteriosa sistolica; tuttavia, non è stata associata alla gravità dell’escrezione urinaria di proteine. L’analisi di regressione multivariata graduale ha mostrato che l’età del paziente (, ), eGFR (, ) e il punteggio TI (,) erano fattori di rischio per un aumento della RI nei pazienti con insufficienza renale cronica (,). I valori di RI che hanno stimato al meglio gli stadi CKD ≥4 e lo stadio CKD 5 sono stati rispettivamente 0,66 (73% di sensibilità e 73% di specificità) e 0,72 (80%, 88%). I valori di RI che hanno valutato al meglio un punteggio GS ≥2, un punteggio AS ≥2 e un punteggio TI ≥2 sono stati 0.65 (58%, 67%), 0.66 (73%, 72%), 0.65 (63%, 72%), rispettivamente.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figura 2

Il resistivo index (RI), basato sulle fasi di insufficienza renale cronica. Un’immagine ultrasonografica di un controllo sano con CKD stadio 1 (a) e di un paziente con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) con CKD stadio 5 (b). Il RI è aumentato con la progressione della CKD () (c). * versus stage 1, † versus stage 2, § versus stage 3.

Figura 3

La correlazione tra RI e funzione renale. RI ha mostrato una correlazione con la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) (,).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figura 4

RI e danno istologico punteggi. La RI è stata correlata con i punteggi di danno glomerulosclerosi (GS), arteriolosclerosi (AS) e tubulointerstiziale (TI). La più alta correlazione è stata mostrata nelle lesioni TI (, per il punteggio GS; , per il punteggio AS; e , per il punteggio TI).

3.4. RI e prognosi renale

Tutti i pazienti sono stati esaminati per la prognosi renale per un periodo mediano di follow-up di 38,5 (range, 1-111) mesi. Venticinque pazienti (12,4%) hanno mostrato una diminuzione della funzionalità renale. Di questi, 5 (2,5%) hanno avuto un raddoppio dei livelli sierici di Cr e 20 (9,9%) sono progrediti verso ESRD. I pazienti sono stati divisi in tre gruppi basati su RI alla biopsia renale come segue: il gruppo RI normale (, ), il gruppo RI alto-normale (,) e il gruppo RI alto (,). I pazienti nel gruppo normale RI erano più giovani e avevano un eGFR più elevato e un danno TI più lieve rispetto a quelli negli altri due gruppi (Tabella 2). Al contrario, i pazienti nel gruppo ad alto RI erano più ipertesi e avevano AS più gravi rispetto a quelli nel gruppo RI normale, e avevano anche eGFR inferiore e GS più grave rispetto ai pazienti negli altri due gruppi. L’analisi di Kaplan-Meier ha rivelato che i pazienti nel gruppo ad alto RI avevano una prognosi significativamente più povera rispetto a quelli degli altri gruppi (Figura 5).

Figura 5

Analisi di Kaplan-Meier per la sopravvivenza dal declino della funzionalità renale mediante RI alla biopsia renale (). Pazienti con RI ≥ 0.70 (gruppo RI alto) hanno mostrato una prognosi significativamente più povera rispetto a quelli con RI < 0,65 (gruppo RI normale) () o con 0,65 ≤ RI < 0,70 (gruppo RI alto-normale) (). La sopravvivenza renale nei gruppi RI normali e alti non differiva significativamente (). I tassi di sopravvivenza a 3 anni per i gruppi normale, alto-normale e alto RI erano rispettivamente 0,967, 0,843 e 0,646.

3.5. Fattori di rischio per il peggioramento della funzionalità renale

L’analisi univariata utilizzando il modello di rischio proporzionale Cox ha mostrato che età, pressione arteriosa sistolica, eGFR, livello di proteine urinarie, punteggi istologici e RI erano fattori prognostici efficaci per il declino della funzionalità renale e l’hazard ratio dei pazienti con era 5,83 . L’analisi multivariata con selezione graduale, inclusi tutti i parametri istologici, ha rivelato che l’età del paziente, il livello di proteine urinarie, il basso eGFR e l’alto punteggio GS erano fattori di rischio indipendenti per la progressione della disfunzione renale (Tabella 3). La valutazione dei soli marcatori clinici o non invasivi ha rivelato che un alto RI alla biopsia renale, una pressione arteriosa sistolica elevata, un livello di proteine urinarie e un basso eGFR erano fattori di rischio indipendenti per la progressione della disfunzione renale.

3.6. RI e risposta alla terapia steroidea

La valutazione prognostica stratificata dall’uso di steroidi ha fornito informazioni più precise sull’esito renale in ciascun gruppo RI (Figura 6). Nel gruppo RI normale, nonostante la proteinuria pesante alla biopsia renale, i pazienti sottoposti a terapia steroidea hanno mostrato un alto tasso di sopravvivenza simile a quelli che non hanno richiesto la somministrazione di steroidi. Inoltre, nel gruppo RI ad alta normalità, i pazienti hanno mostrato un’eccellente risposta alla terapia steroidea e hanno avuto risultati preferibili con la somministrazione di steroidi. Tuttavia, nel gruppo ad alto RI, la terapia steroidea non ha migliorato significativamente la sopravvivenza renale, suggerendo una scarsa reattività. L’analisi multivariata con selezione graduale ha rivelato che l’alto RI alla biopsia renale, l’età avanzata e la glomerulosclerosi erano fattori di rischio indipendenti per la prognosi infausta dei pazienti sottoposti a terapia steroidea. Le proporzioni dei pazienti a cui sono stati somministrati inibitori dell ‘enzima di conversione dell’ angiotensina (ACE-I) o bloccanti del recettore dell ‘ angiotensina II (ARB) sono state simili nei pazienti con e senza terapia steroidea (64/100 rispetto a 68/102; ).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
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Figura 6

analisi di Kaplan-Meier di pazienti con diversi livelli di RI stratificato di somministrazione di steroidi. I pazienti nel gruppo RI ad alta normalità hanno mostrato una buona risposta agli steroidi. Tuttavia, nel gruppo ad alto RI, la terapia steroidea non ha migliorato significativamente la sopravvivenza renale. I tassi di sopravvivenza renale a 3 anni con e senza terapia steroidea sono stati 0,982 e 0,947, rispettivamente () nel gruppo RI normale; 0,957 e 0,682, rispettivamente () nel gruppo RI alto-normale; e 0,600 e 0,684, rispettivamente () nel gruppo RI alto.

3.7. I rischi di RI ad alto valore normale senza trattamento steroideo

La sopravvivenza renale dei pazienti nel gruppo RI normale e nel gruppo RI ad alto valore normale non differivano significativamente nel confronto complessivo. Tuttavia, i pazienti nel gruppo RI ad alta normalità che non sono stati sottoposti a terapia steroidea hanno avuto una prognosi significativamente più povera rispetto a quelli nel gruppo RI normale (, il log-rank test), simile ai pazienti nel gruppo RI ad alta (). Per i pazienti nel gruppo RI ad alto tasso di normalità alla diagnosi che non hanno ricevuto la somministrazione di steroidi, l’hazard ratio per l’esito renale avverso è stato di 6,82 (IC 95% = 1,32-35,15) rispetto a tali pazienti nel gruppo RI normale.

4. Discussione

Nel presente studio, abbiamo valutato le varie utilità dell’indice resistivo, misurato mediante ecografia Doppler, nei pazienti con CKD. Tra gli indici ultrasonografici studiati, RI è stato il miglior marcatore degli stadi CKD. La RI è aumentata con lo stadio CKD e ha mostrato correlazioni con la funzione renale e i punteggi di danno istologico. Al contrario, la lunghezza renale e l’area della corteccia mostravano solo una debole associazione con la funzione renale. Le dimensioni del rene sono spesso influenzate dalle dimensioni del corpo dei pazienti e alcune condizioni di malattia come la nefropatia diabetica, la glomerulonefrite rapidamente progressiva e la nefropatia amiloide possono anche causare l’allargamento del rene. I nostri risultati hanno suggerito che gli indici delle dimensioni dei reni erano un indicatore scadente dello stadio CKD.

RI ha mostrato una correlazione con tutti i parametri istologici e la più alta correlazione è stata osservata con le lesioni TI nel presente studio. Ikee et al. ha riferito che COME ha mostrato la migliore associazione con elevata RI . L’inclusione di una popolazione più giovane con disfunzione renale relativamente lieve nel loro studio (età media, anni; clearance della creatinina, mL/min; e RI ) può aver contribuito a risultati diversi del loro studio rispetto a quelli del nostro studio. La correlazione di RI con danno TI indipendente dalla funzione renale è stata una scoperta notevole nel nostro studio. Fibrosi interstiziale con atrofia tubulare e perdita di capillari sono risultati comuni nelle lesioni renali avanzate, e il danno TI è un parametro istologico che meglio correla con la funzione renale . Sebbene i meccanismi con cui il danno TI può causare un aumento di RI rimangono sconosciuti, alterazioni nei vasi postglomerulari da fibrosi interstiziale possono causare una maggiore resistenza al flusso ematico corticale renale, con una successiva riduzione della perfusione glomerulare, indipendentemente dalla gravità della glomerulosclerosi . I tubuli atrofici malfunzionanti nelle aree della fibrosi interstiziale possono anche influenzare la funzione glomerulare. In entrambi i casi, la correlazione di RI con danno tissutale renale suggerisce che RI può essere un possibile indicatore di lesioni del tessuto renale nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Degli indici clinici studiati, aumento della RI, proteinuria, ipertensione e basso eGFR erano fattori di rischio indipendenti per la progressione della CKD. Ciò era coerente con uno studio di follow-up di 4 anni condotto da Sugiura e Wada . Anche la prognosi peggiore dei pazienti con RI ≥ 0,7 rispetto a quelli con RI inferiore è risultata coerente con altri studi che hanno mostrato il potenziale significato di RI come indicatore prognostico . Nel gruppo RI normale, pur avendo proteinuria più pesante alla biopsia renale, i pazienti sottoposti a terapia steroidea hanno mostrato un tasso di sopravvivenza altrettanto elevato rispetto a quelli che non hanno subito terapia steroidea. È stato ipotizzato che la somministrazione di steroidi abbia contribuito ai risultati favorevoli attraverso, ad esempio, la riduzione della proteinuria e la prevenzione dell’ipoalbuminemia persistente che potrebbe causare insufficienza renale ipovolemica nei pazienti nefrosici. Inoltre, i pazienti nel gruppo RI alto-normale hanno mostrato un’eccellente risposta agli steroidi; tuttavia, la terapia steroidea non ha migliorato significativamente l’esito renale nei pazienti del gruppo ad alto RI. L’eGFR inferiore e il GS avanzato nel gruppo ad alta RI possono spiegare la scarsa risposta al trattamento steroideo. È interessante notare che la gravità della malattia riflessa da GS ha avuto un impatto maggiore sulla prognosi renale rispetto alla cronicità della malattia stimata dalle lesioni TI. Anche se le decisioni sulla somministrazione di steroidi devono essere prese con attenzione in ogni caso, RI è considerato utile non solo come indicatore prognostico, ma anche come determinante non invasiva di indicazione per gli steroidi.

Infine, l’aumento del RI potrebbe non essere sempre il risultato di una disfunzione renale e molti fattori cardiovascolari come la compliance vascolare, la pulsatilità, la frequenza cardiaca e la somministrazione di ACE-I o ARB possono anche influenzare il RI. In questo studio, sebbene le correlazioni di RI con indici clinici e istologici non siano state modificate anche quando stratificate dall’uso di ACE-I e / o ARB, le associazioni di RI con l’età e la pressione arteriosa sistolica erano coerenti con altri studi che mostravano l’impatto dell’arteriosclerosi sul RI . In effetti, potrebbe essere difficile impostare un limite assoluto di RI normale perché può variare con l’età del paziente e anche con molti fattori cardiovascolari. Tuttavia, in questo studio, la scarsa sopravvivenza dei pazienti con RI ad alto range di normalità (0,65–0,7) senza terapia steroidea ha indicato rischi di aumento di RI anche entro i limiti normali. Le valutazioni per l’arteriosclerosi, come lo spessore intimale-mediale dell’arteria carotide e la velocità dell’onda di impulso, sarebbero favorevoli nei pazienti con CKD con RI ad alta gamma normale. Ulteriori indagini con un periodo di follow-up più lungo potrebbero contribuire a fornire una valutazione più precisa dei ruoli del RI.

5. Conclusioni

La RI nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica è stata considerata un marker della funzionalità renale, del danno istologico e della prognosi renale, nonché un possibile determinante dell’indicazione per gli steroidi. Inoltre, i pazienti con insufficienza renale cronica con RI ad alto range di normalità (0,65–0,70) erano anche a rischio di prognosi renale avversa.

Riconoscimento

Questo lavoro è stato parzialmente supportato da una borsa di ricerca del 2009 del Bureau of Social Welfare and Public Health, Tokyo Metropolitan Government.