Ruolo dell’estrogeno nella funzione tiroidea e nella regolazione della crescita

Abstract

Le malattie della tiroide sono più prevalenti nelle donne, in particolare tra la pubertà e la menopausa. È ben noto che l’estrogeno (E) ha effetti indiretti sull’economia della tiroide. Gli effetti diretti di questo ormone steroideo sulle cellule tiroidee sono stati descritti più recentemente; quindi, lo scopo del presente documento era quello di rivedere le evidenze di questi effetti sulla funzione tiroidea e sulla regolazione della crescita e sui suoi meccanismi. Sono stati esaminati anche l’espressione e i rapporti dei due recettori E, α e β, che mediano gli effetti genomici di E sul tessuto tiroideo normale e anormale, nonché i percorsi molecolari nongenomici e distinti. Diverse evidenze supportano l’ipotesi che E abbia un ruolo diretto nelle cellule follicolari tiroidee; comprendere la sua influenza sulla crescita e sulla funzione della tiroide in condizioni normali e anormali può potenzialmente fornire nuovi obiettivi per il trattamento delle malattie della tiroide.

1. Introduzione

Le malattie della tiroide sono più diffuse nelle donne, in particolare tra la pubertà e la menopausa , e le donne sono più suscettibili all’effetto goitrogenico della carenza di iodio . I carcinomi della tiroide sono tre volte più frequenti nelle donne che negli uomini e i tassi di picco si verificano prima nelle donne . Questi dati epidemiologici suggeriscono un ruolo degli estrogeni nella patogenesi delle malattie della tiroide.

L’estrogeno ha un effetto indiretto ben noto sull’economia della tiroide, aumentando la globulina legante la tiroxina e la necessità di ormone tiroideo nelle donne ipotiroidee . Gli effetti diretti degli estrogeni sulle cellule tiroidee sono stati descritti più recentemente , quindi lo scopo del presente documento era quello di rivedere le evidenze di questi effetti sulla funzione tiroidea e sulla regolazione della crescita e sui suoi meccanismi.

2. Estrogeni e suoi recettori

17-β-estradiolo (E2) è un ormone lipofilo a basso peso molecolare che si verifica naturalmente. La segnalazione cellulare dell’estrogeno è mediata classicamente sopra il legame su due ricevitori nucleari intracellulari solubili, l’alfa del ricevitore (ER) dell’estrogeno e la beta di ER . L’isoforma β è più piccola dell’isoforma α e i domini di legame al DNA di entrambi i sottotipi sono altamente conservati. Dopo il legame di E2, ER forma un dimero stabile che interagisce con sequenze specifiche chiamate elementi di risposta degli estrogeni (EREs) per avviare la trascrizione dei geni bersaglio. Ligando-bound ERs può anche interagire con altri complessi di fattori di trascrizione e influenzare la trascrizione di geni che non ospitano EREs. Il terzo e il quarto meccanismo di ERs le azioni regolatorie sono, rispettivamente, non genomiche e la via indipendente dal ligando. È stata descritta una varietà di eventi di segnalazione rapida come l’attivazione di chinasi e fosfatasi e l’aumento dei flussi ionici attraverso le membrane. Questi e altri aspetti della segnalazione e degli obiettivi di ERs sono stati esaminati di recente .

Recentemente è stata descritta una segnalazione cellulare rapida transmembrana intracellulare non classica che mediava ER, un recettore G protein-coupled (GPCR), denominato GPR30 .

2.1. Espressione di ERs nel tessuto tiroideo umano

Classicamente, la presenza di ER è fondamentale per un’azione diretta degli estrogeni in una data cellula. ER è stato descritto sia nei tessuti tiroidei umani neoplastici che non neoplastici, ma i risultati sono discordanti. I saggi immunoistochimici, con anticorpi monoclonali, sono i metodi più comunemente usati per stabilire lo stato del recettore. Come si può vedere nella Tabella 1, alcuni studi hanno rilevato positività ER nel tessuto tiroideo normale e anormale, mentre altri non hanno rilevato proteine ER in nessun tessuto studiato. Questa discrepanza potrebbe essere dovuta a problemi metodologici; lo sviluppo di anticorpi monoclonali contro ER con alta sensibilità e specificità, e altri fattori come la fissazione del tessuto, l’elaborazione del tessuto, l’interpretazione dell’immunoistochimica e i tagli per risultati positivi, potrebbero aver contribuito alla sensibilità delle tecniche impiegate .

2.2. Espressione di ERa ed ERß nel tessuto tiroideo umano

L’espressione di ER nella tiroide umana è stata riportata per la prima volta nel 1981 . ERa è stato descritto per la prima volta nel 1973 e ERß è stato identificato nel 1996 , quindi solo da questo momento in poi è stato possibile valutare la relazione tra isoforme di ERs nel tessuto tiroideo. È stato proposto un ruolo importante dei diversi modelli di distribuzione ed espressione dei sottotipi ERs nel carcinoma della tiroide: il legame degli estrogeni con ERa promuoverebbe la proliferazione e la crescita delle cellule e, al contrario, ERß promuoverebbe azioni apoptotiche e altre funzioni soppressive nei tumori della tiroide, come esaminato da Chen et al. . Poi, ERa : Il rapporto di ERß potrebbe avere un ruolo nella fisiopatologia del cancro alla tiroide, simile a quello postulato per il cancro al seno .

Nei tumori follicolari tiroidei differenziati, l’espressione di ERa è stata associata a tumori ben differenziati e ridotta incidenza di recidiva della malattia . La proteina ERa e l’mRNA ERa sono espressi in cellule follicolari normali e neoplastiche della tiroide. Inoltre, l’espressione di ERa ed ERß è stata rilevata nel cancro della tiroide midollare umano con un rapporto aumentato di ERa/ERß, suggerendo un possibile ruolo nella crescita e nella progressione del tumore. Alcuni studi hanno valutato l’espressione di ERa ed ERß nel tessuto tiroideo normale e anormale, come mostrato nella Tabella 2.

Sono stati studiati gli effetti degli agonisti di ERa ed ERß, rispettivamente, propil-pirazolo-triolo (PPT) e diarilpropionitrile (DPN), nella proliferazione delle linee cellulari del cancro della tiroide: PPT ha avuto un effetto stimolante, mentre l’inibizione della proliferazione e la frammentazione del DNA sono state osservate dopo DPN . Nello stesso studio, l’acido ribonucleico di piccola interferenza (siRNA) che blocca ERa o ERß ha dimostrato che il knockdown dell’ERa ha attenuato l’espressione del linfoma a cellule B mediato da E2 (Bcl-2), un’importante proteina antiapoptotica, mentre il knockdown dell’espressione Bcl-2 indotta da E2 potenziata da ERß .

2.3. Espressione di GPR30 in linee di cellule tiroidee

Prove crescenti suggeriscono che gli estrogeni sono anche in grado di esercitare eventi non genomici mediati da GPR30 . Vivacqua e colleghi hanno analizzato gli effetti di E2 e della genisteina fitoestrogena nelle linee cellulari del carcinoma tiroideo follicolare umano, WRO e FRO, e ARO, una linea cellulare del carcinoma tiroideo anaplastico umano . Entrambi gli ormoni hanno stimolato la proliferazione in vitro di queste linee cellulari attraverso la cascata di segnalazione della chinasi proteica attivata da GPR30 e mitogeno . In altri tessuti tiroidei benigni e maligni umani, l’espressione di GPR30 non è stata studiata.

3. Risposta alla stimolazione E2 in vitro

3.1. Proliferazione

Sulla base di questi studi, E2 aumenta la proliferazione delle cellule tiroidee.

3.2. Effetti ER-dipendenti sulle proteine di differenziazione della tiroide

Pochi studi hanno valutato l’effetto E2 sulla trascrizione genica delle proteine di differenziazione nelle cellule tiroidee. Nella linea cellulare tiroidea derivata da Fischer rat, il trattamento con FRTL-5 e E2 ha ridotto l’espressione genica del symporter sodio-ioduro (NIS) e l’assorbimento di ioduro . E2 ha aumentato l’espressione genica della tireoglobulina nelle colture in sospensione di follicoli tiroidei umani di adenoma e carcinoma . Questi dati sono riportati nella Tabella 3. Gli effetti opposti di E2 sull’espressione genica NIS e sull’assorbimento di ioduro, nelle cellule FRTL-5, e sull’espressione genica della tireoglobulina, nella coltura in sospensione di cellule tiroidee, potrebbero essere dovuti ai diversi sistemi studiati; non si può escludere che l’estradiolo influenzi questi geni da diverse vie intracellulari. Questi risultati, insieme all’aumento della crescita cellulare causata dagli estrogeni, potrebbero implicare questo ormone nella patogenesi del gozzo e del carcinoma della tiroide; tuttavia, poiché solo uno studio ha valutato l’effetto dell’estrogeno sulle proteine differenziate della tiroide nel tessuto tiroideo umano, dovrebbero essere fatti ulteriori studi per comprendere meglio il ruolo dell’estrogeno nell’espressione proteica differenziata della tiroide.

3.3. Effetti non genomici di E2

Alcune delle azioni di E2 nella proliferazione delle cellule tiroidee sono mediate dall’attivazione delle vie di trasduzione del segnale, come mostrato nella Tabella 4. E2 può indurre l’attivazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) e la fosforilazione della chinasi extracellulare regolata dal segnale 1/2 (ERK1/2) nelle cellule di carcinoma tiroideo follicolare, principalmente a causa dell’interazione tramite ER associato alla membrana . La segnalazione di PI3K ed Erk1/2 può svolgere un ruolo critico nell’impedire l’apoptosi e nell’indurre la progressione del ciclo cellulare tramite induzione dell’espressione chiave dei geni .

Espressione di geni di risposta precoce e geni regolatori del ciclo cellulare sono necessari per la proliferazione delle cellule. Poiché E2 ha dimostrato di stimolare la crescita delle cellule tiroidee, è importante studiare l’espressione di geni chiave del ciclo cellulare come la ciclina D1 dopo la stimolazione con E2. La ciclina D1 regola il ciclo di progressione cellulare facilitando la transizione di fase da G1 a S e ha anche una regione regolatrice estrogeno-reattiva, che è probabilmente diversa dalle EREs canoniche. La sovraespressione della ciclina D1 nei tumori maligni della tiroide è stata riportata , inoltre, la sua espressione è stata associata ad un comportamento aggressivo nei microcarcinomi tiroidei papillari, perché oltre il 90% dei microcarcinomi metastatizzanti ha espresso ciclina D1 .

E2 ha aumentato significativamente l’espressione della ciclina D1 in una linea cellulare di carcinoma tiroideo umano priva di recettore TSH endogeno (cellule HTC-TSHr) e in una linea cellulare di cancro tiroideo di origine cellulare Hurthle (XTC-133), che è stata abolita dalla PD.098059 che ha bloccato le fasi da G0/G1 a S. E2 ha sovraregolato le cicline A e D1, così come il proto-oncogene c-fos, nelle cellule WRO, FRO e ARO . Ciclina D1 è stato anche dimostrato di essere upregulated da E2 in KAT5, una linea cellulare papillare del cancro della tiroide, e le cellule WRO .

Insieme, questi risultati sono molto convincenti, indicando una capacità di E2 di regolare i geni che mediano la progressione del ciclo cellulare nelle cellule tiroidee e potenzialmente contribuendo alla patogenesi del cancro alla tiroide o dell’iperplasia tiroidea.

4. Conclusioni

Ci sono prove che gli estrogeni possono avere azioni dirette nelle cellule tiroidee umane da meccanismi ER-dipendenti o meno, modulando la proliferazione e la funzione. Diversi modelli di distribuzione, espressione e rapporti di ERa ed ERß possono avere un ruolo nella proliferazione delle cellule tumorali della tiroide, nonché nell’esito del cancro alla tiroide. Studiare gli effetti degli estrogeni sulle cellule tiroidee è un potenziale strumento per comprendere meglio la patogenesi delle malattie della tiroide e per sviluppare obiettivi per il suo trattamento. Sono necessari ulteriori studi sull’influenza di E2 sulla crescita e sulla funzione della tiroide, preferibilmente in colture primarie di cellule tiroidee umane normali e anormali.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi.