Vasocostrizione polmonare ipossica nell’uomo

Abstract

La vasocostrizione polmonare ipossica è l’elegante teoria avanzata più di sei decenni fa per spiegare le variazioni regionali nella perfusione all’interno del polmone in alcune specie animali in risposta a restrizioni localizzate nell’ossigenazione. Sebbene siano stati fatti notevoli progressi per descrivere il fenomeno a livello macroscopico e spiegarlo a livello microscopico, siamo lontani da un accordo universale sul processo negli esseri umani. Questa revisione tenta di evidenziare alcune delle importanti basi di prova della vasocostrizione polmonare ipossica negli esseri umani e le significative lacune nella nostra conoscenza che avrebbero bisogno di colmare.

1. Introduzione

La vasocostrizione polmonare ipossica (HPV), sebbene considerata come un processo fisiologico che preserva l’ossigenazione sistemica, è anche considerata come un’entità fisiopatologica che predispone a toni dell’arteria polmonare intensificati e successiva ipertensione polmonare .

Mentre il processo è stabilito in alcune specie, è tutt’altro che conclusivo negli esseri umani dove il sito esatto e la natura della risposta all’ipossia sono oggetto di molte polemiche e dibattiti.

Si riflette in questo, sebbene approfondito ed esteso, il dominio di gran parte delle recensioni pubblicate su questo fenomeno con modelli animali del processo patologico con pochi dati umani .

In questa recensione, cerchiamo di concentrarci sulle prove esistenti per l’HPV all’interno degli esseri umani, osservando le risposte fino alle cellule polmonari umane isolate agli studi clinici sui pazienti.

2. Cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare isolata umana

2.1. Ipossia acuta

Le cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare (PASMCs) si trovano su tutta la lunghezza dell’albero arterioso polmonare dalle grandi arterie polmonari (anche se in misura minore) alle arteriole più piccole .

I PASMC isolati reagiscono all’ipossia senza l’influenza del parenchima polmonare circostante o dei trasmettitori sistemici. Questo è un concetto importante in quanto ha portato alcuni ricercatori a postulare che il PASMC potrebbe essere il sensore di ossigeno per variare le tensioni di ossigeno . Questo concetto, tuttavia, è irto di problemi anche perché le arterie polmonari, anche le arteriole precapillari più piccole, sono distanti dall’alveolo dove avviene lo scambio gassoso .

Nonostante ciò, i meccanismi alla base della risposta ipossica nei PASMC continuano ad essere intriganti.

Il calcio svolge un ruolo importante in questa risposta. Il calcio intracellulare è aumentato nei PASMC umani isolati sottoposti a ipossia acuta (< 5 minuti).

Ad esempio, Tang et al. utilizzando una miscela di funzionale, di farmacologia e di knockout del gene tecniche, hanno dimostrato che questa acuta ipossico-aumento del calcio umani PASMCs dipende da un minore grado di tensione-gated canali del calcio (inibizione che ha attenuato la ipossico calcio-correlati aumenta del 30%) e in misura maggiore su altri canali transmembrana come transient receptor potential (TRP) canali (inibizione che ha attenuato la risposta del 60%) . Inoltre, il sottotipo del canale TRP svolge un ruolo importante. L’inibizione dei canali TRP immagazzinati come TRPC1, che funzionano in base all’esaurimento delle riserve intracellulari di calcio, ha attenuato la risposta ipossico-calcio in misura minore rispetto ai canali TRPC6 che sono gestiti da ligando.

Meng et al. hanno dimostrato che questo aumento di calcio ipossico è inibito dall’acido arachidonico (AA) che ha notevolmente attenuato l’aumento di calcio . La ripartizione di quell’AA da cicloossigenasi – 2 (COX) ha migliorato la risposta ipossico-calcio suggerendo AA stessa media l’attenuazione della risposta ipossico-calcio piuttosto che i suoi derivati. È interessante notare che uno degli inibitori di questa inibizione mediata da AA è il diacilglicerolo che per coincidenza è un ligando del canale TRPC6 che potrebbe suggerire un legame tra AA e canali TRP gestiti dal recettore nel regolare la risposta del calcio all’ipossia nei PASMC umani.

Studi su animali hanno confermato l’importanza dei canali TRP nella regolazione della risposta all’ipossia acuta e cronica . Ad esempio nei modelli di esposizione ipossica cronica (3-4 settimane) di ipertensione polmonare nei topi, Xia et al. confermato che in presenza di antagonisti del canale TRP TRPV4, c’è stata una ridotta risposta vasocostrittiva a determinati stimolanti come la serotonina . Lo stesso gruppo aveva precedentemente scoperto che TRPV4 nel ratto PA è l’unico canale upregulated da ipossia cronica che è stato associato con una maggiore afflusso TRPV4-dipendente in PASMCs, e la comparsa di un tono miogenico pressione attivato intravascolare .

Altri messaggeri importanti oltre al calcio sono le specie reattive dell’ossigeno (ROS) sviluppate in risposta ai cambiamenti nella tensione dell’ossigeno. Mehta et al. hanno dimostrato che in condizioni di ipossia sostenuta (1-4 ore), i ROS sono diminuiti all’interno dei PASMCs umani . Hanno anche notato che la sintesi ROS normossica è prevalentemente mitocondriale in origine all’interno di queste cellule, suggerendo che i mitocondri possono svolgere un ruolo centrale nella regolazione della risposta ipossica acuta in queste cellule.

Sorprendentemente, hanno confrontato la risposta alle cellule muscolari lisce dell’arteria coronaria umana che hanno anche mostrato una riduzione del ROS, ma, come sappiamo, le arterie sistemiche si dilatano all’ipossia in contrasto con quella suggerita nei loro cugini polmonari. Perché questa risposta contrattile differenziale a un fenomeno intracellulare simile esista all’interno della stessa specie è ancora un mistero.

Questi risultati umani contrastano con alcuni modelli animali di ipossia acuta che dimostrano un aumento, ad esempio, del rilascio di superossido dal Complesso III delle cellule muscolari lisce. Questi segnali ossidanti si diffondono nel citosol e innescano aumenti del calcio intracellulare che causano vasocostrizione polmonare ipossica acuta .

Va notato, tuttavia, che i suddetti esperimenti hanno evitato di testare le contrazioni PASMC in isolamento di per sé, cercando piuttosto di stabilire le risposte di segnalazione intracellulare. Quindi non si può confermare se i rispettivi cambiamenti nei percorsi di messaggistica si manifestano come contrazione o dilatazione. Questo è importante in quanto molte delle cellule coltivate provengono da aziende con piccoli dettagli nei manoscritti sul sito di origine di queste cellule: siano esse da arterie di conduttanza polmonare più grandi o da arteriole più piccole o da una miscela. Le arterie di conduttanza più grandi, come sappiamo dagli studi sugli animali e sull’uomo, rispondono in modo diverso all’ipossia rispetto alle arterie di resistenza. Comprensibilmente, è tecnicamente difficile valutare la contrattilità in singole cellule, ma ci sono metodi che sono stati utilizzati in modelli animali di HPV tra forze di tensione generati da cellule coltivate su una crescita flessibile superficie (polimerizzato polydimethyl silossano) che si manifesta come le rughe e le deformazioni della superficie sotto le cellule o da misure di fosforilazione della catena leggera della miosina .

2.2. Ipossia cronica

La trama si addensa quando ci si allontana dall’ipossia acuta a insulti ipossici più cronici. Wu et al. hanno dimostrato che sebbene l’ipossia acuta (5-10 minuti) stimoli una riduzione del ROS, l’ipossia cronica (48 ore) aumenta effettivamente la produzione di ROS nei PASMC umani . Ciò indica una differenza di potenziale nella risposta a livello subcellulare all’ipossia acuta e cronica che può spiegare i cambiamenti fenotipici osservati nell’ipossia acuta (vasocostrizione) e nell’ipossia cronica (rimodellamento vascolare).

I principali regolatori del rimodellamento vascolare in risposta all’ipossia cronica includono la famiglia di proteine Rho GTPase. Sono coinvolti nell’adesione cellulare, nella migrazione e nella proliferazione. Uno studio estetico di Wojciak-Stothard et al. dimostrato in PASMCs umani che i livelli di Rho B sono stati significativamente aumentati in ipossia acuta (30 minuti–4 ore) . Questo aumento ha coinciso con un aumento del rimodellamento del citoscheletro all’interno dei PASMC umani (rappresentato da un aumento della formazione di fibre da stress). Gli autori hanno inoltre dimostrato che questo aumento potrebbe essere imitato in condizioni normossiche inducendo la sovraespressione di Rho B implicando il ruolo significativo di Rho B in questo processo.

Per cementare il ruolo svolto dalla famiglia Rho GTPase, Yu et al. hanno dimostrato che l’espressione della Rho chinasi A (ROCCIA) è aumentata in periodi prolungati di ipossia acuta (4-12 ore) nei PASMC umani, implicando che l’ipossia può influenzare la via Rho A/ROCCIA, implicita nella proliferazione della muscolatura liscia che può spiegare l’ipertensione polmonare ipossica osservata in modelli cronici secondari al rimodellamento .

Vale la pena notare che il grado di ipossia acuta (0% -5% ) e le definizioni di ipossia acuta e ipossia cronica sono variabili che possono dare origine a incongruenze. Parte del problema per questo è che ciò che può essere acuto in alcuni animali può essere cronico in altri, e questo può spiegare la variabilità negli studi sull’uomo.

Quindi gli esperimenti futuri possono concentrarsi sullo stabilire le risposte contrattili differenziali effettive di cellule isolate coltivate da vari siti dell’albero arterioso polmonare con gradi e durate coerenti di ipossia.

3. Cellule endoteliali isolate dell’arteria polmonare umana

Le cellule endoteliali isolate dell’arteria polmonare umana (PAECs) sono una delle principali fonti di produzione di ossido nitrico (NO) nella circolazione polmonare attraverso l’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS). Gli esperimenti che hanno esaminato l’effetto dell’ipossia sulle cellule endoteliali hanno riguardato prevalentemente un’esposizione ipossica più prolungata (48 ore). Takemoto et al. hanno raccontato una continuazione della storia di Rho dimostrando che questa ipossia cronica è associata ad un aumento dell’espressione della ROCCIA con una diminuzione simultanea dell’mRNA eNOS e dell’espressione proteica nei PAEC umani . Il fatto che eNOS aumentasse bloccando la ROCCIA con il suo inibitore selettivo, hydroxyfasudil, ha dimostrato che eNOS può dipendere dalla ROCCIA.

È noto che la grelina ha effetti protettivi sulle cellule endoteliali che sono entità notoriamente fragili. Yang et al. hanno dimostrato che l’ipossia per 24 ore riduce la vitalità PAEC umana, e questo è impedito dal pretrattamento con grelina . La subanalisi ha rivelato che la grelina non ha aumentato la secrezione e la fosforilazione di eNOS in condizioni ipossiche.

Poiché NO è un potente vasodilatatore, l’inibizione di eNOS suggerirebbe logicamente che l’equilibrio vasocostrittore-vasodilatazione possa essere spostato nell’ipossia cronica verso la costrizione riducendo la produzione di NO.

Nonostante ciò, Beleslin-Čokić et al. hanno dimostrato che l’ipossia cronica (48 ore) causa effettivamente un aumento della produzione di NO all’interno dei PAEC umani . Tuttavia, coerentemente con i dati di cui sopra, hanno mostrato una diminuzione di eNOS. Questo aumento dell’ossido nitrico è stato confermato in un altro studio di Krotova et al. che ha dimostrato che l’ipossia ha aumentato NO nelle cellule endoteliali microvascolari polmonari umane . Quindi da dove verrebbe questo aumento di NO? Sembra che vi sia un aumento di altri enzimi NOS notevolmente inducibili NOS (iNOS). Pertanto, sembra che il corpo possa cercare di compensare il rimodellamento costrittivo visto nei PASMC in risposta all’ipossia cronica inducendo il rilascio di mediatori dilatori come NO da PAECs tramite iNOS.

Per quanto riguarda la proliferazione dei PAEC, a differenza dei PASMC che hanno dimostrato di proliferare in periodi prolungati di ipossia (2-7 giorni), Yu e Hales hanno dimostrato che i PAEC umani non proliferano in condizioni ipossiche . Ciò implica che i PASMC umani possono prosperare sotto stimoli ipossici rispetto ai PAEC umani che soccombono alla loro fragilità in condizioni simili.

Gli studi hanno anche dimostrato che i PAEC, in condizioni ipossiche, aumentano la loro permeabilità . L’edema perivascolare può contribuire a cambiamenti nella resistenza vascolare polmonare, ma ciò sarebbe dovuto alla compressione passiva piuttosto che alla vasocostrizione ipossica attiva.

Le figure 1 e 2 forniscono una panoramica dei meccanismi con cui l’ipossia acuta e cronica colpisce le cellule polmonari umane.

Figura 1

Meccanismi di vasocostrizione polmonare ipossica acuta nelle cellule muscolari lisce dell’arteria polmonare umana.

Figura 2

Rimodellamento vascolare in risposta all’ipossia cronica nelle cellule lisce dell’arteria polmonare umana e nelle cellule endoteliali.

4. Anelli e strisce dell’arteria polmonare umana

Gli studi su strisce e anelli dell’arteria polmonare umana (HPASs) e anelli (HPAR) sono stati meno coerenti rispetto agli studi su cellule isolate. La maggior parte del tessuto è stata prelevata da sezioni di polmone sane da pazienti sottoposti a lobectomie per cancro ai polmoni.

Hoshino et al. dimostrato che in HPASs, si è verificata una risposta molto scarsa alla stimolazione ipossica acuta (<5 minuti) quando le arterie (< 5 mm di diametro) sono state lasciate riposare naturalmente con una tensione di 2 g . Tuttavia, quando le arterie sono state prestimulate con istamina, si sono ristrette all’ipossia. La risposta è stata significativamente attenuata da composti come HA 1004, che è un inibitore delle chinasi proteiche cicliche nucleotidiche e calmoduline – dipendenti, nonché dall’attenuazione per deplezione di calcio intracellulare.

Questa necessità di prestimolazione sembra essere un tema comune anche con HPAR. Demiryurek et al. hanno dimostrato che gli anelli precontrattati si restringono all’ipossia acuta in un modo che dipende dalla presenza dell’endotelio in quanto denudano l’endotelio ha provocato una risposta vasocostrittiva ipossica marcatamente ridotta .

Tuttavia, Ohe et al. hanno dimostrato che gli HPAR più piccoli (<2 mm) non devono avere alcun grado di prestimolazione e sono stati in grado di costrizione all’ipossia nel loro stato naturale di riposo in modo calcio-dipendente .

Abbiamo dimostrato che HPAR non stimolato più grande (diametro medio 4 mm) si dilatano all’ipossia (0% ) in modo indipendente dall’ossido nitrico e si restringono all’iperossia (95% ) in modo dipendente dal calcio voltaggio-dipendente .

Non è chiaro perché, quindi, un certo grado di prestimolazione sia giustificato in alcuni studi e non in altri, in particolare perché abbiamo appena visto che i PASMC umani hanno cambiamenti nel calcio intracellulare e in altri componenti del messaggero 2nd senza ricorrere alla prestimolazione.

Una ragione per la variabilità dei risultati potrebbe essere dovuta ai pazienti da cui vengono prelevati i campioni. Questi sono pazienti con cancro del polmone con vari gradi di altri disturbi polmonari e sistemici. Gli studi hanno dimostrato che ci sono notevoli differenze nella reattività di HPAR in pazienti con diversi disturbi polmonari. Ad esempio, Cases et al. ha mostrato che i pazienti in terapia broncodilatatrice avevano una maggiore contrazione della noradrenalina e un maggiore rilassamento dell’acetilcolina rispetto ai pazienti senza requisiti broncodilatatori .

Ciò sembra essere supportato dal fatto che Pienado et al. hanno scoperto che nei pazienti con BPCO (cioè quelli in terapia broncodilatatrice a lungo termine), c’è un aumento dell’espressione di alcuni canali del potassio come BKCa all’interno di HPAR che è stato positivamente correlato a un maggior grado di costrizione in risposta all’ipossia (sempre in presenza di precostrizione) .

È evidente, quindi, che un ulteriore lavoro deve essere fatto sugli anelli dell’arteria polmonare umana per chiarire se condizioni diverse dalla prestimolazione o dalla malattia polmonare preesistente (e dagli agenti farmacologici associati) svolgono un ruolo nel variare la risposta all’ipossia.

5. Modelli polmonari isolati

Un modo in cui i problemi del sito di HPV e le risposte isolate della circolazione polmonare possono essere superati sarebbe con modelli polmonari umani isolati perfusi e ventilati. Sebbene ampiamente studiato negli animali, i modelli polmonari isolati devono ancora essere dimostrati negli esseri umani. Ventilando le vie aeree con diverse concentrazioni di ossigeno e monitorando le vie aeree e le pressioni dell’arteria polmonare, si può studiare la risposta arteriosa polmonare complessiva attraverso l’albero vascolare senza interferenze della gittata cardiaca sistemica e il contributo degli effetti ormonali sistemici.

Un contributo curioso alle pressioni arteriose polmonari sollevate può essere la compressione del tessuto parenchimale circostante in risposta all’ipossia che è stata dimostrata in studi sugli animali e sull’uomo . Misurando le variazioni di peso nel polmone isolato e nella dilatazione bronchiale, si potrebbe teoricamente valutare la quantità di effetto compressivo dell’edema e delle pressioni bronchiali, rispettivamente, sulla vascolarizzazione polmonare circostante.

Una valutazione indiretta della reazione ai cambiamenti di ossigeno nel polmone isolato è venuto come un sottoprodotto delle strategie di perfusione polmonare ex vivo (EVLP) per l’ottimizzazione del polmone del donatore prima del trapianto nei pazienti. L’EVLP consente un miglioramento della fisiologia polmonare nei polmoni che altrimenti non sarebbero considerati per il trapianto in un’età di offerta di donatori limitata. George et al. hanno dimostrato che la pressione arteriosa polmonare aumenta dopo la riperfusione dei polmoni espiantati da pazienti in EVLP e che questo aumento è maggiore quando il periodo iniziale di ischemia è stato maggiore . Tuttavia, ci sono ancora pochi dati sull’effetto della reossigenazione dell’ipossia attraverso la ventilazione del polmone espiantato con vari gradi di ossigeno, e questo sarebbe interessante da guardare per valutare l’effetto successivo sulle pressioni dell’arteria polmonare.

6. Sfide ipossiche acute in pazienti

La misurazione delle variazioni delle pressioni delle arterie polmonari in risposta alla variazione della concentrazione di ossigeno inspirato () in pazienti ventilati ha prodotto risultati preziosi nell’effetto cumulativo della reossigenazione dell’ipossia sia sulla circolazione polmonare che sistemica.

Storicamente, negli anni ’50 e’ 60, quando un sacco di interesse decollò, c’era in realtà un sacco di prove contrastanti che governavano gli effetti dell’ipossia unilaterale (ventilando un polmone con ipossia e l’altro con normossia o iperossia) sulla circolazione polmonare. Fishman et al. da New York ha sviluppato un metodo in 1955 che combina bronchospirometry, con ogni polmone che respira una miscela specificamente selezionata dell’ossigeno, il cateterismo cardiaco e la cannulazione arteriosa per applicare il principio di Fick per misurare il flusso sanguigno all’interno di ogni polmone come pure il flusso sanguigno totale oltre alla pressione dell’arteria polmonare in 6 pazienti maschi anestetizzati Hanno scoperto che controllando un polmone con un iperossico (25-33%) e sottoponendone un altro a normossia seguita da ipossia (10-12%) per 25 minuti, non vi era alcuna alterazione del flusso sanguigno al polmone o qualsiasi cambiamento nelle pressioni vascolari polmonari.

Questo è in contrasto con Defares et al. dalla Svezia, che nel 1958 ha utilizzato una tecnica simile, ma questa volta in 12 soggetti normali, e hanno scoperto che il flusso di sangue al polmone ipossico è sceso dal 55% al 33% durante un periodo simile e che la concentrazione di ipossia dallo studio di Fishman pure . Hanno motivato che questa discrepanza tra i risultati potrebbe essere attribuita al fatto che Fishman ha usato pazienti con diagnosi di tubercolosi o sospetti carcinomi broncogeni mentre i pazienti di Defares erano volontari sani.

Il gruppo di Defares ha successivamente ripetuto l’esperimento in posizione decubito laterale rispetto al soggetto in posizione supina (come nel caso degli esperimenti precedenti). Hanno dimostrato che questa ridistribuzione ipossica del flusso sanguigno non è potente per superare gli effetti gravitazionali della diversione del sangue dal polmone superiore al polmone inferiore nella posizione toracotomia laterale .

Uno dei leader in questo campo sperimentale, Hedenstierna, rispetto flussi in ipossia ( = 8%-12%) polmone controlaterale hyperoxique ( = 100%) polmone in pazienti e ha scoperto che anche se c’è stata una significativa riduzione del relativo flusso di sangue al ipossico polmone (senza un cambiamento totale della gittata cardiaca), non c’è stato alcun cambiamento nella pressione dell’arteria polmonare . È interessante notare che, hanno scoperto che dare un’iperossia polmonare e un’altra normossia non ha fatto differenza con i flussi polmonari relativi e le pressioni dell’arteria polmonare che contraddicono alcuni modelli animali che dimostrano la vasodilatazione iperossica e altri che implicano il rilascio di radicali liberi dall’iperossia può stimolare la vasocostrizione .

I risultati della ridistribuzione del flusso sanguigno regionale sono stati ripetuti da Morrell et al. senza studi sulla gittata cardiaca e senza ricorrere all’anestesia generale, ma utilizzando isotopi radio-marcati e imaging polmonare scintigrafico in condizioni di anestesia locale utilizzando tecniche broncoscopiche di brevi periodi di occlusione lobare selettiva . I risultati sono stati simili agli studi di anestesia generale. Tuttavia, un potenziale fattore confondente è che la pressione parziale dell’anidride carbonica è aumentata nel lobo/segmento occluso e questo può contribuire a una risposta vasocostrittiva oltre all’ipossia regionale.

Dagli esperimenti di cui sopra, vi è un’ovvia implicazione che una ridotta perfusione regionale nell’ipossia equivale a una vasocostrizione ipossica, sebbene ciò non sia stato dimostrato direttamente in questi studi.

Per quanto riguarda i modulatori di questa risposta ipossica, poiché la maggior parte di questi studi sono stati condotti da anestesisti, essi avevano una disposizione precondizionata per studiare l’effetto dei reagenti anestetici su questo effetto di ridistribuzione. Il gruppo di Hedenstierna aveva misurato il flusso ematico polmonare regionale in risposta all’ipossia unilaterale in presenza di dosi cliniche dell’agente anestetico di mantenimento isofluorano (1% e 1,5%) e ha riscontrato che non aveva alcun effetto sulla ridistribuzione ipossica del flusso sanguigno .

Non si può fare a meno di essere scettici dai dati precedenti riguardo a una modulazione locale dell’HPV. Se il flusso sanguigno è effettivamente ridistribuito in risposta all’ipossia con segmenti ipossici e segmenti normossici/relativamente iperossici che si dilatano, allora deve esserci un certo grado di controllo centrale all’interno della circolazione polmonare o all’interno del corpo in generale. Tuttavia, contrariamente a questa teoria di una risposta di vasodilatazione compensatoria nel polmone ventilato/iperossico sarebbe la nozione che il normale polmone umano sano ha un tono di riposo trascurabile e quindi non sarebbe in grado di dilatarsi ulteriormente come evidente dalla mancanza di risposta vasodilatatoria all’ossido nitrico inalato in quei soggetti che respirano aria .

Per quanto riguarda l’ipossia globale, uno studio di Talbot et al. ha dimostrato che se i pazienti ricevevano ipossia globale per 4 ore attraverso una camera iperbarica senza anestesia, si verificava un aumento del gradiente di pressione tricuspide misurato mediante ecocardiografia . Il gradiente di pressione tricuspide è una misura convalidata del tono vascolare polmonare anche se dipende da numerosi fattori, non ultimo il requisito di un certo grado di rigurgito tricuspide. Tuttavia, questo piccolo studio composto da 9 pazienti sembra dimostrare che l’ipossia globale, al contrario dell’ipossia regionale, causerebbe un aumento netto del tono vascolare polmonare.

Cargill e Lipworth, utilizzando un metodo simile per misurare i cambiamenti nel tono vascolare polmonare, hanno scoperto che rendendo volontari sani globalmente ipossici per brevi periodi (30 minuti) inalando miscele di gas ipossici, il gradiente di pressione tricuspide aumentava . Questo aumento è stato significativamente attenuato infondendo pazienti con peptide natriuretico cerebrale ma non peptide natriuretico atriale prima della sfida ipossica.

Questo aumento del PVR in risposta all’ipossia globale sembra essere supportato da uno studio simile di Dorrington et al. in cui 6 volontari sani hanno ricevuto un periodo più prolungato di ipossia globale 5-8 ore in una camera iperbarica, misurando la resistenza vascolare polmonare (PVR) in modo più invasivo utilizzando un catetere arterioso polmonare . Hanno scoperto che il PVR è aumentato più di due volte entro un paio d’ore dall’esposizione ipossica, e questo è stato invertito su normossia.

Frostell et al., in soggetti sani svegli, ha dimostrato che l’inalazione globale di una miscela di gas ipossico per soli 6 minuti ha provocato un aumento della pressione arteriosa polmonare media . È importante sottolineare, tuttavia, che questo è stato accompagnato da un significativo aumento della gittata cardiaca, il che implica che l’HPV non può essere l’unica risposta all’ipossia, ma c’è una risposta cardiaca sistemica che contribuisce anche alle pressioni dell’arteria polmonare aumentata (PAP) come conseguenza dell’ipossia. Frostell ha anche scoperto che questo aumento di PAP è stato attenuato dall’ossido nitrico, anche se questo è antagonista dell’HPV o semplicemente vasodilatatore indipendentemente rimane da chiarire.

L’ipossia globale sembra quindi avere un impatto sulle pressioni delle arterie polmonari in misura maggiore rispetto all’ipossia regionale e ai distretti ossigenati del polmone in grado di compensare il sospetto di HPV, mentre l’ipossia globale, sembrerebbe, da una miscela di aumento della gittata cardiaca (controllo sistemico) e aumento del tono polmonare (controllo polmonare) sposta l’equilibrio verso l’ipertensione polmonare reversibile.

7. Studi su pazienti con malattia cronica delle vie aeree

È opinione diffusa che l’ipertensione polmonare associata all’ipossia cronica sia dovuta più al rimodellamento vascolare, all’ipervolemia, alla policitemia e all’aumento della viscosità del sangue piuttosto che all’HPV di per sé. Le famose osservazioni iniziali documentate da Penaloza e Arias-Stella hanno dimostrato che sebbene i peruviani in generale nascano con ipertrofia ventricolare destra e pressione arteriosa polmonare a riposo elevata, quelli che rimangono al livello del mare dimostrano una rapida inversione di questi fenomeni mentre quelli che rimangono ad alta quota mostrano una piccola regressione di queste caratteristiche . L’autopsia di questi individui ha rivelato che questa PAH era probabilmente dovuta all’ispessimento degli strati muscolari dell’albero arterioso polmonare. Hanno misurato pressioni parziali e saturazioni in questi abitanti e hanno concluso che c’era una relazione causale diretta tra ipossia e PAH.

Sebbene questa sia una scoperta importante, potrebbe essere un fenomeno associativo piuttosto che causale. Ad esempio, non è così semplice come questo come la concentrazione di ossigeno non è l’unico cambiamento al passaggio ad altitudini più elevate, ci sono cambiamenti in altri fattori atmosferici ed ecologici. Oltre a ciò, altri esseri umani che vivono in alta quota come i tibetani non dimostrano né pressioni dell’arteria polmonare sollevate né anomalie strutturali dell’albero arterioso polmonare . Questa differenza può essere dovuta a fattori evolutivi in quanto i tibetani hanno popolato le alte altitudini per un tempo molto più lungo e sono quindi molto più adatti alle condizioni ipossiche risultanti, rispetto ai peruviani. Tuttavia, questa spiegazione rimane ancora ipotetica.

Studi in pazienti con malattia polmonare cronica hanno dimostrato la possibile esistenza di HPV che controlla il flusso ematico polmonare regionale. Ad esempio, Santos et al. hanno dimostrato che nei pazienti con disturbo polmonare ostruttivo cronico (BPCO) la dispersione del flusso sanguigno è migliorata drasticamente dopo la somministrazione di ossigeno al 100%, gli autori hanno quindi stabilito che l’HPV preesistente in questi pazienti è stato alleviato . Sebbene questa sia una scoperta derivata che l’HPV esiste in questi pazienti, è interessante notare che anche negli stadi cronici dell’ipossia, l’HPV sembra essere almeno parzialmente reversibile.

Un altro gruppo interessante di pazienti sono quelli con apnea ostruttiva del sonno (obstruc). Boyson et al. dimostrato che i pazienti che hanno episodi di apnea durante la notte hanno associato aumenti della pressione arteriosa polmonare, e questo era in compagnia di piccole fluttuazioni nelle saturazioni di ossigeno . Tuttavia, i pazienti con hypertension hanno ipertensione polmonare anche durante il giorno quando non sono apnoici, suggerendo che l’ipossia associata a periodi di apnea non è una risposta semplice agli aumenti di PAP, ma possono essere coinvolti altri fattori fisiologici e strutturali complessi.

8. Conclusioni e direzioni future

La vasocostrizione polmonare ipossica è un fenomeno peculiare in cui piuttosto che i meccanismi standard di feedback negativo in atto nella circolazione sistemica per migliorare l’erogazione di ossigeno in tempi di scarsità, il polmone cerca piuttosto di chiudere completamente le cose. Gli studi sugli animali hanno fornito la base per indagare percorsi di base e complessi che possono spiegare questa entità.

Tuttavia, ci sono incongruenze emergenti. Ad esempio, c’è stata una preoccupazione per il meccanismo di rilevamento dell’ossigeno che risiede nell’arteria polmonare normalmente ipossica quando è in realtà a miglia di distanza (relativamente) dall’alveolo in cui si verifica lo scambio di gas. Recenti studi sugli animali hanno fornito informazioni sull’apparato sensoriale che vive nella rete capillare-alveolare che avrebbe un senso più logico, e questo dovrebbe stimolare la ricerca umana in questo settore .

Inoltre, poiché vi sono differenze interspecie significative nelle risposte dell’albero arterioso polmonare all’ipossia e alcune specie contraddicono completamente l’HPV , deve esserci una maggiore spinta a basarsi sui preziosi dati umani esistenti per individuare l’esatta risposta delle arterie polmonari umane all’ipossia e in quali condizioni.

I due problemi principali sono in primo luogo la scarsità di tessuto umano e i centri che possono ottenere tessuto dalla chirurgia non sono necessariamente i centri con la tecnologia all’avanguardia per studiare i campioni. In secondo luogo, abbiamo visto che la variazione nella risposta all’ossigeno anche all’interno dell’uomo può essere dovuta alle differenze tra pazienti “sani” e quelli con malattia polmonare significativa; indagini invasive su soggetti sani presenterebbero molte considerazioni etiche e logistiche . Quindi, quei ricercatori esemplari con una preziosa esperienza in modelli animali di HPV e metodi tecnologici devono essere autorizzati a mettersi in contatto con i medici che hanno accesso ai campioni del paziente primario.

In conclusione, nonostante i progressi compiuti nel discernere l’HPV in natura, i meccanismi alla base della risposta cellulare, tissutale, organica e di tutto il corpo all’ipossia negli esseri umani rimangono nella sua infanzia.

Conflitto di interessi

Gli autori non dichiarano alcun conflitto di interessi.

Riconoscimento

Gli autori ringraziano Jia Yueh Wong per aver aiutato con i diagrammi.