OMIM Entry-#175700-GREIG CEPHALOPOLYSYNDACTYLY SYNDROME;GCPS

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Greig cephalopolysyndactyly syndrome(gcps)が7p14染色体上のGLI3遺伝子(165240)のヘテロ接合変異によって引き起こされるという証拠のため、このエントリでは番号記号(#)が使用されています。

GLI3遺伝子の変異は、Pallister-Hall症候群（PHS;146510）および単離された多指症の2つの形態：後軸多指症A1型（174200）および前軸多指症IV型（174700）を引き起こす可能性がある。

先端カロサール症候群（200990）は、GCPといくつかの表現型の重複を示している。

Greig cephalopolysyndactyly症候群は、前軸および後軸多指症および可変syndactylyに関連付けられている前頭ボス、肩舟頭症、および高テロリズムによって特徴付けられます。 表現型は、可変表現力を示し、また、頭蓋シナストーシスを含むことができます。 罹患した個体は、通常、正常な精神運動発達を有する（Gorlin et al., 2001).

Greig(1928)は、母と娘のデジタル奇形と独特の頭蓋骨の形状を説明しました。 母親は両手のsyndactylyを持っていた。 平均以上の知性の娘は，多指症であり，頭蓋縫合の早熟閉鎖の証拠はなく，拡張された頭蓋ボールトの形をした独特の頭蓋骨形状を有していた。 親指と大指は二分性末端指骨を有していた。

Marshall and Smith(1970)は、彼らが「前頭顎症候群」と呼んだものの優性遺伝を持つ家族を報告した。”知性は正常だった。

(1981)は、手のpostaxial polydactyly、足のpreaxial polydactyly、syndactyly、および前頭bossingによって特徴付けられる頭蓋顔面異形を有する女性の乳児を報告した。 Ｘ線検査では著しく進行した骨年齢を認めた。 両側股関節脱臼も認めた。 乳児の父親は額が高く，軽度の高テロリズムを有していた。 Fryns et al. (1981)は、二卵性4ヶ月の双子の兄弟とその父親の障害を説明しました;双子は重度の愛情を持っていました,軽度の父親.

Chudley and Houston(1982)は、3世代の家族における症候群を記述し、おそらく第四世代の含意によって記述した。 彼らはacrocallosalシンドローム(ACLS;200990)との表現型の重複についてコメントした。 Baraitser et al. (1983)は、不思議なことに、男性から男性への伝達がない、13人の影響を受けた人を3親族で報告した。 彼らはまた、アクロカロラル症候群との類似性についてもコメントした。 主な臨床的区別は脳梁の無形成を含む精神遅滞であった。 レギウスら… (1985)は、先端カロサール症候群がGreig症候群と同じであることを提案した。

Marafie et al. (1996)はGreig cephalopolysyndactylyシンドロームとのBedouinの父および息子を報告しました;息子は脳梁の穏やかな精神遅滞そしてdysgenesisのまれな連合を持っていました。 彼らは、軽度の精神遅滞を伴う脳梁の異形成が、GCPを有する他の1人の患者でのみ報告されていたことに留意した（Hootnick and Holmes、1972）。

Baraitser et al. (1983)は、グレイグ症候群の顔の特徴が、正常と区別できないほど軽度であり得ることを観察した。 したがって、彼らはTemtamyとMcKusick(1978)によって描写されているように、IV型前軸多指症、または合併症のない多指症(174700)がGreig症候群である可能性があることを示唆した。

Ridlerらによって報告された家族。 (1977)II型syndactyly(186000)の例として、実際には家族を再訪したWinter(1989)によって確立されたように、Greig症候群を有する家族であった。

臨床的変動

Gorlin et al. (2001)は、Greig cephalopolysyndactyly症候群の顕著に可変な表現力があり、頭蓋シナストーシスはめったに報告されていないことを指摘した。

Hootnick and Holmes(1972)は、多指症を有する父親と、三叉頭症、多指症、および脳梁の無形成を有する息子を報告した(McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin et al. (2001)Hootnick and Holmes(1972)によって報告された父と息子はGCPを持っていたと考えられている。

Guzzetta et al. (1996)は、骨の融合を伴う両手の第三および第四の指のsyndactyly、二股の親指、つま先のpreaxial polydactyly、および足の第一、第二、および第三の光線のsyndactylyを含む、三叉頭症およびデジタル変則を有する少年を報告した。 彼はまた、脳梁の部分的な無形成を持っていたが、11ヶ月齢で正常な発達を持っていた。 グッツェッタ他 （１ ９ ９ ６）は、ｇｃｐｓおよびＣａｒｐｅｎｔｅｒ症候群（２ ０ １ ０ ０ ０参照）を含むとの鑑別診断を議論し、Ｆｒｙｎｓ ｅ ｔ ａ ｌ． (1997)は後に、アクロカロサール症候群との表現型の重複を指摘した(ACLS;200990)。

McDonald-McGinn et al. (2010)は、GLI3遺伝子における2つの異なるヘテロ接合変異（それぞれ165240.0020および165240.0021）に関連する三叉頭症および複数のデジタル異常をもたらすmetopic縫合糸のcraniosynostosisを有する2つの無関係な患者を報告した。 一つの患者は、すべての4つの手足の完全な桁postaxial多指を持っていたが、他の第三および第四の指の両側の完全な皮膚syndactyly、つま先2および3の軟組織syndactylyと右の大つま先の重複、および左の大つま先の内側の偏差を持っていた。 どちらの患者も構造的な脳異常を有しておらず、両方ともそれぞれ14ヶ月と13歳で正常な発達を示していた。 三叉頭症の存在は、GLI3変異に関連付けられている表現型を拡大した。 Kiniら。 （２ ０ １ ０）はまた、ＧＬＩ３突然変異に起因するＧｒｅｉｇ症候群およびメトピック性滑膜症を有する小児を報告した。 子供はまた、スピーチの遅れを持っていました。

Biesecker(2008)はgcpをレビューし、アクロカロラル症候群との表現型の重複に注目した(ACLS;200990)。 彼は、実質的な表現型の重複を有する患者では、分子診断が正しい診断に到達するために不可欠であり、GLI3の変異はGCPを示すと述べた。 彼はElsonらの患者を分類した。 ら（２ ０ ０ ２）、ＧＣＰＳの場合としての表現型「先端カロロサル症候群と区別できない」を有する（１ ６ ５ ２ ４ ０．

Demurger et al. (2015)は、GLI3変異（GCPで49、PHSで21）またはGLI3遺伝子を包含する大きな欠失（GCPで6）のいずれかを有する76の発端者のコホートの研究からの分子的および臨床的結果を報告した。 GCPを持つ唯一の10人の患者は、すべての臨床基準、すなわち前軸多指症、皮膚syndactyly、広く間隔の目、および大頭症を満たしました。 脳梁の異常は9人の患者で発見され、そのうち7人はタンパク質のC末端ドメインに切り捨てられた変異を有していた。 Gcpと診断された個人の少なくとも13％でマクロソミアが観察された。 頭蓋シナストーシスは、GCPとのまれな関連を確認し、わずか2人の患者で発見されました。

TemtamyとMcKusick(1978)は、10人の4世代の6人の兄弟が完全に浸透した常染色体優性形質のパターンに影響を受けた特に有益な家族を研究しました。

Fryns(1982)は、7例に基づいて変動性および常染色体優性遺伝を文書化した。 1家族では、母親と息子が影響を受けました。

Gollop and Fontes(1985)は、影響を受けた母親と2人の3人の息子を記述した。

報告された症例の分析において、Baccichetti et al. (1982)は、7p21の一部の欠失がGCPにおいて重要である可能性があることを示唆した。 TommerupとNielsen(1983)は、転座t(3;7)(p21.1;p13)がGCPと不変の関連で4世代を介して分離することを記述した。 GおよびRバンディングを用いた高分解能細胞遺伝学的分析は、影響を受けた染色体の任意の不均衡を明らかにしなかったし、後期複製パターンが変 ＧＣＰＳの少女は髄芽腫で死亡した。 Sage et al. (1987)は、3番染色体と7番染色体のブレークポイントを分子遺伝学的解析に供した。 Drabkin et al. (1989)は、3;7転座ブレークポイントに隣接する2つの非常に密接に連結されたDNA配列を同定したが、障害とこれらの配列との間の組換えは見出されなかった。 パルス磁場分析により、この障害がTCRG遺伝子座にも関連していることが示された（186970参照）が、Drabkin et al. ら（１ ９ ８ ９）は、ＥＧＦＲへの結合の証拠を見出さなかった（１ ３ １ ５ ５ ０）。

茂木他 (1985)は、7p21.3-p15.3の小さな欠失を持っていた影響を受けた少年を報告しました。 頭蓋シナストーシスの有無にかかわらず、7p欠失の他の症例との比較から、彼らは頭蓋シナストーシスの重要なセグメントは7p21.2または7p21.3の近位部である可能性があることを示唆した。

染色体異常のない7つのGCPS系統において、Brueton et al. (1988)は、7p13-p11に位置するEGFRへの結合を発見した(最大lodスコアは3.17at theta=0.0)。 Greig cephalopolysyndactyly症候群および7p13-p11.2の欠失を有する患者において、Rosenkranz et al. (1989)は、EGFR遺伝子の欠失の分子的証拠を発見した。 しかし、EGFR遺伝子は、7p14.2-p12.3の欠失を有する第二の患者では無傷であった。 入手可能なデータから、著者らは、EGFR遺伝子はおそらくバンド7p12.3-p12.1にあり、GCPS遺伝子はより遠位に7p13-p12.3に位置すると結論づけた。

Pettigrew et al. (1989,1991)7p13への割り当てを確認した11ヶ月の幼児の散発的なケースの研究によって大頭症、前頭bossing、syndactyly、手のpostaxial polydactyly、および足のpreaxial polydactylyを含む典型的な特徴を持つ。 高解像度の染色体分析は、46、XX、del（7）（p13p14）pat染色体パターンを示した。 これはＧｒｅｉｇ症候群に関連する間質欠失の最初の報告であった。 染色体周囲領域におけるヘテロクロマチンの多型の細胞遺伝学的解析から，欠失染色体は父方起源であることが示唆された。 臨床的特徴のレビューおよび7p13を含む欠失を有する患者の公表された報告は、Greig症候群と重複する特徴を有する数を示した。

Kruger et al. (1989)は、4世代以上の大規模な親族に分離するGreig症候群の症例を報告した。 この障害は、相互転座ｔ（６；７）によるものであった（ｑ２ ７；ｐ１ ３）。 この血統の一人の患者は、重複7pter-p13による重度の奇形症候群を有していた。 ワーグナー他 (1990)は、提案されたGreig遺伝子座の近くに割り当てられていた遺伝子プローブを用いて、GCPと7pの細胞遺伝学的に見える微小欠失を有する2人の患者を研究した。 一人の患者はTCRG遺伝子クラスターの損失を示し、両方がPGAM2（612931）のためのhemizygosityを示した。 一方、HOX-1.4(HOXA4; 142953）およびIFNB2（147620）は、正常な遺伝子投与量を示した。 これは、PGAM2およびGCPが7p13-p12.3にあることを示唆し、7p14.2-p13の遠位部にTCRG、およびHOX-1.4およびIFNB2が7p14.2に遠位にあることを示唆した。 この知見は、GCPの病因への関与からHOX-1.4遺伝子を除外した。

Kroisel et al. (2001)は、3つの無関係な患者および7p13を含むde novo微小欠失を有する一接合性双子の男の子のペアを含む、Greig症候群を有する5人の患者を記載した。 報告されたGCPおよび7p13を含む微小欠失を有する患者の明確に定義された臨床描写のかなりの欠如のために、著者らは、中等度の精神運動遅延、発作、筋線維異常、心臓異常、高血糖、および多毛症など、GCPに典型的に関連しない症状に焦点を当てた。 彼らの観察は、細胞遺伝学的に検出可能な微小欠失または7p13の顕微鏡下欠失の存在が非定型GCPのすべてのケースで疑われるべきであることを示唆

Vortkamp et al. (1991)は、GLI3遺伝子が7p13にマッピングされていたので、この障害におけるGLI3遺伝子の可能な含意を試験するために候補遺伝子アプローチを使用した。 Vortkamp et al. (1991)は、GCPに関連することが判明した3つの転座のうち2つがGLI3遺伝子を中断することを示した。 ブレークポイントは、符号化シーケンスの最初の三分の一の範囲内にありました。 第三転座では、染色体7はGLI3の約10kbの3プライム末端の下流で壊れていた。

GCP患者では、Wild et al. (1997)は、GLI3遺伝子におけるヘテロ接合点突然変異を同定した(165240.0018および165240.0019)。

Sobetzko et al. (2000)はsyndactylies、macrocephalyおよび厳しい骨格異形成の珍しい組合せを用いる新生の幼児を記述した。 父と祖父のデジタル異常の歴史は、Greig cephalopolysyndactyly症候群の診断につながりました。 骨格の変化は、II型コラーゲン障害である先天性脊椎骨端異形成（SEDC;183900）に最も適していると考えられていた。 分子分析は幼児の2つの支配的な突然変異の存在を確認しました: 父および祖父にも存在したGLI3突然変異（E543X;165240.0010）、およびgly973からargへの置換（G973R;120140.0031）につながるde novo COL2A1突然変異。 Ｇｒｅｉｇ症候群のｓｙｎｄａｃｔｙｌｙ-ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌｙ表現型とＩＩ型コラーゲンのｄｅｎｏｖｏ変異によって引き起こされる重症型のＳＥＤを組み合わせた。 2つの遺伝的障害の組み合わせによってもたらされる診断困難と分子診断の有用性はよく示された。

Debeer et al. (2003)は、gcpを有する12人の患者の臨床的および放射線学的所見を提示し、4つの独立した家族および3つの散発的な症例に由来し、特に家族間および家族内の変動性に重点を置いて、文書化されたGLI3変異を有する。 9世代の4メンバーが臨床的および分子的に研究することができる特に有益な家族では、ミスセンス変異、R625W（165240.0012）が送信され、部分的に浸透パターンを示 家族の枝では、GCPSの表現型はGCPSが常に完全な浸透度を明示しないという証拠を提供する臨床印なしで正常な女性のキャリアによって生成をとばし

Hurst et al. (2011)は手およびフィートの前およびpostaxial polydactylyおよび皮膚syndactylyと関連付けてmetopic synostosisによる三叉頭症の5つの散発的な患者を調査しました。 すべての5人の子供では、GCPの診断は、それぞれ2人の患者のミスセンス変異とナンセンス変異のためのヘテロ接合性を明らかにしたGLI3の分子解析 患者の3人はCarpenter症候群（201000参照）の臨床診断で紹介されており、これは頭蓋シナストーシスおよび多指症を含むGCPと重複する特徴を示しています。; しかし、冠状または子羊の縫合糸の融合、高出生体重、臍ヘルニア、および男性のhypogenitalismなどのカーペンター症候群を指す追加の機能は、これらの患者ではなかった。 Hurst et al. (2011)はまた、これらの患者のうち1人が脳梁の形成不全を有しており、これは先冠膜症候群との混乱を引き起こす可能性のある特徴であることを指摘した。

FISHおよびSTRP分析を用いたGCPの特徴を有する34人の患者の研究では、Johnston et al. (2003)は、11が削除されていることを発見した。 精神遅滞または発達遅延は、障害が重度のGCPとして分類された欠失を有する9人の患者に存在していた。 これらの患者は先端カロサール症候群と重複する症状を有していた。 削除ブレークポイントは、その削除のサイズが151kbから10.6Mbの範囲であった6人の患者で分析されました。 接合断片は，ブレークポイントに隣接する共通の配列を持たずに区別されることが分かった。 ジョンストン他 (2003)は、GLI3を含む大規模な欠失によって引き起こされるGCPを有する患者は認知障害を有する可能性が高いと結論し、重度のGCP表現型は連続遺伝子の欠失

Johnston et al. (2005)は、切断された機能的リプレッサータンパク質を予測するGLI3変異がPallister-Hall症候群（PHS;146510）を引き起こすのに対し、GLI3のハプロイン不足がGCPを引き起こすと仮定した。 この仮説を検証するために、彼らは、PHS患者46人とGCP患者89人をGLI3突然変異についてスクリーニングした。 彼らは47の病理学的変異（60の発端者のうち）を検出し、これらの変異を以前に発表された変異と組み合わせると、2つの遺伝子型-表現型の相関が明らかであった。 ＧＣＰＳは転座，大欠失，エキソニック欠失および重複，小フレーム内欠失，ミスセンス，フレームシフト／ナンセンス，スプライシング変異を含む多くのタイプの変化によって引き起こされた。 対照的に、PHSは、フレームシフト/ナンセンスとスプライシング変異によってのみ引き起こされた。 フレームシフト/ナンセンス変異の中で、Johnston et al. (2005)は、明確な遺伝子型/表現型相関を発見した。 遺伝子の最初の三分の一の突然変異（オープンリーディングフレームヌクレオチド1-1997から）はGCPを引き起こし、遺伝子の二番目の三分の一の突然変異（ヌクレオチド1998-3481から）は主にPHSを引き起こした。 驚くべきことに、遺伝子の3素数3分の1のGCP患者には12の変異があり（オープンリーディングフレームヌクレオチド3481の後）、PHS患者はこの領域に変異を有 これらの結果は、GLI3変異の堅牢な遺伝子型/表現型相関を示し、強く、これらの2対立遺伝子障害は病因の異なるモードを持っているという仮説を支持

Furniss et al. ら（２ ０ ０ ７）は、ＧＣＰＳ患者において、ＧＬＩ３遺伝子（Ｒ７ ９ ２Ｘ；１ ６ ５ ２ ４ ０． この変異はナンセンス媒介ｍｒｎａ崩壊をもたらすことが示された。 Furniss et al. (2007)は、この患者における比較的軽度の表現型は、Pallister-Hall症候群で観察されたものよりも重症ではなかったが、変異タンパク質の毒性ドミナントネガティブ効果を排除するナンセンス媒介mRNA崩壊に起因する可能性があると仮定した。

Demurger et al. (2015)は、GLI3に変異（GCPで49、PHSで21）またはGLI3を包含する大きな欠失（GCPで6）のいずれかを持っていた55家族から76発端者の研究からの分子および臨床結果を報 彼らが同定した変異の大部分は新規であり、以前に報告された遺伝子型/表現型相関を支持していた。 遺伝子の中間三分の一の切り捨て変異は、一般的にPHSをもたらしたが、エキソニック欠失とミスセンスと遺伝子の他の場所で切り捨て変異はGCPを引き起こ

D.M. スコットランド人であるグレイグは、彼の名前を”グレッグ”と発音した（Ferguson-Smith、1996）。

Winter and Huson(1988)は、形態学的および比較遺伝子マッピングの両方の根拠において、Greig cephalopolysyndactyly症候群がマウス染色体13上のマウス変異体”extra toes”(Γ)と相同であるという証拠に注意を呼びかけた。 2種の多指症のパターンは非常に類似しており、両方の条件はおそらくT-ガンマ受容体遺伝子座（TCRG;186970を参照）に近いマップされています。 Vortkamp et al. (1992)は、Γ変異体におけるGli3遺伝子の5プライム末端における欠失を報告し、Schimmang et al. ら（１ ９ ９ ２）は、この変異体においてＧｌｉ３の発現が減少することを報告した。 Hui and Joyner(1993)は、Γ変異の分子的特徴を記述した。 彼らは、変異マウスにおけるGli3の発現の欠乏は、遺伝子の3プライム末端内の欠失によるものであることを見出した。 さらに、マウス変異体およびヒト症候群に影響を受ける構造は、マウスにおけるGli3の発現ドメインと相関することが見出された。 これらの知見は、GLI3機能の欠乏がヒトGCPにつながるという示唆を強く支持した。