IDO-Inhibitorutvikling Viser Friske Tegn På Liv På Tvers Av Tumortyper

i det pågående søket etter nye immunoterapier som kan konkurrere med eller overgå effekten av immunkontrollhemmere (ICIs), har legemidler rettet MOT IDO1—et nøkkelenzym i tryptofanmetabolisme—vært et stort fokus de siste årene.

lead kandidat epacadostat syntes å tilby betydelig potensial i kombinasjon MED PD—1-målretting ICI Pembrolizumab (Keytruda), Og Incyte Corporation avanserte regimet raskt inn i fase III kliniske studier.1

Andre farmasøytiske selskaper dykket også inn i feltet. En annen immunterapi suksesshistorie dukket opp nært inntil feilen I ECHO-301-studien testet kombinasjonen av epacadostat og pembrolizumab2 sendte sjokkbølger gjennom feltet.

Etter disse negative resultatene tok Incyte en sledehammer til SITT IDO-inhibitorprogram, og stoppet innmelding over en rekke pågående pivotale studier.3 angsten sprer seg. Bristol-Myers Squibb foretok en fullstendig overhaling AV SITT IDO-inhibitorprogram, 4-6, og det var den siste spikeren i kisten for ET foreløpig IDO-samarbeid Mellom Genentech Og NewLink Genetics, en allianse som hadde hatt egne tilbakeslag de siste årene.7,8

ECHO-301-studien kan tjene som en advarsel mot rushing til utilstrekkelig planlagt klinisk testing av en agent med begrensede og suboptimale prekliniske data. Noen etterforskere har hevdet at disse advarslene bør vurderes «når man veier implikasjonene av denne ene forsøket mot det totale potensialet» av midler som hemmer IDO og TDO, et annet tryptofan-kataboliserende enzym. Det raske tempoet i klinisk utvikling kan ha kommet på bekostning av en grundig forståelse av denne svært komplekse banen og dens nyanserte rolle i kreftutvikling.9

disse vanskelighetene har imidlertid ikke avskrekket nye aktører i feltet. FLERE selskaper utvikler IDO1-hemmere med en ny virkningsmekanisme.10-12

Doble hemmere AV IDO1 og TDO blir også utviklet for å håndtere funksjonell redundans mellom disse enzymene, en potensiell mekanisme for resistens MOT IDO1-hemming. Andre studier undersøker alternative måter å målrette mot den bredere banen for tryptofanmetabolisme SOM IDO1 regulerer.9

Figur. IDO1S Rolle i Tumormikromiljøet17 (Klikk For Å Forstørre)

Å Utnytte En Essensiell Aminosyre

Tryptofan er den sjeldneste av de essensielle aminosyrene-de som må kjøpes gjennom dietten-og som sådan er stoffskiftet tett regulert.13 flere biokjemiske veier er involvert i tryptofanbrudd, men kynurenin (KYN) – banen dominerer, og omdanner tryptofan til biologisk aktive metabolitter, inkludert DEN eponymiske KYN.13-17

det hastighetsbegrensende trinnet i denne banen innebærer flere hemeholdige metalloenzymer: IDO1, eller indoleamin 2,3-dioksygenase 1; den nært beslektede IDO2; OG TDO, eller tryptofan 2,3-dioksygenase. Alle 3 enzymer katalyserer den samme reaksjonen, men i forskjellige vevstyper. TDO er mest uttrykt i leveren og er den viktigste mediatoren for hepatisk tryptofanmetabolisme. IDO1 har et bredere spekter av uttrykk enn TDO OG IDO2 og gjenkjenner andre indolholdige substrater i tillegg til tryptofan. IDO2 er også mye mindre godt studert enn de andre enzymene.13-18

IDO-og TDO-uttrykk reguleres av en rekke nærings-og betennelsessignaler. TDO kan aktiveres av tryptofan, kolesterol, prostaglandin E2 og andre, mens regulatorer AV IDO-aktivitet inkluderer interferon gamma, interleukin 6 og tumor nekrosefaktor alfa.13-17

IDO-mediert tryptofan-deplesjon har 3 store nedstrømseffekter. Først aktiverer den general control nonderepressible 2 (GCN2), en serin/treoninkinase som registrerer aminosyremangel og fosforylerer eukaryotisk oversettelsesinitieringsfaktor 2 alfa, noe som fører til redusert proteinproduksjon og induserende apoptose av effektor T (Teff) celler.13-17

Sekund, IDO-mediert tryptofan metabolisme hemmer en master regulator av metabolisme, mTOR, som strømmer inn i et nettverk av aminosyre sensorer, indikerer til cellen at den tilgjengelige tilførsel av tryptofan er lav. Tredje og siste aktiverer den arylhydrokarbonreseptoren (AhR), en transkripsjonsfaktor som styrer funksjonen til en mengde immunceller. I tillegg Til kompleksiteten Kan AhR selv aktivere IDO1, både direkte og indirekte, og etablere en positiv regulatorisk tilbakemelding loop13-17 (Figure17).

IDOS Immunsuppressive Rolle

Økt tryptofanmetabolisme i avanserte kreftformer ble først notert på 1950-tallet,19 men dette forblir en relativt uklar observasjon til IDO var knyttet til immunosuppresjon, noe som tyder på at kreftceller kapret denne immunosuppressive aktiviteten for å unngå immundeteksjon.13,18

IDO1 overuttrykk er nå observert på tvers av mange tumortyper.20,21 DET har vist seg å være under kontroll AV BIN1, et tumorsuppressorprotein som ofte dempes i kreft, og avslører en av mekanismene for økt IDO1-uttrykk i svulster.13,17

VIDERE UTTRYKKES IDO1 ikke bare av kreftceller, men også av stromale, endoteliale og immunceller i tumormikromiljøet. IDO2 og TDO har også vist seg å være overuttrykt i noen kreftformer, OG IDO1 og TDO kan være co-uttrykt i en betydelig andel av svulster.9,13,22

IDO1-uttrykk har varierte effekter på forskjellige immunceller, inkludert blokkering av aktivering Av teff-celler, stimulering av aktivering av regulatoriske T-celler og hemming av naturlig drepercellefunksjon, i tillegg til å fremme differensiering av tolerogene dendritiske celler og aktivering og utvidelse av myeloid-avledede suppressorceller. Samlet fremmer dette et svært immunosuppressivt lokalt miljø.15,16,18

Tabell. IDO-Hemmere I Klinisk Utvikling (Klikk For Å Forstørre)

Utviklingsramper Opp

Indoximod ble den FØRSTE IDO-hemmeren som gjennomgikk klinisk testing.

i en fase II-studie med 135 pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen, ble indoksimod kombinert med gemcitabin og nab-paklitaksel (Abraxane). BLANT 104 pasienter som kunne evalueres for effekt, var DEN totale responsraten (ORR) 46,2%, med en komplett responsrate (CR) på 1,0% og en partiell responsrate (pr) på 45,2%. Kombinasjonen ble godt tolerert. Median total overlevelse var 10.9 måneder, men studien oppfylte ikke sitt forhåndsdefinerte mål om en 30% reduksjon i hazard ratio.24

en separat fase II-studie med indoksimod i kombinasjon med taksan kjemoterapi (docetaksel eller paklitaksel) nådde heller ikke det primære endepunktet statistisk signifikant forbedring i progresjonsfri overlevelse (PFS) hos pasienter med metastatisk brystkreft.8

Flere bona fide direkte katalytiske hemmere AV IDO1 er utviklet. Hovedkandidaten, epacadostat, konkurrerer med tryptofan for binding TIL IDO1 katalytisk sted. I samarbeid Med Genentech utviklet NewLink Genetics navoximod, en tryptofan ikke-konkurransedyktig hemmer som også er en svak hemmer AV TDO.16,23

Bristol-Myers Squibb og Pfizer kastet også hatter inn i ringen med utviklingen av henholdsvis linrodostat (bms-986205) og PF-06840003.25,26

Kliniske studier av epacadostat monoterapi var skuffende, uten objektiv respons.27-29 Studier som tyder PÅ AT IDO1 overuttrykk kan tjene som en mekanisme for motstand Mot ICIs, rettet MOT PD-1 og dens ligand PD-L1 og demonstrere synergi mellom 2 typer terapi, tjente som begrunnelse for å forfølge kliniske studier av denne kombinasjonen, som i utgangspunktet viste stort løfte.16

Lovende Dobbel Handling?

Entusiasmen for å kombinere IDO-hemmere med ICIs begynte å bygge seg opp etter funn fra en studie av indoximod pluss utprøvers valg av nivolumab (Opdivo), pembrolizumab eller ipilimumab (Yervoy) hos pasienter med avansert melanom ga EN ORR på 55,7% og EN CR-rate på 18,6%.30

i echo-202-studien viste epacadostat kombinert med pembrolizumab effekt på tvers av flere tumortyper hos pasienter med avansert kreft. BLANT 62 pasienter var ORR 40,3%, inkludert 8 CRs og 17 PRs. Pasienter med melanom hadde EN ORR på 55%, og responser ble også sett hos pasienter med ikke – småcellet lungekreft( NSCLC), nyrecellekarsinom, endometrial adenokarsinom, urotelialkarsinom og hode og nakke plateepitelkarsinom (HNSCC).1

kombinasjonen av navoximod pluss atezolizumab (Tecentriq) fremkalte PRs hos 9% av pasientene og stabil sykdom i ytterligere 17% i en fase i klinisk studie.31 I en fase i/II studie med linrodostat i kombinasjon med nivolumab, blant 27 pasienter med immunterapi-naï avansert blærekreft, VAR ORR 37%, inkludert 3 CRs og 7 PRs.32

på grunnlag AV disse lovende data, mange IDO inhibitor—ICI kombinasjoner avansert til fase III kliniske studier. Fremtiden så rosenrød til Incyte rapporterte funnene FRA ECHO-301-studien, som evaluerte kombinasjonen av epacadostat og pembrolizumab.

totalt 706 pasienter med avansert melanom ble randomisert til å motta enten kombinasjonen eller pembrolizumab pluss placebo. Over en median oppfølging av 12.4 måneder, på tvers av alle forhåndsspesifiserte og post hoc-undergrupper undersøkt, var det ingen signifikant forskjell i PFS mellom de 2 gruppene (median PFS, henholdsvis 4,7 måneder vs 4,9 måneder). En uavhengig dataovervåkingskomite anbefalte at studien ble stoppet, og ingen ytterligere effektanalyser er planlagt på dette tidspunktet.2

feilen bedøvet forskningsmiljøet og kastet opp en stor veisperring til IDO inhibitor utvikling. Det førte Til At Incyte stoppet innmelding i pågående pivotale studier av epacadostat sammen med pembrolizumab, nivolumab eller durvalumab (Imfinzi).3 Bristol-Myers Squibb fulgte etter og suspenderte forsøk på linrodostat I NSCLC og HNSCC.4

NewLink Genetics stanset randomiseringsdelen Av Indigo301, en fase i / II-studie som involverte kombinasjoner av indoksimod med nivolumab eller pembrolizumab ved avansert melanom.33 selskapet skiftet også fokus for indoximod bort fra melanom til 3 andre indikasjoner: tilbakevendende pediatriske hjernesvulster, diffus intrinsisk pontin gliom og akutt myeloid leukemi (AML).5-7

ECHO-301-feilen var også den endelige halmen for samarbeidet Mellom NewLink Genetics Og Genentech, som ble avsluttet I Mai 2018.7

Fremover

Til Tross for dominoeffekten utløst AV ECHO-301 og andre kliniske forsøksfeil, har entusiasmen FOR IDO-hemmere ikke blitt helt slukket. Minst 8 legemidler er under studie i pågående kliniske studier, inkludert utvalgte studier av epacadostat og indoximod som fortsatt rekrutterer (Tabell).

Nye data fra innledende indoximod studier i hjernesvulster og AML har vært lovende. Blant 29 pediatriske pasienter med avanserte hjernesvulster inkludert i en pågående fase i klinisk studie av indoksimod kombinert med kjemoterapi og strålebehandling, var MEDIAN PFS 6,2 måneder, og 9 pasienter fortsatte behandlingen ved datapresentasjon.34

i en pågående fase i-studie, blant 25 pasienter med nydiagnostisert AML behandlet med indoksimod og induksjonskjemoterapi som fikk minst 1 dose indoksimod, oppnådde 84% remisjon, og frekvensen av minimal gjenværende sykdomsnegativ status var lovende ved 83%.35

NewLink Genetics utvikler et prodrug av indoximod, NLG802, og tidlige kliniske forsøksresultater ble presentert I Mai På Immuno-Oncology World Congress I Barcelona, Spania. NLG802 viste en tolerabel sikkerhetsprofil uten dosebegrensende toksisitet i funn fra en fase i-studie med 26 pasienter med residiverende avanserte solide tumorer refraktære mot kjemoterapi eller målrettede midler.36

I Mellomtiden forfølger Bristol-Myers Squibb linrodostat over en rekke svulsttyper i flere kliniske studier. Disse inkluderer en fase III-studie som søker å rekruttere 1200 pasienter med ikke-muskelinvasiv blærekreft. Studien tester neoadjuvant gemcitabin, cisplatin og nivolumab med eller uten linrodostat, etterfulgt av nivolumab med eller uten linrodostat versus kjemoterapi etter radikal cystektomi (NCT03661320).

Linrodostat evalueres i kombinasjon med nivolumab og nivolumab pluss ipilimumab hos anslagsvis 907 pasienter med fremskreden kreft, inkludert melanom og nsclc (NCT02658890).

Nye aktører kommer også inn i feltet. Kyowa Hakko Kirin, Et Japansk selskap, og Eli Lilly utvikler BEGGE IDO-hemmere med en ny virkningsmekanisme. Siden mange konvensjonelle IDO-hemmere har strukturell likhet med tryptofan, kan De aktivere AhR nedstrøms FOR IDO. Dette kan utløse POSITIV tilbakemelding aktivering AV IDO, potensielt confounding effektene AV IDO hemming.14 DE nye IDO-inhibitorene retter seg mot APO-formen AV IDO1, som mangler heme, og angivelig unngår utilsiktet AhR-agonisme.10-12

i Tillegg utforsker flere farmasøytiske selskaper mer potente dual IDO / TDO-hemmere, MED HTI-1090 den første til å gå inn i kliniske studier.

Til Slutt, Hvis AhR er den viktigste nedstrøms effektor i forhold TIL IDO rolle i kreft immunsuppresjon, som noen etterforskere mistenker, deretter hemme dette proteinet kan også ha betydelig anticancer effekt.16 ET AhR-hemmende middel, BAY2416964, gikk nylig inn i første-i-human klinisk testing hos pasienter med avanserte solide svulster (NCT04069026).

den første nedstrømsmediatoren av denne immunosuppressive rollen som ble identifisert var aktivering AV GCN2, men Betydningen Av AhR-og mTOR-banene har også kommet til lys nylig. Juryen er fortsatt ute på hvilken vei som er viktigst i denne forbindelse, og det kan være at effektorveier har ulik grad av betydning i ulike svulsttyper.9,16,17,18,23

disse anstrengelsene tyder på AT IDO pathway-historien er langt fra over.

1. Mitchell TC, Hamid O, Smith DC, Et al. Epacadostat pluss pembrolizumab hos pasienter med avanserte solide tumorer: fase i-resultater fra en multisenter, åpen fase i/II-prøve (ECHO-202/KEYNOTE-037). J Clin Oncol. 2018;36(32):3223-3230. doi: 10.1200 / jco.2018.78.9602.
2. Lang GV, Dummer R, Hamid O, et al. Epacadostat pluss pembrolizumab versus placebo pluss pembrolizumab hos pasienter med inoperabel eller metastatisk melanom( ECHO-301 / KEYNOTE-252): en fase 3, randomisert, dobbeltblind studie. Lancet Oncol. 2019;20(8):1083-1097. doi: 10.1016/s1470-2045(19)30274-8.
3. Incyte rapporterer 2018 resultater for første kvartal og oppdateringer om viktige kliniske programmer . Wilmington, DE: Incyte Corporation; 1. mai 2018. businesswire.com/news/home/20180501005394/en/Incyte-Reports-2018-First-Quarter-Financial-Results-Updates. Åpnet 4.September 2019.
4. Taylor NP. Bristol-Myers Squibb dropper fase 3-forsok pa $ 800M IDO-stoffet. Fierce Biotech nettsted. fiercebiotech.com/biotech/bristol-myers-drops-phase-3-trials-800m-ido-drug. Publisert 1.Mai 2018. Tilgjengelig 4.Oktober 2019.
5. NewLink Genetics kunngjør gjennomgang av kliniske programmer . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; 6.April 2018. investorer.linkp.com / nyheter-utgivelser / nyheter-release-detaljer / newlink-genetikk-kunngjør-review-klinisk-programmer. Besøkt 4.September 2019.
6. NewLink Genetics kunngjør klinisk plan, rapporterer økonomiske resultater for andre kvartal 2018 og reviderer kontantveiledning . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; 31.juli 2019. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-clinical-plan-reports-second-quarter. Åpnet 4.September 2019.
7. Genentech avslutter IDO inhibitor partnerskap Med NewLink. Genteknologi Og Bioteknologi Nyheter nettsted. genengnews.com / emner / translational-medisin / genentech-avslutter-ido-inhibitor-partnerskap-med-newlink/. Publisert 15. Mai 2018. Besøkt 4.September 2019.
8. Resultater fra klinisk studie av indoksimod pluss kjemoterapi for pasienter med metastatisk brystkreft . Ames, IA: NewLink Genetics Corporation; juni 2, 2017. investors.linkp.com/index.php/news-releases/news-release-details/results-clinical-trial-indoximod-plus-chemotherapy-patients. Åpnet 4.September 2019.
9. Muller AJ, Manfredi MG, Zakharia Y, Prendergast GC. Inhibering AV IDO-veier for å behandle kreft: lærdom fra ECHO – 301 rettssaken og utover. Sem Immunopathol. 2019;41(1):41-48. doi: 10.1007 / s00281-018-0702-0.
10. Dorsey FC, Benhadji KA, Sams LL, Et al. Sammendrag 5245: identifikasjon OG karakterisering AV IDO1-inhibitoren LY3381916. Kreft Res. 2018; 78 (suppl 13; abstr 5245). doi: 10.1158/1538-7445. Am2018-5245.
11. NELP MT, Kates PA, Hunt JT, et al. Immunmodulerende enzym indoleamin 2,3-dioksygenase hemmes effektivt ved å målrette sin apo-form. Proc Natl Acad Sci Usa 2018;115(13): 3249-3254. doi: 10.1073 / pnas.1719190115.
12. Yap TA, Sahebjam S, Hong DS, Et al. FØRST-i-human studie AV KHK2455, en langtidsvirkende, potent og selektiv indoleamin 2,3-dioksygenase 1 (IDO-1) hemmer, i kombinasjon med mogamulizumab (moga), et anti-CCR4 monoklonalt antistoff, hos pasienter (pts) med fremskredne solide tumorer. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 3040). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.3040.
13. Prendergast GC, Malachowski WJ, Mondal A, et al. Indoleamin 2,3-dioksygenase og dets terapeutiske hemming i kreft. Int Rev Celle Mol Biol. 2018;336:175-203. doi: 10.1016 / bs.ircmb.2017.07.004.
14. G Hryvnther J, Dä Britz J, Wirthgen E. Begrensninger og off-target effekter av tryptofan-RELATERTE IDO hemmere i kreftbehandling. Front Immunol. 2019;10:1801. doi: 10.3389 / fimmu.2019.01801.
15. Hornyá L, Dobos N, Koncz G, et al. Rollen av indoleamin-2,3-dioksygenase i kreftutvikling, diagnostikk og terapi. Front Immunol. 2018;9:151. doi: 10.3389 / fimmu.2018.00151.
16. Labadie BW, Bao R, Luke JJ. Reimagining IDO pathway inhibering i kreft immunterapi via nedstrøms fokus på tryptofan-kynurenin – aryl hydrokarbon aksen. Clin Kreft Res. 2019;25(5):1462-1471. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2882.
17. Liu M, Wang X, Wang L, et al. Målretting AV IDO1-banen i kreft: fra benk til seng. J Hematol Oncol. 2018;11(1):100. doi: 10.1186 / s13045-018-0644-y.
18. Cheong JE, Sun L. Rettet MOT IDO1/TDO2-KYN-AhR-banen FOR kreftimmunterapi-utfordringer og muligheter – Trender Pharmacol Sci. 2018;39(3):307-325. doi: 10.1016 / j.tips.2017.11.007.
19. 1Boyland E, Williams DC. Metabolismen av tryptofan. 2. metabolismen av tryptofan hos pasienter som lider av blærekreft. Biochem J. 1956;64(3):578-582. doi: 10.1042 / bj0640578.
20. Dené jeg, fra Baren N, Pilotte L, et al. Omfattende profilering av ekspresjonen av indoleamin 2,3-dioksygenase 1-proteinet i normalt og humant tumorvev. Kreft Immunol Res. 2015; 3 (2): 161-172. doi: 10.1158 / 2326-6066.Cir-14-0137.
21. Lö S, K Hryvnigsrainer A, Zieker D, et al. IDO1 OG IDO2 uttrykkes i humane svulster: levo – men ikke dextro-1-metyltryptofan hemmer tryptofankatabolisme. Kreft Immunol Immunother. 2009;58(1):153-157. doi: 10.1007 / s00262-008-0513-6.
22. Pilotte L, Larrieu P, Stroobant V, Et al. Reversering av tumorimmunresistens ved hemming av tryptofan 2,3-dioksygenase. Proc Natl Acad Sci Usa 2012; 109 (7): 2497-2502. doi: 10.1073 / pnas.1113873109.
23. Prendergast GC, Mondal A, Dey S, et al. Inflammatorisk omprogrammering MED IDO1-hemmere: å gjøre immunologisk uresponsive ‘kalde’ svulster ‘varme’. Trender Kreft. 2018;4(1):38-58. doi: 10.1016 / j.trecan.2017.11.005.
24. Bahary N, Wang-Gillam A, Haraldsdottir S, et al. Fase 2-studie av ido-hemmeren indoksimod pluss gemcitabin / nab-paklitaksel til behandling av pasienter med metastatisk bukspyttkjertelkreft. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 4015). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.4015.
25. Siu LL, Gelmon K, Chu Q, Et al. Abstrakt CT116: BMS-986205, en optimalisert indoleamin 2,3-dioksygenase 1 (IDO1) hemmer, tolereres godt med potent farmakodynamisk (PD) aktivitet, alene og i kombinasjon med nivolumab (nivo) i avansert kreft i en fase 1/2a studie. Kreft Res. 2017; 77 (suppl 13; abstr CT116). doi: 10.1158/1538-7445. AM2017-ct116.
26. Crosignani S, Bingham P, Bottemanne P, et al. Oppdagelse av en ny og selektiv indoleamin 2,3-dioksygenase (IDO-1) hemmer 3-(5-fluor-1h-indol-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion (EOS200271/PF-06840003) og dens karakterisering som en potensiell klinisk kandidat. J Med Chem. 2017;60(23):9617-9629. doi: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00974.
27. Beatty GL, O ‘ Dwyer PJ, Clark J, et al. Første-i-human fase I-studie av den orale inhibitoren av indoleamin 2,3-dioksygenase-1 epacadostat (INCB024360) hos pasienter med fremskredne solide maligniteter. Clin Kreft Res. 2017; 23 (13): 3269-3276. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2272.
28. KOMROKJI RS, Wei S, Mailloux AW, et al. En fase II-studie for å fastslå sikkerhet og effekt av den orale inhibitoren AV indoleamin 2,3-DIOKSYGENASE (IDO) enzymet INCB024360 hos pasienter med myelodysplastiske syndromer. Clin Lymfom Myelom Leuk. 2019;19(3):157-161. doi: 10.1016 / j.clml.2018.12.005.
29. Kristeleit R, Davidenko I, Shirinkin V, Et al. En randomisert, åpen fase 2-studie av IDO1-hemmeren epacadostat (INCB024360) versus tamoksifen som terapi for biokjemisk tilbakevendende (CA-125-tilbakefall) – kun epitelial ovarialkreft, primær peritonealkarsinom eller kreft i egglederen. Gynecol Oncol. 2017;146(3):484-490. doi: 10.1016 / j. ygyno.2017.07.005.
30. Zakharia Y, Rixe O, Avdeling JH, et al. Fase 2 studie AV IDO – hemmeren indoksimod pluss kontrollpunktshemming for behandling av pasienter med avansert melanom. J Clin Oncol. 2018; 36 (suppl 15; abstr 9512). doi: 10.1200 / JCO.2018.36.15_suppl.9512.
31. Jung KH, LoRusso P, Burris H, Et al. Fase i-studie av indoleamin 2,3-dioksygenase 1 (IDO1) – hemmeren navoximod (GDC-0919) administrert sammen MED PD-L1-hemmer (atezolizumab) ved fremskredne solide tumorer. Clin Kreft Res. 2019;25(11): 3220-3228. doi: 10.1158/1078-0432.Ccr-18-2740.
32. Luke JJ, Tabernero J, Joshua A, Et al. BMS-986205, en indoleamin 2, 3-dioksygenase 1-hemmer (IDO1i), i kombinasjon med nivolumab (nivo): oppdatert sikkerhet på tvers av alle tumorkohorter og effekt ved avansert blærekreft (advBC). J Clin Oncol. 2019; 37 (suppl 7; abstr 358). doi: 10.1200 / JCO.2019.37. 7_suppl.358.
33. NewLink Genetics kunngjør innledende fase 1-data med indoksimod pluss stråling og kjemoterapi for pediatriske pasienter med diffus intrinsisk pontin gliom (DIPG) presentert under aacr plenum . Ames, Iowa: NewLink Genetikk Corporation; April 15, 2018. investors.linkp.com/news-releases/news-release-details/newlink-genetics-announces-initial-phase-1-data-indoximod-plus. Besøkt 23.oktober 2019.
34. Johnson TS, Aguilera D, Al-Basheer A, et al. Abstrakt CT004: frontlinjebehandling AV DIPG ved BRUK AV IDO pathway inhibitor indoximod i kombinasjon med stråling og kjemoterapi. Kreft Res. 2018; 78 (suppl 13; abstr CT004). doi: 10.1158 / 1538-7445. AM2018-ct004.
35. Emadi A, Duong VH, Pantin J, Et al. Indoksimod kombinert med standard induksjonskjemoterapi tolereres godt og induserer en høy grad av fullstendig remisjon med MRD-negativitet hos pasienter med nydiagnostisert AML: resultater fra en fase 1-studie. Blod. 2018; 132 (Suppl 1): 332-332. doi: 10.1182 / blod-2018-99-117433.
36. George TJ, Wang-Gillam A, Park H, Et al. En fase 1 klinisk studie AV NLG802, et prodrug av indoximod med forbedrede phamracokinetic egenskaper. Plakat presentert på: Immuno-Oncology World Congress; Mai 23-24, 2019; Barcelona, Spania. Sammendrag 188. investors.linkp.com/static-files/3de2ceab-6607-4283-8ea9-5632f043d52f.