Ighv Og Tp53 Sekvensering: Klinisk Nytteverdi Ved Kronisk Lymfatisk Leukemi (KLL)

AV MCL Education * August 12, 2019

Del denne siden:

Utløper: August 12, 2022

Programleder

Curtis Hanson, Md Han er Chief Medical Officer ved Mayo Clinic Laboratories og har den akademiske rangen Til Professor I Laboratoriemedisin og Patologi.

Spørsmål?

Kontakt oss: [email protected].

Transkripsjon Og Referanser

Innledning

Hei, Jeg Er Matt Binnicker, Direktør For Klinisk Virologi og Nestleder I Praksis Ved Institutt For Laboratoriemedisin og Patologi Ved Mayo Clinic. I denne månedens Hett Tema, Dr. Curt Hanson vil diskutere bruk av laboratoriebaserte prognostiske markører hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi eller KLL. Han vil fremheve betydningen av molekylære analyser for ighv og tp53 sekvensering hos disse pasientene. Jeg håper du liker denne månedens Hett Tema, og jeg vil personlig takke deg for at Mayo Clinic muligheten til å være en partner i pasientens helsevesen.

Takk For den introduksjonen, Matt. Som Dr. Binnicker nevnt, jeg skal snakke i dag om rollen immunoglobulin tungkjede variabel (IGHV) sekvensering OG tp53 sekvensering i evalueringen av pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (CLL).

Avsløringer

jeg har ingen avsløringer.

Dagens Disposisjon

våre mål i dag er først og fremst å forstå bruken av prognostiske markører hos KLL-pasienter; for det andre å markere betydningen av molekylære analyser for ighv-og TP53-sekvensering hos kll-pasienter; for det tredje, for å forstå hvordan ighv-mutasjonsanalyse gir prognostisk informasjon i KLL og kan bidra til å informere klinikere om mulige behandlingsbeslutninger; og til slutt erkjenne AT TP53-mutasjoner identifisert ved sekvenseringsstudier er forbundet med dårlige resultater, siden disse pasientene er mer sannsynlig å være resistente mot standard terapeutiske regimer.

Kort Oversikt OVER CLL

Så, la oss starte med en kort oversikt OVER CLL. CLL er en neoplasma av små modne b-celler og er den vanligste leukemi diagnostisert hos voksne. Median alder ved diagnose er rundt 70 år. Omtrent 10% av tilfellene forekommer hos pasienter yngre enn 55 år, og 5-års overlevelse er ganske god på over 80%. Det kliniske kurset vil imidlertid variere enormt fra å være lat og sakte progressiv til et mer progressivt kurs som krever aggressiv behandling. Det er denne variasjonen i klinisk kurs som har drevet utviklingen av prognostiske markører og nye behandlingsprotokoller i KLL med det endelige målet å identifisere de som trenger en mer aggressiv terapeutisk tilnærming enn de som har en hands-off tilnærming er best. Dette er grunnen til at ulike prognostiske markører har blitt utviklet over TID I KLL. Disse har inkludert kliniske staging systemer, serummarkører, immunfenotypiske markører og genetiske anomalier. Like viktig har terapier for progressiv sykdom i KLL raskt utvidet seg med betydelige forbedringer i total overlevelse.

Cll Prognostiske Markører: Strømningsbasert

mens de første prognostiske markørene var Rai-og Binet-fasebaserte prosesser, var de neste markørene alle strømningsbaserte. DE fleste av OSS er kjent MED CD38 og ZAP70 som de var de ekstra prognostiske markørene I CLL. Dessverre har heller ikke stått opp som en uavhengig markør over tid med begge å ha opptil 30% uenighet i forhold til ighv-mutasjonsstatus. SÅ TIL slutt KAN CD38 og ZAP70 ikke brukes som erstatning for ighv-mutasjonsstatus ved å bestemme en prognose, og vi har faktisk sluttet å gjøre den testingen for pasienter her på Mayo Clinic. Jeg vil nevne en annen flytbasert markør, CD49d. av alle flytmarkører er det den som kan ha en prognostisk rolle. Det er imidlertid ikke en del av den internasjonale prognostiske indeksen jeg snakker om senere.

Cll Prognostiske Markører: FISK

de fleste er klar over hvilken rolle fluorescens in situ hybridisering (FISK) spiller i prognosen FOR KLL. DET er viktig å innse AT FISKEMARKØRER ikke er diagnostiske FOR KLL, da disse anomaliene kan finnes i andre lavgradige B – cellesykdommer. I KLL, 13q – er sikkert forbundet med en god prognose, er trisomi 12 vanligvis forbundet med en mellomprognose, 11q – er forbundet med en dårlig prognose, og til slutt er 17p – eller P53-sletting forbundet med en svært dårlig prognose. Den har en relativt lav forekomst ved diagnose, men en mye høyere forekomst etter fludarabinbehandling.

Cll Prognostiske Markører: ighv

Neste, jeg ønsker å snakke om immunoglobulin tungkjede variabel region, ELLER IGHV. Det er primært to mulige resultater med denne analysen. Den første er umutert IGHV, som er definert som immunoglobulin tungkjedesekvens fra KLL som har mindre enn 2% forskjell i baseparsekvenser sammenlignet med en referansekimlinjesekvens. En umutert status er assosiert med en dårligere prognose, og ca 40% av Alle Kll vil være umutert ved diagnose. DETTE er i motsetning til mutert IGHV, som er definert SOM CLL-sekvensen som har større enn eller lik den 2% forskjellen fra germline heavy-chain-sekvensen. Denne tilstanden er forbundet med en mye bedre klinisk prognose. Vær oppmerksom på den signifikante forskjellen i total overlevelse mellom disse to kategoriene. SÅ, IGHV har en klar sammenheng MED median overlevelse AV KLL-pasienter, og som sådan blir nå brukt til å hjelpe klinikere med behandlingsbeslutninger og å identifisere pasienter som kan ha nytte av moderne terapier som BTK-hemmere som ibrutinib.

Prognostiske Markører FOR KLL: TP53

det er også viktig å være klar over rollen som sekvensering AV tp53 for punktmutasjoner I KLL, som er relatert, men atskilt FRA FISK for 17P-. De to har en lignende forekomst ved diagnose og behandling etter fludarabin, men det viktigste å vite er at man kan ha punktmutasjoner mens man ikke har en fiskeavvik og omvendt. Derfor er det viktig at begge analysene gjøres. Begge disse er forbundet med dårlige resultater, og pasienter kan være relativt resistente mot standard kjemoterapi og kjemoimmunbehandlingsregimer. De går mye bedre når de behandles med SMÅMOLEKYLÆRE hemmere AV BTK, som fosfatidylinositol 3-kinase eller BCL2. Venetoclax er et eksempel PÅ EN bcl2-hemmer i bruk i dag. Dermed har vurdering av BÅDE 17P-AV FISK og TP53 ved sekvensering prognostisk verdi og kan bidra til å veilede terapeutiske beslutninger i rutinemessig praksis.

Typisk Anvendelse av «Risiko» Hos EN KLL-Pasient

dette neste lysbildet går gjennom den trinnvise prosessen av hva våre klinikere gjør når de bruker risiko for kliniske beslutninger hos KLL-pasienter. Først av alt, innledende risikovurdering er basert PÅ FISK og ighv mutasjon status. Den lavere risikoen, som du ser, ville være mutert status med LAVRISIKOFISKTEST, og det motsatte er sant for å identifisere de høyere risikopasientene. For de lavrisikopasientene vil tradisjonell behandling være med kjemoimmunoterapi. Hvis det er intoleranse for behandling eller sykdomsprogresjon, eller for pasienter med høyere risiko, vil BRUK av EN BTK-hemmer som ibrutinib vurderes sterkt. Deretter vil behandlingen gå videre til de andre småmolekylære inhibitorene hvis en pasient har sykdomsprogresjon med ibrutinib.

International Prognostic Index (CLL-IPI): Studie

En av de beste og mest omfattende studiene jeg har sett i CLL har ført til utvikling Av International Prognostic Index (CLL-IPI). Denne studien så på over 3400 behandlingsnaupunkt pasienter som en del av en internasjonal studie. Det var ekstern validering ved hjelp av over 800 KLL-pasienter fra Mayo Clinic, og det kom ned til at det bare var fem parametere som var nødvendig for å stratifisere disse pasientene i fire risikogrupper. Disse gruppene er tydelig skilt ut basert på utfall og tid til behandling. DERMED HAR CLL-IPI ført til forbedret klinisk oppstart, noe som igjen har gitt oss bedre mulighet til å teste nye terapier i disse høy – og svært høyrisikogruppene.

Ighv Og TP53 Anbefalt AV IWCLL

disse retningslinjene, som ble oppdatert i 2018, er oppsummert i denne tabellen. Du kan se de anbefalte testene både ved diagnose og forbehandling. Det er viktig å fremheve anbefalingen OM at TP53-og ighv-mutasjonsanalyser skal utføres før behandling av pasienter med KLL.

Cll-IPI Sammendrag

Her er et sammendrag AV cll-IPI risikoklassifiseringssystemet. Det er et vektet poengsystem basert på fem risikofaktorer Med P53 som har den høyeste poengsummen på 4. Ighv og serum beta-2-mikroglobulin har 2 poeng, og klinisk stadium og alder har 1. Så du kan se at prognostisk poengsum kan kjøre hvor som helst fra 0 til 10. Den svært høyrisikogruppen er identifisert som å ha en score fra 7 til 10, og hvis du ser nøye på tallene, kan du se at den eneste måten å komme til den svært høyrisikogruppen er ved å ha en abnormitet På P53 enten ved punktmutasjon eller VED FISKESTATUS. Den mest sannsynlige måten å komme til en høyrisikogruppe er å ha ighv og/eller beta-2-mikroglobulin abnormiteter. Dermed tilbakevendende tema i dag-betydningen AV ighv og tp53 molekylære studier i VÅRE KLL pasienter.

KLL-IPI Og Total Overlevelse

Denne Kaplan-Meier overlevelseskurven fra Mayo-kohorten viser tydelig de distinkte forskjellene i total overlevelse mellom DE ULIKE KLL-IPI risikokategorier. Den svært høyrisikogruppen har en 3½ årsoverlevelse for 50% av befolkningen, mens lavrisikogruppen ikke engang har nådd den terskelen etter en 13-års oppfølging.

Forenklet Anvendelse AV CLL-IPI

så hvordan brukes dette i det virkelige liv omsorg FOR CLL pasienten? Dette lysbildet skisserer en svært forenklet anvendelse AV CLL-IPI i klinisk praksis. Først og fremst anbefaler jeg absolutt ikke dette som dogmet i klinisk behandling, men det gir deg i det minste en ide om hvordan disse risikogruppene kan brukes klinisk. For lavrisikogruppen er den klassiske behandlingen AV KLL i utgangspunktet «vent og se» da disse pasientene har en svært lav sannsynlighet for sykdomsprogresjon. Mellomgruppen må vanligvis følges nærmere, men disse pasientene trenger vanligvis ikke behandling med mindre de blir symptomatiske. Det er de neste to gruppene, høy og svært høy risiko, som vanligvis krever behandling. Den svært høyrisikogruppen, som ville ha EN tp53-abnormitet, kan behandles som en del av en eksperimentell protokoll, da typisk kjemoterapi eller kjemoimmunoterapi kanskje ikke er det beste alternativet.

Sammendrag

oppsummert fortsetter vår kunnskap om CLL å vokse. Med fremveksten av molekylære teknologier er det så kritisk at de riktige testene blir bestilt foran hos pasienter med KLL. I dagens verden er det mer enn bare å gjøre flowcytometri og gjøre diagnosen. Vi må være sikre på at de riktige prognostiske testene blir bestilt hos disse pasientene. Forhåpentligvis introduserte JEG DEG TIL CLL-IPI som en relativt enkel, men elegant måte å stratifisere pasienter i passende prognostiske grupper. VI vet AT FISKETESTING er godt etablert og forstått, men vi må innse hvor viktig IGHV-mutasjonsanalyse har for å gi kritisk prognostisk informasjon og hvordan DEN kan bidra til å informere klinikere om behandlingsbeslutninger. Og til slutt, mutasjoner identifisert AV tp53 sekvenseringsstudier er assosiert med dårlige resultater hos pasienter og kan være resistente mot standard kjemoterapi og kjemoimmunoterapiregimer.

jeg takker deg for din oppmerksomhet i dag. Forhåpentligvis har jeg vært i stand til å gi noe nytt innblikk i å forstå CLL og den kritiske rollen laboratorians og patologer har i arbeidet og evalueringen av disse pasientene.

Ytterligere Ressurser

CAP I Dag Webinar: Ighv Klinisk Nytte I CLL Og Foretrukket Testpraksis

MCL Education

dette innlegget ble utviklet av Vår Utdanning Og Tekniske Publikasjoner Team.