US Pharm. 2018: 43(2) (Spesialitet& Onkologi suppl): 2-5.
SAMMENDRAG: Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast (CINV) er en av de vanligste bivirkningene av kjemoterapibehandling. Dårlig administrert CINV er forbundet med høy økonomisk byrde og redusert livskvalitet. Mens mekanismen bak CINV er kompleks og gjenstår å bli fullt belyst, har det vært mange nevrotransmittere involvert i mekling AV CINV. Ulike retningslinjer er utviklet for å hjelpe utøvere med forebygging og behandling AV CINV. Behandlingsanbefalingene er tilpasset emetogenisiteten til kjemoterapeutiske midler, og forebygging AV CINV er kritisk for vellykket BEHANDLING av CINV. De terapeutiske legemiddelklassene som brukes til forebygging og / eller behandling av CINV inkluderer 5-HT3-antagonister, NK-1-antagonister, kortikosteroider og dopaminantagonister. Det atypiske antipsykotiske olanzapin har vist effekt ved BEHANDLING AV CINV, og antagoniserer flere reseptorer i CINV. Orale cannabinoider som dronabinol har blitt brukt hos pasienter som ikke reagerer på konvensjonell CINV-behandling. Flere studier er nødvendig for å bestemme effekten og rollen av cannabis i CINV.
anslagsvis 80% av pasienter med kreft vil oppleve kjemoterapiindusert kvalme og oppkast (CINV).1 BEGREPET CINV inkluderer oppkast og kvalme, noe som kan innebære tap av appetitt og resultere i redusert oralt inntak av væsker og kalorier.1 Forebygging er det primære målet i forvaltningen AV CINV. Dårlig administrert kvalme og oppkast reduserer pasientens livskvalitet og kan føre til forstyrrelser i kreftbehandlinger. Alvorlige komplikasjoner fra CINV inkluderer dehydrering, underernæring, elektrolyttforstyrrelser, esophageal tårer, brudd, sår dehiscence, og forverring av fysisk og mental status.1 etter hvert som medisinske kostnader og forekomsten av kreft fortsetter å øke, blir håndteringen AV CINV viktigere for å redusere den økonomiske byrden for pasienter og helsevesenet. Det finnes ulike retningslinjer publisert for å hjelpe utøvere riktig administrere CINV. Alvorlighetsgrad, TYPE OG varighet av CINV varierer basert på pasient (Tabell 1) og legemiddelspesifikke risikofaktorer (Tabell 2).1,2 Tabell 2 gir utvalgte eksempler på emetogenisitet av legemidler, legemiddeldoser og regimer.
To primære mekanismer har blitt foreslått i patofysiologien til emetisk respons. Den ene er gjennom en sentral vei som inkluderer chemoreceptor trigger zone, et område som ligger utenfor blod-hjernebarrieren i medulla oblongata. Den andre er gjennom en perifer vei som involverer vagale afferente nerver i mage-tarmkanalen. Ulike nevrotransmitterreseptorer inkludert dopamin, 5-hydroksytryptamin type 3 (5-HT3, serotonin), neurokinin-1 (NK-1) og cholecystokinin aktiveres ved kjemoterapi, noe som forårsaker en emetisk respons.3 flere veier antas å være ansvarlige for DE forskjellige TYPER CINV: akutt emese medieres ved stimulering av den perifere vei, mens forsinket emese kommer fra stimulering av den sentrale vei.3,4
Fem forskjellige TYPER CINV er definert og inkluderer akutt, forsinket, gjennombrudd, forventningsfull OG ildfast CINV.1,3-5 Akutt CINV oppstår innen de første 24 timene etter behandling, med en topp rundt timer 5 til 6,3,4 Forsinket CINV manifesterer mellom 1 og 5 dager etter kjemoterapi administrasjon og vanligvis resultater fra bruk av cisplatin, karboplatin og cyklofosfamid. Gjennombrudd CINV oppstår når pasienter opplever kvalme eller oppkast til tross for bruk av anbefalte forebyggende antiemetika. Forventet CINV oppstår før behandling og utvikler seg som en betinget respons når en pasient har opplevd CINV fra en tidligere behandling. Betingingen kan inkludere enhver nøytral stimulus (dvs., lukter, farger) forbundet med behandling og forekommer hos opptil 45% av pasientene, med kvalme mer vanlig enn oppkast.1,4,5 Refraktær CINV oppstår etter kjemoterapi til tross for riktig bruk av antiemetisk profylaktisk og redningsbehandling.3-5
RETNINGSLINJER for BEHANDLING
Mange organisasjoner har publisert retningslinjer for håndtering AV CINV. Allment akseptert og mye brukt blant klinikere Er National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society Of Clinical Oncology (ASCO) og Multinational Association Of Supportive Care in Cancer (MASCC) retningslinjer. Disse anbefalingene er enige om at nøkkelen til forebygging av akutt OG forsinket CINV er profylaksebehandling. Se Tabell 3 for en liste over medisiner og deres indikasjoner.
FARMAKOLOGISK TERAPI
Serotonin er den primære nevrotransmitteren som er involvert i akutt CINV. 5-HT3-reseptorantagonister blokkerer serotoninreseptorer i chemoreceptor trigger zone og mage-tarmkanalen. Det er fire medisiner klassifisert som 5-HT3-antagonister på markedet (dolasetron, granisetron, ondansetron og palonosetron). Som en klasse er 5-HT3-antagonistene kommersielt tilgjengelige i flere formuleringer, inkludert orale (tabletter, oppløsningstabletter, oppløsning og oppløsningsfilm), IV (ferdigblandede oppløsninger, hetteglass og forlenget frisetting) og et depotplaster. Denne mangfoldet av doseringsformer gir mange muligheter for å forbedre levering og overholdelse. Vanlige bivirkninger av 5-HT3-antagonister inkluderer tretthet, ubehag og gastrointestinale forstyrrelser(f. eks. forstoppelse, diare, magesmerter).6 qt-forlengelse er en alvorlig bivirkning med 5-HT3-antagonister.6,7 av denne grunn er dolasetron IV ikke lenger kommersielt tilgjengelig, og maksimal IV-dose ondansetron er begrenset til 16 mg. Forsiktighet bør utvises hos pasienter med høy risiko for hjertefeil. Overvåking kan omfatte serumelektrolytter og Ekg.6,7 Klinikere bør være oppmerksomme på de signifikante legemiddelinteraksjonene og mulig serotoninsyndrom som kan oppstå når 5-HT3-reseptorantagonister administreres samtidig med andre serotoninmidler, inkludert selektive serotoninreopptakshemmere, serotonin-norepinefrinreopptakshemmere og trisykliske antidepressiva.8,9 Serotoninsyndrom er en potensielt livstruende tilstand som kan utvikle seg når pasienter har forhøyede serotoninnivåer, forårsaker autonom dysfunksjon, nevromuskulær eksitasjon og endret mental status.8 Palonosetron anbefales ofte av retningslinjene på grunn av stoffets høyere bindingsaffinitet til 5-HT3-reseptorer og lengre halveringstid sammenlignet med andre i denne klassen.6 Palonosetron Er også den eneste 5-HT3-antagonisten som er tilgjengelig i et kombinasjonsprodukt med en nk-1-antagonist, netupitant.
NK-1-Antagonister
Substans P er en annen nevrotransmitter involvert i mekling AV CINV. Nk – 1-reseptorantagonistene blokkerer substans P fra binding til nevrokininreseptorene og spiller en sentral rolle i forebygging av forsinket CINV.9 det er tre legemidler i denne klassen(aprepitant, fosaprepitant og rolapitant). Aprepitant er en oral nk-1 reseptorantagonist som krysser blod-hjernebarrieren og gis en gang daglig i 3 til 4 dager. Fosaprepitant, et prodrug av aprepitant, gis SOM EN ENGANGS IV-dose. Aprepitant hemmer CYP3A4 og induserer CYP2C9 metabolske veier. Dette kan føre til mange signifikante legemiddelinteraksjoner(f. eks. orale prevensjonsmidler, warfarin og deksametason).10 Rolapitant Er den eneste medisinen i denne klassen som ikke er EN hemmer AV CYP3A4, noe som kan være fordelaktig for å unngå noen legemiddelinteraksjoner. I motsetning TIL andre nk-1-antagonister trenger ikke rolapitant dosereduksjon i kombinasjon med deksametason eller ANDRE CYP3A4-metaboliserte legemidler.3,11-13 Vanlige bivirkninger inkluderer diare, fatigue og nøytropeni.6
Andre Midler
Olanzapin: Olanzapin Er ET fda-godkjent antipsykotisk legemiddel som blokkerer dopamin, serotonin og histaminreseptorer.2 det er en økende mengde litteratur som støtter bruk av olanzapin til forebygging og behandling av CINV; olanzapin er også omtalt i retningslinjene for klinisk praksis.11-13 Olanzapin kan brukes i kombinasjon med palonosetron og deksametason til forebygging AV CINV ved moderate og høyemetogene kjemoterapier.12,13 Olanzapin har vist en signifikant reduksjon i akutt (P <.0001) og forsinket (P <.004) kvalme i en dose på 5 mg to ganger daglig.14 disse utfallene bidrar til det økende antallet studier som støtter olanzapins rolle for CINV. Olanzapin kan øke risikoen FOR QT-forlengelse ved bruk i kombinasjon med ANDRE qt-forlengelsesmidler. Det bør også brukes med forsiktighet med metoklopramid eller fenotiazinantiemetika på grunn av økt risiko for ekstrapyramidale bivirkninger og overdreven sedasjon. Klinikere bør rådgi pasienter om risikoen FOR CNS-depresjon, ortostatisk hypotensjon og økt risiko for fall.12
Deksametason: Deksametason brukes ofte til forebygging og behandling AV CINV. Det virker synergistisk for å øke effektiviteten til andre CINV-midler, selv om den nøyaktige mekanismen fortsatt er klarlagt.5 siden deksametason er et kortikosteroid, bør pasienter informeres om potensielle bivirkninger av steroider, inkludert søvnløshet, hyperglykemi, fordøyelsesbesvær, agitasjon, økt appetitt og vektøkning.2
Dopaminantagonister: Dopaminantagonister som metoklopramid, prometazin og proklorperazin (fenotiaziner) brukes fortsatt i praksis for gjennombrudd CINV. Metoklopramid brukes sjeldnere på grunn av økt risiko for irreversible ekstrapyramidale bivirkninger, inkludert akatisi (følelse av indre rastløshet), dystoni (ufrivillige muskelsammentrekninger), tardiv dyskinesi (bevegelsesforstyrrelse) og legemiddelindusert parkinsonisme (tremor, bradykinesi, tannhjul).15 denne risikoen er høyere hos pasienter under 30 år og kan reduseres ved forbehandling med difenhydramin.6 Intravenøs prometazin er en kjent irriterende og har en ekstravasasjonsadvarsel fra Institute For Safe Medication Practices. Promethazine IV må fortynnes før administrering.16
Cannabinoider: FDA-godkjente syntetiske cannabinoider (dvs. dronabinol og nabilone) har blitt brukt til behandling av CINV siden 1980-tallet, spesielt hos de pasientene som opplever ildfast CINV til tross for konvensjonelle antiemetika.11-13 på grunn av nylige økninger i tilgjengeligheten av cannabis, er forskning nå mer fokusert på medisinsk bruk av marihuana.1,17 det kan v re okende stotte for bruk av cannabis FOR CINV. Imidlertid er bruken begrenset Av Sin Plan i-status og de komplekse sammensetningene av farmakologisk aktive komponenter. På grunn av variasjonen i konsentrasjonen av aktive komponenter, har forskere en vanskelig tid å skape protokoller og etablere tilstrekkelige kontrollgrupper.1,17,18 cannabis er tilgjengelig for pasienter i 28 stater, med dette tallet øker jevnt.17 fremtiden for cannabisbruk i CINV er usikker, og flere kliniske studier og bevis er nødvendig for å rettferdiggjøre sin vanlige bruk.
Anbefalinger For Multidrug Antiemetisk Terapi
Anbefalinger for beste praksis består av et profylaktisk regime som bruker flere legemidler som retter seg mot de ulike nevrotransmitterne som er involvert i akutt OG forsinket CINV. En trippelmedisinsk tilnærming brukes ofte for moderat til høy emetogen kjemoterapi og inkluderer en 5-HT3-antagonist, NK – 1-antagonist og dexametason. Olanzapin i kombinasjon med andre antiemetika ble nylig lagt til RETNINGSLINJENE FOR ASCO og NCCN. Forebyggingsregimet for moderat emetogen kjemoterapi består ofte av dobbeltbehandling med deksametason pluss en 5-HT3-antagonist og kan inkludere tillegg AV EN nk-1-antagonist hvis pasienten har ytterligere risikofaktorer. De fleste antiemetika som monoterapi kan brukes som profylaktisk behandling for CINV med lav brekningsrisiko.11-13 Se NCCN, ASCO og MASCC retningslinjer for utvalgte regimer FOR høyemetisk risiko IV kjemoterapi. For gjennombrudds kvalme og oppkast er retningslinjene enige om at et middel fra en annen terapeutisk klasse kan legges til dagens profylaktiske regime. Begrunnelsen er at de tidligere valgte terapiene var ineffektive for å forhindre CINV.11-13 Forventningsfull kvalme og oppkast kan forebygges ved bruk av atferdsterapi, med mulig tillegg av et benzodiazepin.11-13
Ikke-Farmakologisk Terapi
DET finnes mange ikke-farmakologisk behandlingsalternativer for CINV. Mens farmakologisk behandling fortsatt er bærebjelken for profylakse og behandling av CINV, gir nofarmakologiske terapier tilleggsstøtte. Kliniske studier har vist positive resultater ved bruk av akupunktur og akupressur.19 Ingefær har vist seg å være klinisk effektiv FOR CINV, selv om det ikke har vært godt etablert om hvilken TYPE CINV som er best behandlet med DEN. Andre nonpharmacologic alternativer inkluderer kosttilskudd endringer (tørt kosthold, små måltider), avslapping teknikker, hypnose, guidet bilder, og atferdsterapi.1
FARMASØYT ROLLE
Farmasøyter spille en viktig og aktiv rolle i å hjelpe pasienter forebygge og behandle en av de mest ødeleggende bivirkninger av kjemoterapi behandlinger. En nøkkelrolle for farmasøyter i CINV er å sikre at pasientterapier er i samsvar med retningslinjeanbefalinger. En studie viste behovet for retningslinje etterlevelse. Dette skyldes at signifikant flere kreftpasienter som fikk antiemetisk behandling anbefalt i retningslinjene ikke opplevde CINV i 5 dager sammenlignet med pasienter som fikk behandling i strid med retningslinjene (henholdsvis 53,4% vs. 43,8%; P <.001).18 Pasienter som opplever gjennombrudd CINV bør bytte til en annen terapeutisk klasse for å behandle CINV.11-13 hvis pasienter sliter med kostnadsbyrden AV CINV, kan det være nyttig å vurdere et billigere alternativmiddel innenfor samme terapeutiske klasse eller vurdere kombinasjonsprodukter.3 Farmasøyter bør opplyse pasienter om CINV og de ulike ikke-farmakologiske og farmakologiske behandlingsalternativene som er tilgjengelige. Pasienter bør rådes om bruk av hver medisinering og årsakene til streng overholdelse for å unngå alvorlige komplikasjoner.
KONKLUSJON
CINV er en vanlig bivirkning hos pasienter som får kjemoterapi. Det kan forebygges og behandles gjennom farmakologisk og ikke-farmakologisk terapi. Multimodale behandlingsstrategier bør vurderes fra pasient til pasient i samsvar med publiserte retningslinjer for behandling. Farmasøyter kan spille en nøkkelrolle i å håndtere disse bivirkningene og hjelpe pasienter opprettholde sin livskvalitet i denne vanskelige tiden.
1. PDQ Støttende Og Palliativ Omsorg Redaksjon. Behandlingsrelatert kvalme og oppkast (PDQ) – helsepersonell versjon. Bethesda, MD: Nasjonalt Kreftinstitutt. Oppdatert 10. Mai 2017.www.kreft.gov / om-kreft / behandling / bivirkninger / kvalme/kvalme-hp-pdq. Tilgjengelig 3.Oktober 2017.
2. Navari RM. Behandling av kjemoterapiindusert kvalme og oppkast. Stoff. 2013;73:249-262.
3. Navari RM, Aapro M. Antiemetisk profylakse mot kjemoterapiindusert kvalme og oppkast. N Engl J Med. 2016;374:1356-1367.
4. Navari RM. Behandling av gjennombrudds – og refraktær kjemoterapiindusert kvalme og oppkast, BioMed Research International. 2015; Artikkel-ID 595894: 1-6. www.hindawi.com/journals/bmri/2015/595894/. Tilgjengelig januar 11, 2017.
5. Navari RM. Farmakologisk behandling av kjemoterapiindusert kvalme og oppkast. Stoff. 2009;69(5):515-533.
6. Klinisk farmakologi. Tampa, FL: Elsevier. 2017. www.clinicalpharmacology.com. Besøkt 30.November 2017.
7. Khan S. Forebygging av kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast. US Pharm. 2014;39(3):7-11.
8. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, et al. Serotoninsyndrom: forebygging, gjenkjenning og behandling av det Cleve Clin J Med. 2016;83(11):810-817.
9. Raedler LA. Akynzeo (netupitant og palonosetron), et dobbeltvirkende oralt middel, godkjent AV FDA for forebygging av kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast. Am Helse Narkotika Fordeler. 2015;8:45-48.
10. Aapro MS, Walko CM. Aprepitant: legemiddelinteraksjoner i perspektiv, Ann Oncol. 2010;21(12):2316–2323.
11. Multinasjonal Forening Av Støttende Omsorg I Kreft. MASCC / ESMO antiemetiske retningslinjer 2016. Mars 2016. www.mascc.org/antiemetic-guidelines. Besøkt 26.September 2017.
12. National Comprehensive Cancer Network. Antiemesis: klinisk praksis retningslinjer i onkologi. Versjon 2.2017. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf. Besøkt 26.September 2017.
13. Hesketh, PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: American Society Of Clinical Oncology klinisk praksis retningslinje oppdatering. J Clin Oncol. 2017;35(28):3240-3261.
14. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al. Olanzapin til forebygging av kjemoterapiindusert kvalme og oppkast. N Engl J Med. 2016;375:134-142.
15. Metoklopramid tabletter. Pakningsvedlegg. Rockford, IL: Mylan Institusjonelle Inc. Mai 2016.
16. Institutt For Sikker Medisinering Praksis. Akutt omsorg ISMP medisinering sikkerhetsvarsel. Tiltak som trengs for å forhindre vevsskade MED IV prometazin. Oppdatert 10. August 2006. http://ismp.org/Newsletters/acutecare/articles/20060810.asp. Tilgjengelig 14.November 2017.
17. PDQ Integrative, Alternative Og Komplementære Terapier Editorial Board. Cannabis og cannabinoider (PDQ) – helsepersonell versjon. Bethesda, MD: Nasjonalt Kreftinstitutt. Oppdatert 7. April 2017. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/cannabis-pdq. Besøkt 3.oktober 2017.
18. Badowski MEG. En gjennomgang av orale cannabinoider og medisinsk marihuana for behandling av kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast: fokus på farmakokinetisk variabilitet og farmakodynamikk. Kreft Chemother Pharmacol. 2017;80:441-449.
19. PDQ Integrative, Alternative Og Komplementære Terapier Editorial Board. Akupunktur (PDQ) – helsepersonell versjon. Bethesda, MD: Nasjonalt Kreftinstitutt. Oppdatert 20. Oktober 2016. www.cancer.gov/about-cancer/treatment/cam/hp/acupuncture-pdq. Besøkt 3.oktober 2017.
20. Hesketh P. Kjemoterapiindusert kvalme og oppkast. N Engl J Med. 2008;358:2482-2494.