Mannosebindende Lektin: Biologiske Egenskaper Og Rolle I Følsomhet For Infeksjoner Og Iskemi-Reperfusjonsrelatert Skade Hos Kritisk Syke Nyfødte

Abstrakt

MANNOSEBINDENDE LEKTIN (MBL) er medlem av kollektinfamilien, som tilhører det medfødte immunitetssystemet. Genetiske, biologiske og kliniske egenskaper AV MBL har blitt mye undersøkt gjennom de siste tiårene, selv om noen interessante aspekter av dens potensielle klinisk relevans er fortsatt dårlig forstått. Lave sirkulerende konsentrasjoner AV MBL har vært forbundet med økt infeksjonsrisiko og dårlig nevrologisk utfall hos nyfødte. På den annen side kan en overdreven og ukontrollert inflammatorisk respons fra den nyfødte tarmen etter eksponering for luminale bakterier, som fører til økt PRODUKSJON AV MBL, være involvert i utbruddet av nekrotiserende enterokolitt. Formålet med denne gjennomgangen er å oppsummere dagens kunnskap om genetiske og biologiske egenskaper VED MBL og dens rolle i mottakelighet for infeksjoner og iskemi-reperfusjonsrelaterte vevsskader for bedre å utforske sin kliniske relevans i perinatal perioden og mulige fremtidige terapeutiske anvendelser.

1. Innledning

MANNOSEBINDENDE lektin (MBL) er et protein av det medfødte immunsystemet, som tilhører collectin-familien, i stand til å distribuere en rekke antimikrobielle aktiviteter. Det gjenkjenner og binder ulike patogener (inkludert bakterier, virus, sopp og parasitter), som gir beskyttelse mot mikrobiell invasjon av verten . Selv om DEN kliniske effekten AV MBL-mangel og dens tilknytning til et bredt spekter av sykdommer har blitt grundig studert, er den kliniske betydningen av lave MBL-serumnivåer hos friske personer fortsatt diskutert. Bildet er det av en mosaikk, da studier tyder på en skadelig eller gunstig eller ingen innvirkning av lave ELLER høye MBL serumnivåer på følsomheten for ulike sykdommer. TIDLIG I livet SYNES MBL-insuffisiens å ha klinisk relevans i nærvær av immunsvikt og når immunsystemet er spesielt utfordret . ETTER hvert KAN MBL spille en kritisk rolle i førstelinjeforsvaret i nyfødtperioden, når de maternelle antistoffene forsvinner og barnets eget immunsystem er umodent . I samme levetid SYNES MBL også å spille en rolle i kontaktveiledning av nevronmigrasjon, interneuronal anerkjennelse, myelinisering og stramming av ependymalcellebarrieren .

selv om lave MBL-serumnivåer har vært forbundet med økt risiko for nosokomial sepsis og nevrologisk risiko hos nyfødte, støtter nyere studier UTFØRT på gnagere MBLS rolle i forverring av vevsskade (myokardialt, gastrointestinalt, cerebralt og nyrevev) i løpet av iskemi-reperfusjonsskader, ved aktivering av komplementets lektinvei. IFØLGE disse dataene fant VI AT MBL – 2 genotyper assosiert med høye MBL serumnivåer representerer en risikofaktor for nekrotiserende enterokolitt (NEC) hos premature nyfødte .

SOM konklusjon ER MBLS rolle, den nøyaktige kliniske signifikansen av DE FORSKJELLIGE MBL – haplotypene og etterfølgende de tilhørende serum MBL-nivåene, fortsatt dårlig forstått og må ytterligere klargjøres. Videre er det fortsatt uklart om eksogen ADMINISTRERING AV MBL kan ha beskyttende eller ganske skadelige effekter på vertsorganismen .

formålet med denne gjennomgangen er å oppsummere dagens kunnskap om DEN kliniske rollen TIL MBL, spesielt i perinatal perioden, og ta opp kontroversielle problemer, og diskutere på slutten om mulige fremtidige terapeutiske anvendelser.

2. MBL: Protein Og Biologiske Egenskaper

det humane mbl2-genproduktet er et 24 kD-polypeptid karakterisert ved en 248-aminosyresekvens, med fire distinkte regioner, et cysteinrikt N-terminalt område, et kollagenøst domene, et kort α-spiralformet spiralformet domene, den såkalte nakkeområdet og et karbohydratgjenkjenningsdomene, og danner det fremtredende kuleformede hodet til molekylet. Tre polypeptidkjeder danner en trippel helix gjennom kollagenområdet, stabilisert ved hydrofob interaksjon og interkain disulfidbindinger i Den n-terminale cysteinrike regionen. Denne trimeriske formen er den grunnleggende strukturelle underenheten av ALLE sirkulerende FORMER FOR MBL. Større molekyler kan oppnås ved oligomerisering av disse homotrimeriske underenhetene (Figur 1). Den høyt bestilte oligomere strukturen, avstanden og orienteringen til karbohydratgjenkjenningsdomenene definerer hva ligander MBL kan målrette mot og er avgjørende for funksjonen. GJENNOM karbohydratgjenkjenningsdomenet BINDER MBL seg til spesifikke karbohydrater som mannose eller n-acetylglukosamin som eksponeres på overflaten av en rekke patogener som bakterier, virus, parasitter og sopp . AV DENNE grunn TILHØRER MBL gruppen av de såkalte «mønstergjenkjenningsmolekylene» som formidler den veslevoksne aktiveringen av immunresponsen. MBL produseres av leveren og frigjøres i serum under stressforhold som et kalsiumavhengig akuttfaseprotein. Signifikant økte sirkulerende nivåer er rapportert som respons på infeksjoner. UNDER inflammatoriske tilstander KAN MBL også forlate blodstrømmen på grunn av vaskulær lekkasje og kan detekteres i slim i mellomøret, i øvre luftveisekresjoner, i betent synovialvæske og i det normale amnionvæsken . MBL aktiverer makrofager, forbedrer fagocytose og spiller en rolle i komplementaktivering ved å indusere den antistoff-uavhengige lektinveien . SPESIELT ER MBL, i samarbeid med tre MBL-assosierte serinproteaser (MASPs 1, 2 og 3), i stand til å initiere lektinveien for komplementaktivering, frigjøring av cytokiner og koagulasjonsfaktorer. EN ENKELT MASP-enhet ble først identifisert og karakterisert som en protease med evnen Til å spalte komplementproteiner C4, C2 og C3 . MASP var faktisk en blanding av to relaterte, men forskjellige proteaser, MASP-1 OG MASP-2 . EN tredje protease, MASP-3, er også vist å være assosiert MED MBL . DET er generelt antatt AT MASP-2 er initiativtaker til lektin-komplement-banen, mens rollen til de andre Maspene fortsatt er usikker . MASPs danner i tillegg aktive komplekser med Ficolin-1 (M-Ficolin), Ficolin-2 (L-Ficolin) Og Ficolin-3 (H-Ficolin), som også er forsvarskollagener .

Figur 1

MBL-genet og MBL-strukturen. Organiseringen AV MBL-genet er lokalisert på kromosom 10q21. To promotor polymorfismer i posisjonene -550 og -221 er indikert. En tredje polymorfisme er funnet i posisjon +4. Ekson 1 av genet koder for den uoversatte regionen (UR), signalpeptidet (SP) og kryssbindingsområdet (C-LR) Av N-terminalen og den første delen av kollagenområdet (CR) som inneholder basemutasjonene som resulterer i produksjonen AV MBL-varianter. Den andre exon koder den gjenværende delen av kollagenområdet (CR), inkludert forstyrrelsen Av Gly-X – y-repetisjonen. En tredje exon koder for nakkeområdet (NR). Den siste exon koder for karbohydrat-anerkjennelse domene (CRD). MBL-underenheten består av tre enkeltpeptider.

I tilfelle av vevsskade etter iskemi-reperfusjon, LEGGER MBL raskt på målceller og danner Et IgM-MBL-kompleks så snart et spesifikt autoreaktivt IgM binder seg til eksponerte vevsantigener og utløser nedstrøms komplementaktivering i den akutte fasen, og øker spaltningen Av C3 . Små mengder MBL produseres også i andre organer enn leveren, som hjerne, nyre , milt , mandel, tymus , tynntarm , testis , eggstokk og vagina , noe som tyder på at lokal ekspresjon av MBL kan være relevant i lokalt immunforsvar.

3. MBL: Genetikk

i 1989 ble GENSTRUKTUREN TIL MBL og proteinet identifisert Av Taylor og Sastry . Det HUMANE MBL-genet (MBL2) ble klonet og sekvensert og har blitt lokalisert i kromosomet 10q11. 1-q21. Sammenligning av den genomiske nukleotidsekvensen AV MBL2 med cDNA-sekvensen viste at proteinkodingsområdet består av fire eksoner avbrutt av tre introner på henholdsvis 600, 1350 og 800 basepar i størrelse. Ekson 1 koder for signalpeptidet, et cysteinrikt domene, og syv kopier av et gjentatt glysin-Xaa-Yaa-motiv som er typisk for trippelhelixdannelsen av kollagenstrukturer(Xaa og Yaa indikerer noen aminosyre). Dette mønsteret fortsetter med ytterligere 12 glysin-Xaa-Yaa gjentar i exon 2. Ekson 3 koder for en halsregion og ekson 4 et karbohydratbindende domene. Det resulterende proteinet består av oligomerer hver med tre identiske polypeptidkjeder på 32 kDa som evaluert På Natriumdodecylsulfat Polyakrylamidgelelektroforese (SDS-PAGE). Leveren syntetiserer proteinet som strukturer som består av tre-seks oligomerer (Figur 1).

3.1. MBL2 – Genpolymorfismer

tilstedeværelsen av variantalleler AV mbl2-genet som koder for tre forskjellige strukturelle varianter AV MBL-polypeptidet, er sterkt forbundet med MBL-mangel. Fem enkeltnukleotidpolymorfismer (SNPs) i mbl2-genet fører til variasjoner i MENGDE ELLER funksjon AV MBL i serum. To Snper er lokalisert i promoter-regionen, i posisjonene -550 (H/L variant) og -221 (X/Y variant), og en er lokalisert i 5′ uoversatt region i posisjon +4 (P/Q variant) (Figur 1). De påvirker uttrykket AV mbl2-genet. Haplotypene HY, LY og LX korrelerer med høy, middels og lav promoteraktivitet, i samsvar med serummålinger . De andre tre funksjonelle Snp-ene ligger i ekson 1, nøyaktig i kodon 52 (allel D), i kodon 54 (allel B) og i kodon 57 (allel C), og resulterer i forstyrrelsen av den gjentatte Gly-Xaa-Yaa-strukturen av kollagenøs trippelhelix ved å erstatte den essensielle glysinresten med henholdsvis cystein , asparaginsyre og glutaminsyre . Alle tre varianter hindrer montering AV MBL-underenheter i den grunnleggende trimerstrukturen, og reduserer DERMED MENGDEN MBL-protein (Figur 2).

Figur 2

de strukturelle forskjellene på grunn av varianten alleler. Tre polymorfismer i strukturgenet MBL2, ved kodonene 52, 54 og 57, koder for variantalleler referert til som henholdsvis d, b og C; villtype-genet Er A. i den ville typen tillater den riktige repetisjonen Av Glu-Xaa-Yaa foreningen av tre identiske polypeptidkjeder som genererer den strukturelle underenheten. Denne underenheten stabiliseres gjennom disulfidbindinger i tverrbindingsområdet, med EN HØYORDENS MBL-oligomerdannelse. Mutasjonene i ekson 1 genererer tre aminosyresubstitusjoner i den kollagenlignende regionen; to av disse substitusjonene forstyrrer Gly-X-Y-repetisjonene ved å bytte ut en glysinrest med asparaginsyre (variant B) eller med glutamin (variant C). En tredje erstatter en cystein for en arginin (variant D). Disse aminosyresubstitusjonene forstyrrer samlingen AV MBL-molekylet, og genererer en ikke-funksjonell lavordens oligomerdannelse .

variantallelene er svært hyppige i normale, sunne populasjoner, hvor de er til stede hos 20 til 50% av individene, med de høyeste frekvensene som finnes i Afrikanere. B-allelet er vanlig Hos Kaukasiere, Kinesere og Eskimoer med genfrekvenser på 0,11 til 0,17%, Mens C-allelet er nesten utelukkende tilstede hos Afrikanere, hvor Det er svært hyppig (0,23 til 0,29%). D-allelet er tilstede i Både Kaukasiere og Afrikanere, men med lavere frekvens (0,05% i begge) . Alle befolkningsstudier har vist en signifikant dominerende effekt Av b -, C-og D-allelene .

MBL serumnivåer er genetisk bestemt, som Beskrevet Av Sorensen, som estimerte arvbarheten av serum MBL nivåer og MASP-2 aktivitet i en elegant studie på voksne tvillinger, understreker bidraget av vanlige gener som påvirker begge trekkene. Dataene i denne studien indikerer en sterk genetisk påvirkning for SERUMNIVÅENE AV MBL og FOR MASP-2-aktivitet, med en signifikant genetisk korrelasjon mellom de to egenskapene. Faktisk var twin-twin korrelasjoner høyere i monozygotiske enn i dizygotiske tvillinger for begge egenskaper, som synes å være påvirket, men delvis, av de samme gener. Den genetiske korrelasjonen kan også representere et tilfeldig forhold mellom fenotypene .

den genetiske variabiliteten til både promotoren og eksondomenene TIL MBL-genet påvirker den påfølgende stabiliteten og serumkonsentrasjonen av det funksjonelt aktive proteinet, noe som fører til defekt i opsonisering og følsomhet for infeksjoner .

4. MBL: Rolle I Aktivering Av Komplement I Iskemi / Reperfusjon Vevsskade

Mange studier har vist en determinant rolle av komplementsystemet i iskemi/reperfusjon (i / r) skade hos mennesker og dyr. Faktisk, under iskemien og i den følgende reperfusjonen, har den klassiske banen en sentral rolle, men lektinbanene er også involvert. Naturlig sirkulerende IgM (spesifikk for selvantigener) kan binde seg til antigener utsatt for iskemi. Antigen interaksjon initierer den klassiske banen, etterfulgt av aktivering Av C1 og nedstrøms komponenter (C4, C3 Og C2). Samspillet Mellom IgM og iskemisk antigen fører til eksponering av binding FOR MBL, gjennom karbohydratmønsteret På IgM, og aktiverer MASPs. De aktiverte Maspsene spalter videre relevant substrat som aktiverer lektinveien (Figur 3). Aktivert MASP-2 spalter svært effektivt komplementfaktorene C4 Og C2 til fragmentene C4b og C4a og c2b og C2a, henholdsvis, Og C4b og C2b blir med for å danne En c3 convertase 2 . MASP-1 kan spalte C4b-bundet C2, Men Ikke C4 . Derfor er aktiveringsruten for lektinveien mangelfull i fravær AV MASP-2. MASP-1 kan øke MASP – 2 funksjonell aktivitet ved å spalte C2 og muligens forbedre komplementaktivering ved omdannelse AV MASP-2 til den enzymatiske aktive formen, men det kan ikke kompensere for tap AV MASP – 2 funksjonell aktivitet .

Figur 3

en modell illustrerer aktiveringen av lektinveien ved naturlig IgM i I / r-skade. IgM binder seg til neoepitopen i self-Ag og aktiverer komplementets lektinvei. Nedstrøms hendelser inkluderer frigjøring av proinflammatoriske faktorer C3a Og C5a, avsetning av membranangrep komplekser C5-C9, rekruttering av inflammatoriske celler, og fører til direkte celleskade .

denne veien til komplementaktivering har vært involvert i patofysiologien av hjerteinfarkt, gastrointestinal iskemi og nyre I/R . En nylig studie viser fordelene Med c1-inhibitoradministrasjon i en murin modell av cerebral i / R og antyder AT MBL er involvert i denne effekten .

5. MBL: Klinisk Signifikans

5.1. MBL og Mottakelighet for Infeksjoner

MBL gjenkjenner og binder seg til sukkergrupper på overflaten av bakterier, virus, sopp og parasitter. MBL-binding forårsaker at disse mikroorganismer agglutinerer og tillater fagocytisk clearance av patogener samt aktivering av lektin-komplement-vei gjennom MBL-assosierte proteaser (Figur 4). Siden montering bevis har støttet EN avgjørende rolle MBL i medfødt immunrespons i løpet av de siste årene, flere studier fokusert på sammenhengen MELLOM MBL uttrykk og/eller konsentrasjoner i kroppsvæsker og klinisk presentasjon. PÅ samme måte som proteiner i den akutte fasen av betennelse, ØKER MBL blodnivået som respons på infeksjoner. Friske voksne individer har VANLIGVIS MBL-konsentrasjoner over 1000 ng / mL, og disse nivåene synes ikke å være påvirket av alder, sirkadisk syklus og fysisk trening. UNDER betennelse ØKER MBL-nivåene innen 3-4 ganger i forhold til baseline-nivået . MBL-mangel hos voksne er definert som plasmakonsentrasjoner lavere enn 500 ng / mL eller SOM EN MBL-funksjon under 0,2 U/µLC4-avsetning . MBL nivåer kan stige under stress til tilstrekkelige nivåer, hos personer som vanligvis er mangelfull. En positiv akuttfaserespons ble generelt observert hos individer med villtype mbl2-gener .

Figur 4

en modell illustrerer aktiveringen av lektinveien med smittsomme stoffer. MBL gjenkjenner spesifikke karbohydrater Som D-mannose, L-fucose og n-acetylglukosamin som er representert på overflaten av et bredt spekter av smittsomme stoffer. Engasjement av ligand VED MBL aktiverer MASP2, som deretter spalter c2c4-konvertasen og resulterer I spaltning Av C3 Og generering Av C3b. DET har også blitt foreslått AT MASP1 direkte kan spalte C3 .

MBL-mangelfulle voksne er preget av høyere risiko, alvorlighetsgrad og hyppighet av infeksjoner i en rekke kliniske settinger, selv om den nøyaktige effekten av denne typen medfødt immunsvikt på det kliniske utfallet fortsatt er dårlig forstått . Videre synes risikoen for å utvikle infeksjoner på grunn av lave MBL-nivåer å være spesielt fremhevet hvis det er forbundet med andre forhold som cystisk fibrose , eller etter kjemoterapi og transplantasjon .

likevel, til tross for at disse resultatene tyder PÅ EN beskyttende ROLLE AV MBL, kan et overskudd AV MBL-aktivering også være skadelig, på grunn av en ubalansert proinflammatorisk respons som fører til ytterligere vevskader. HØY MBL-aktivitet har vært assosiert med inflammatoriske autoimmune sykdommer som Systemisk Lupus Erythematosus, noe som resulterer i organskade . Økt SERUMKONSENTRASJON OG-aktivitet I MBL har også vært forbundet med andre sykdommer, inkludert avstøtning av transplantasjon, diabetisk nefropati, økt opptak av mykobakterier Og Leishmania og primær biliær cirrhose .

for den voksne befolkningen synes lave MBL-nivåer å utgjøre en risikofaktor også for utvikling av neonatale infeksjoner . Spesielt lave MBL-nivåer er påvist blant premature nyfødte og en genetisk BESTEMT MBL-mangel er beskrevet , noe som fører til en signifikant interindividuell variabilitet av serumkonsentrasjoner AV mbl i nyfødtperioden.

Lave MBL-konsentrasjoner allerede i ledningsblodet ble funnet å korrelere med en høyere forekomst av gram-negativ sepsis . Lave MBL-serumnivåer ved Opptak Til Neonatal Intensivavdeling er forbundet med økt risiko for nosokomial sepsis, uavhengig av svangerskapsalder (GA) . SIDEN slike lave serumkonsentrasjoner AV mbl er rapportert blant septiske nyfødte, er DET foreslått EN mulig ROLLE AV MBL som biomarkør for tidlig identifisering av nyfødte med risiko for infeksjon . En prospektiv observasjonsstudie utført ved vår institusjon, som inkluderte 365 kritisk syke nyfødte, viste at MEDIAN MBL serumnivåer var signifikant lavere blant de infiserte enn blant de uinfiserte nyfødte. Videre representerte lave MBL-konsentrasjoner ved opptak en risikofaktor for den etterfølgende utviklingen av infeksjon, uavhengig av GA og invasive prosedyrer. LIKEVEL VAR MBL-nivåene ved opptak og toppnivåer under infeksjon ikke forbundet med død .

Schlapbach et al. fant en trend mot økt forekomst av alvorlige respiratoriske symptomer hos spedbarn med lave MBL-konsentrasjoner, selv om denne sammenhengen ikke var så sterk som forventet . Andre forfattere fant at nyfødte med MASP – 2-mangel hadde en kortere gjennomsnittlig GA, en høyere forekomst av prematuritet og lavere fødselsvekt (BW). Videre ble det funnet en trend mot høyere MASP-2 konsentrasjoner blant infiserte nyfødte .

med henvisning til korrelasjonen MELLOM mbl2 genotyper og serum MBL nivåer ved opptak I Neonatal Intensivavdeling, observerte vi at bare 13,8% av våre premature pasienter hadde en genetisk mangelfull MBL2 haplotype, mens 43,1% av babyene hadde mangelfull MBL nivåer (< 700 ng / mL) ved opptak til enheten. Funnet av et avvik MELLOM MBL genotyper og serum MBL nivåer hos nyfødte støtter rollen umodenhet i å forårsake lave MBL nivåer hos nyfødte. HOS premature nyfødte SYNES DERFOR MBL-mangel ved fødselen og i den første levemåneden å beskrives bedre ved serumkonsentrasjoner enn VED MBL-genotype .

5.2. MBL Og Ugunstig Nevrologisk Utfall Hos Premature Spedbarn

Robuste epidemiologiske studier, utført hos premature og termfødte nyfødte, tyder på en sterk sammenheng mellom fosterinfeksjon, betennelse (f.eks. chorioamnionitt), perinatal hjerneskade og nevrologisk funksjonshemning hos termfødte spedbarn. Infeksjon og hypoksi-iskemi, til tross for å være svært forskjellige typer skader, kan individuelt utløse føtal inflammatorisk respons, ved aktivering av føtalimmunsystemet, noe som bidrar til for tidlig hjerneskade, inkludert periventrikulær hvit materieskade .

hos mus eller rotter med hjerneskade indusert ved 5 dagers levetid ved administrering av ibotenat, etter systemisk injeksjon AV IL-1Β, IL-6, TNFa eller IL-9 mellom første og femte dag i livet, er det sett en annen hjernerespons, med opptil to ganger nivået av hjerneskade observert hos disse gnagere sammenlignet med det som er observert hos ikke-sensibiliserte dyr . Videre ble det funnet en økning I IL-9 plasmanivå hos nyfødte som utviklet senere cerebral parese uten økning av proinflammatoriske cytokiner. Hjernens sensibilisering kan induseres av utløseren av nevral H1-og H2-reseptor, på grunn av frigjøring av histamin sekundært til mastcelleaktiveringen. OGSÅ TLR-baneaktivering (TLR4, TLR3 OG adaptermolekyl TRIF), som fører til cytokin-produksjon, synes å være involvert i inflammatorisk hjernesensibilisering mot hypoksi-iskemi-fornærmelse. Cytokinresponsen på grunn av aktivering av en felles betennelsesvei kan forklare korrelasjonen observert mellom cerebral parese og cytokinnivåene i blodet hos nyfødte barn født ved termin . Selv om en rolle for neonatal immunitet og sepsis har blitt demonstrert i neonatal encefalopati, har få studier undersøkt rollen som foster og maternal genetikk i å forutsi det nevrologiske utfallet hos nyfødte, og om genetiske egenskaper hos noen medfødte immunitetsfaktorer kan utgjøre en biomarkør av skjøthet hos nyfødte. I en gruppe svært premature spedbarn ved 24 måneders korrigert alder, observerte vi at homozygositeten Av SNPs av ekson 1 AV mbl2-genet var assosiert med et ugunstig nevrologisk utfall. Videre hadde alle pasienter med genotype OO minst en infeksjonsepisode under sykehusinnleggelse og viste økt risiko for intraventrikulær blødning (IVH) . SÅ EFFEKTEN AV Mbl2 SNPs på nevrologisk utvikling kan være indirekte hos disse spedbarnene, kanskje mediert av infeksjonen, og hjerneskade indusert AV MBL-mangel kan være delvis uavhengig av komplementkaskade, mindre aktiv hos slike premature spedbarn enn hos mer modne babyer og hos voksne. ANDRE MBL-medierte mekanismer, relatert til den markerte hjernens umodenhet hos nyfødte, kan ha en rolle i dannelsen av nevrologisk skade .

i en modell av traumatiske hjerneskader hos mus, yager et al. FUNNET AT MBL-mangel forverrer akutt CA3 (Cornu Ammonis) celledød og kognitiv dysfunksjon, uavhengig av komplementaktivering. DETTE antyder en nevrobeskyttende rolle FOR MBL og en funksjonell sammenheng mellom medfødt immunitet og nevrologisk utfall etter traumatiske hjerneskade . Yager et al. studert MBL2 genotype hos mus og hos 135 slag voksne pasienter (gjennomsnittsalder > 70 år). Ved tre måneders oppfølging konkluderte de med at genetisk definert MBL-mangel var assosiert med et bedre resultat etter akutt slag, uten økt risiko for infeksjoner hos MBL-mangelfulle pasienter. Videre viste pasienter med MBL lave genotyper lavere serumnivåer Av C3 og C4 enn pasienter med MBL tilstrekkelige genotyper . Nylig, Cervera et al. bekreftet i murine modell av midtre cerebrale arterie okklusjon nevrobeskyttende effekter av genetisk MBL sletting i akutt post-slag, men fant ikke forbedringer i enten infarkt volum eller nevrologisk funksjon ved 7-dagers undersøkelse . Disse resultatene er i konflikt med hverandre. HVIS MBL har en beskyttende eller skadelig rolle i fysiopatologien til iskemi-reperfusjon er hjerneskade fortsatt uklart. Ifølge studiene Fra Zanetta kan VI spekulere på AT MBL kan spille en beskyttende rolle i hjernens utvikling . Mannoserike glykoproteiner akkumuleres markant i løpet av andre og tredje postnatale uker sammenlignet med andre monosakkarider og nedbrytes deretter. De er konsentrert på overflaten av aksoner, spesielt på overflaten av parallelle fibre(aksoner av granulatcellene, den kvantitativt store nevroncelletypen i cerebellum). I premature babyer KAN MBL fremme kontaktveiledning av nevronmigrasjon, interneuronal anerkjennelse, dannelse av broer mellom migrerende nevroner og radiale astrocytfibre, myelinisering og stramming av ependymalcellebarrieren, under den ontogene utviklingen av hjernen. En enkelt genmutasjon kan lett undertrykke disse funksjonene som øker følsomheten til hjernevævet til ulike patogene fornærmelser, som infeksjoner og blødninger .

5.3. MBL og Nekrotiserende Enterokolitt (NEC)

for den voksne befolkningen synes ikke BARE MBL-mangel, MEN OGSÅ MBL-hyperproduksjon å ha potensielt skadelige effekter. Vertsimmunforsvaret er avhengig av å opprettholde en passende balanse mellom proinflammatoriske prosesser og apoptose. Umodenhet i betennelsesveiene kan øke følsomheten for apoptotisk aktivering, forstyrre denne balansen og resultere i økt apoptotisk vevsskade under bakteriell infeksjon. Utbruddet av en overdreven og ukontrollert inflammatorisk respons av nyfødte tarmen etter eksponering for luminale bakterier kan utløse starten av nekrotiserende enterokulitt. Polymorfismer AV mbl2-genet assosiert med høy ekspresjon av aktive serum-og vevsproteiner kan predisponere premature nyfødte for å utvikle NEC og generere patofysiologien TIL NEC, noe som bidrar til sykdomsprogresjonen .

MBL uttrykkes av hepatocytter, men Sastry et al. observert lave ekstrahepatiske nivåer AV MBL – 2 mRNA, hovedsakelig i tynntarmen . Prencipe et al. OPPDAGET uttrykket AV MBL-protein i de syke tarmene til premature spedbarn MED NEC: MBL ble sterkt uttrykt i enterocytter, i endotelceller og i histiocytter i tynntarm og kolon. Videre observert de en positiv farging FOR MBL også i enterocytter av tarmvev fra friske spedbarn. -221 promoter MBL – 2 variant allel Y, assosiert med høyere serum MBL nivåer, ble vist å være signifikant mer vanlig hos nyfødte med NEC enn hos kontrollfødte. Videre ble det observert en signifikant sammenheng mellom genotypen -221 åå promoter og den kombinerte genotypen exon 1/promoter −221ya/YA, som begge forårsaker høye MBL-proteinnivåer, med høyere risiko for Å utvikle NEC, UAVHENGIG AV GA. MBL – 2-genotyper relatert til lave MBL-nivåer ble vist å være assosiert med redusert dødelighet blant nyfødte med alvorlig NEC, noe som tyder på AT MBL-nivåer kan påvirke UTFALLET AV NEC og videre støtte hypotesen om en rolle av høye MBL-nivåer i å bidra til tarmskader .

6. MBL: Fremtidige Perspektiver

observasjonen om at lave MBL-nivåer representerer en risikofaktor for infeksjonsutvikling og alvorlighetsgrad antydet at ekstern administrasjon AV MBL kan være gunstig. DERFOR DISKUTERES MBL-erstatningsbehandlinger hos kritisk syke nyfødte med alvorlige infeksjoner, men fortsatt langt å bli brukt i klinisk praksis. Tatt i betraktning den økte risikoen for enkelte sykdommer som har vært forbundet med ukontrollert PRODUKSJON AV MBL (som beskrevet ovenfor i teksten), bør imidlertid den potensielle profylaktiske/terapeutiske MBL-administrasjonen undersøkes nøye før man tar fatt på potensielt farlige strategier . Til tross for det store antallet studier som undersøker MBLS rolle, er den nøyaktige kliniske betydningen av DE FORSKJELLIGE MBL-haplotypene og etterfølgende de tilhørende SERUM MBL-nivåene fortsatt dårlig forstått og må belyses ytterligere, spesielt hos nyfødte, der slike veier ikke er fullt utviklet og funksjonelt modne. Spesielt er det fortsatt uklart om responsen på infeksjon kan bli sløv eller heller overdrevet ved tidlig administrasjon AV MBL før infeksjonsutviklingen. Befolkningsstudier har vist uventet høye frekvenser av strukturelle MBL-genmutasjoner. Det har blitt foreslått at dette kan gjenspeile en seleksjonsfordel for reduserte AKTIVITETER AV MBL-assosierte immunmekanismer, slik at for eksempel personer med lavere NIVÅER AV MBL kan være beskyttet mot komplementmediert skade forbundet med inflammatoriske sykdommer.

muligheten for å forstå det genetiske bidraget av spesifikke responser på immunmodulerende midler er en utfordring for dagens forskning på infeksjoner og betennelsessykdom. SNPs av mbl2-genet kan forutsi følsomheten for spesifikke patogener eller komplikasjoner av infeksjoner, slik at vi kan implementere ukonvensjonelle strategier for profylakse og terapi.

i tillegg kan viktigheten av Å kjenne MBL-engasjementet i hjerneskade, som deltar i aktiveringen av inflammatorisk respons, være viktig fordi den induserte hjerneskade på grunn av en første fornærmelse gjør den utviklende hjernen mer utsatt for en annen fornærmelse. Å forstå MBLS rolle i hjerneskade og om MBL-nivåene kan korreleres med nevrologisk utfall, kan være et mulig sluttpunkt for ny studie, det vil si hos nyfødte med hypoksisk/iskemisk encefalopati behandlet med hypotermi i hele kroppen.

Forkortelser

Konkurrerende Interesser

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikt angående publisering av denne artikkelen.