Tay-Sachs og Sandhoff sykdommer er lysosomale lagringsforstyrrelser, også referert til SOM GM2 gangliosidoser, forårsaket av mangler av enzymene hexosaminidase a og hexosaminidase b, henholdsvis. Disse isoenzymene er dimerer som varierer i deres underenhetssammensetning. Hexosaminidase A er en heterodimer sammensatt av 1 alfa og 1 beta-subenhet (alfa-beta), mens hexosaminidase B er en homodimer sammensatt av 2 beta-underenheter (beta-beta). Den defekte lysosomale nedbrytningen og overdreven akkumulering AV GM2 gangliosid og relaterte glykolipider resulterer i utvikling av klinisk symptomologi observert Ved Tay-Sachs-og Sandhoff-sykdommer.
Tay-Sachs sykdom Er en autosomal recessiv tilstand som skyldes 2 mutasjoner I HEKSA, som koder for alfa-underenheten av heksosaminidase. Personer Med Tay-Sachs sykdom har mangel på heksosaminidase A. Variabilitet observeres med hensyn til alder og kliniske symptomer.
den akutte infantile formen presenterer vanligvis med progressiv motorforringelse som begynner ved 3 til 6 måneders alder. Pasienter viser svakhet, hypotoni og redusert oppmerksomhet. Motoriske ferdigheter lært tidligere, som å krype eller sitte alene, er nesten alltid tapt etter alder 1. Andre symptomer inkluderer rask reduksjon av syn, anfall, makrocefali på grunn av cerebral gliose, og den karakteristiske kirsebærrøde flekken i netthinnen. Berørte individer vanligvis ikke overleve forbi alder 5.
juvenil eller subakutt form Av Tay-Sachs sykdom presenterer ofte mellom 2 og 10 år med ataksi og klossethet. Pasienter utvikler vanskeligheter med tale og kognisjon. Neurologiske egenskaper forverres gradvis og døden er vanligvis 2 til 4 år senere.
sykdomsprogresjonen er langsommere hos pasienter med kronisk Eller voksen tay-Sachs sykdom. Tidlige tegn og symptomer kan være subtile og uspesifikke, som involverer muskel-og / eller nevrologiske funn, noe som ofte resulterer i innledende feildiagnoser. Berørte personer kan vise abnormiteter i gang og stilling, spasticitet, dysartri (tap av tale) og progressiv muskelavfall og svakhet. Kognitiv svekkelse, demens eller psykiatriske funn er observert hos noen pasienter. Betydelig klinisk variasjon eksisterer både mellom og innenfor familier.
bærefrekvensen Av Tay-Sachs sykdom er økt i visse grupper, inkludert Individer Av Ashkenazi-jødisk, Keltisk og fransk-Kanadisk avstamning. En vanlig årsak til falsk positiv bærerscreening ved enzymanalyse, særlig blant personer med Ikke-Ashkenazi-jødisk avstamning, skyldes tilstedeværelsen av pseudodefektalleler. Slike sekvensvariasjoner er ikke forbundet med sykdom, men resulterer i produksjon av et heksosaminidase et enzym med redusert aktivitet mot det kunstige substratet som vanligvis brukes i enzymanalysen. Den anbefalte teststrategien er Å bestille NAGR / Hexosaminidase A Og Total, Leukocytter/Molekylær Refleks, som begynner med enzymanalyse og når prosentandelen av hexosaminidase a-enzym er lav, reflekser til molekylærpanelet som inkluderer de vanligste mutasjonene observert i disse høyrisikopopulasjonene og 2 vanlige pseudodefektalleler.
Sandhoff sykdom Er en autosomal recessiv tilstand som skyldes 2 mutasjoner I HEXB, som koder for beta-underenheten av heksosaminidase. Personer Med Sandhoff sykdom har mangler i både heksosaminidase A og heksosaminidase B. Fenotypisk er pasienter med Sandhoff sykdom tilstede med trekk som ligner Tay-Sachs sykdom, inkludert variasjon i alder og alvorlighetsgrad. Enzymanalyse er vanligvis nødvendig for å skille mellom de 2 lidelsene. I motsetning Til Tay-Sachs sykdom har Ikke Sandhoffs sykdom en økt bærefrekvens i noen spesifikk populasjon.
Testing for Tay-Sachs-og Sandhoff-sykdommer skjer ved analyse av heksosaminidase A, et varmelabilt enzym og total heksosaminidase (heksosaminidase a pluss heksosaminidase B). Ved testing av enzymet brukes et kunstig substrat mest. Den totale heksosaminidasen er kvantifisert. Etter dette skjer varmeinaktivering av heksosaminidase A med en andre måling av det totale enzymnivået. Fra dette beregnes prosent heksosaminidase A. Biokjemisk Er Tay-Sachs sykdom preget av normal total heksosaminidase med en svært lav prosent heksosaminidase A. Bærere Av Tay-Sachs sykdom er asymptomatiske, men har middels prosent heksosaminidase A i serum og leukocytter. Oppfølging molekylær testing anbefales for alle individer med enzym resultater i bærer eller mulige bærer områder for å skille bærere av en pseudodeficiency allel fra de med en sykdomsfremkallende mutasjon. I tillegg tillater dette tilrettelegging av prenatal diagnose for risikofylte graviditeter.
en svært liten gruppe pasienter med Tay-Sachs sykdom har mutasjoner referert Til Som b1-varianten. I nærvær av et kunstig substrat tillater b1-varianten en heterodimer dannelse av heksosaminidase A og utviser aktivitet. Imidlertid er b1-varianten heksosaminidase a in vivo inaktiv på det naturlige substratet. Således, med det kunstige substratet, synes disse pasientene å være upåvirket. Personer Med b1-varianten Av Tay-Sachs sykdom må skilles ved hjelp av en naturlig substratanalyse (KRUS / Heksosaminidase A , Serum). Klinisk blir pasienter med minst En b1-variant vanligvis symptomatisk utover infantilperioden. Denne testen bør vurderes hvis en av de andre analysene indikerer normale, ubestemte eller bæreresultater og mistanke Om Tay-Sachs sykdom forblir høy.
Hexosaminidase testing ved hjelp av kunstig substrat gir en indirekte analyse For Sandhoff sykdom. Berørte individer utviser svært lav total heksosaminidase med en uforholdsmessig høy prosent heksosaminidase A på grunn av alfa-subenhet homodimerdannelse. Bærere Av Sandhoff sykdom er asymptomatiske, men har middels nivåer av total heksosaminidase med høy prosent heksosaminidase A i serum og leukocytter. Men ikke alle personer med dette mønsteret er sanne bærere Av Sandhoff sykdom og oppfølging molekylær testing anbefales. I tillegg tillater molekylær analyse tilrettelegging av prenatal diagnose for risikofylte graviditeter. Testing av heksosaminidase ved bruk av det naturlige substratet identifiserer ikke homozygoter eller heterozygoter for Sandhoff sykdom.