Indrukwekkende respons gezien met drie-medicatie voor multiplemyeloma

Probleem: Oktober 25, 2010

onderwerp toevoegen aan e-mail ALERTS

ontvang een e-mail wanneer nieuwe artikelen worden geplaatst op

geef uw e-mailadres op om een e-mail te ontvangen wanneer nieuwe artikelen worden geplaatst op .

abonneren

toegevoegd aan e-mail ALERTS

je hebt succesvol toegevoegd aan je alerts. U ontvangt een e-mail wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om e-mailwaarschuwingen te beheren

je hebt succesvol toegevoegd aan je alerts. U ontvangt een e-mail wanneer nieuwe inhoud wordt gepubliceerd.
Klik hier om e-mailberichten te beheren
terug naar Healio

we konden uw verzoek niet verwerken. Probeer het later opnieuw. Als u dit probleem blijft hebben, neem dan contact op met [email protected].
terug naar Healio

voor de eerste keer ooit, resulteerde een regime met drie geneesmiddelen in een 100% responspercentage en een gunstig verdraagbaarheidsprofiel bij patiënten met multiplemyeloma, volgens nieuwe bevindingen.

de combinatie van lenalidomide(Revlimid, Celgene), bortezomib (Velcade, Millennium Pharm) en dexamethason bleek zeer effectief voor eerder onbehandeld multipel myeloom, en deze bevindingen kunnen in deze setting de toekomstige normen van zorg veranderen, zo meldden de onderzoekers in hun onlangs in bloed gepubliceerde studie.

er zijn tal van spannende upfront behandeling opties die lijken te zijn veelbelovend, zei de hoofdauteur van de studie, Paul G. Richardson, MD,klinisch directeur, Jerome Lipper Center for Multiple Myeloma aan Dana-FarberCancer Institute en associate professor of medicine, Harvard Medical School,Boston.

Paul G. Richardson, MD en collega ‘ s evalueren het voordeel van vroege autologe stamceltransplantatie gecombineerd met het Three-drug regime voor multipel myeloom.

foto door Dana-Farber Cancer Institute

“de combinatie bortezomib/lenalidomide is vooral opwindend vanwege de diepte en de kwaliteit van de respons, samen met een beheerbaarheidsprofiel,” vertelde Richardson vandaag aan HemOnc.”De bottom line is dat de bortezomib-gebaseerde of lenalidomide-gebaseerde therapieën tonen de grootste belofte in mijn ogen, met de combinatie van de tweegenerating de beste resultaten tot nu toe in verschillende studies.”

het fase 1/2-onderzoek was het eerste prospectieve multicenteronderzoek van het regime van lenalidomide/bortezomib/dexamethason, ook bekend als RVD,bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom. Naast het aantonen van impressieve activiteit bij behandelde patiënten, toonde RVD ook een gunstige verdraagbaarheid over een lange periode zonder behandelingsgerelateerde mortaliteit.

patiënten kregen cycli van 3 weken met bortezomib gedoseerd tussen 1 mg/m2 of 1,3 mg / m2 op de dagen 1, 4, 8 en 11; lenalidomide15 mg tot 25 mg op de dagen 1 tot 14; dexamethason 40 mg of 20 mg toegediend op de dag van en de dag na bortezomib. Responderende patiënten kregen onderhoudstherapie met wekelijks bortezomib en lenalidomide toegediend volgens hetzelfde schema van 2 weken of 1 week buiten het schema,of gingen over tot transplantatie, afhankelijk van de keuze van de fysicus en de patiënt. Fase 2 dosering werd vastgesteld op bortezomib 1,3 mg / m2, lenalidomide 25 mg en dexamethason 20 mg.

het percentage partiële respons was 100% in zowel de fase 2-populatie als in het algemeen, waarbij 74% en 67% elk een zeer goede partiële respons of beter bereikten.Een Complete of bijna complete respons werd waargenomen bij 54% van de patiënten behandeld met de fase 2-dosering. 28 patiënten (42%) onderwenttransplantatie met succes en zonder enige ongewone voorvallen gemeld.

de mediane duur van de follow-up was 21 maanden, met een geschatte 18 maanden PFS en OS voor de combinatiebehandeling met/zonder transplantatie van respectievelijk 75% en 97%.

Fase 3-onderzoeken worden uitgevoerd om lenalidomide-dexamethasonmet of zonder bortezomib te vergelijken om het voordeel van de driedrugsbenadering te beoordelen, evenals in andere sequenties. Daarnaast is een internationale gerandomiseerde,prospectieve studie onder leiding van Dana-Farber Cancer Institute in samenwerking met de intergroupe Myelome Francophone nu aan de gang om deze combinatie te beoordelen met of zonder autologe stamceltransplantatie, gevolgd door onderhoud.

volgens A. Keith Stewart, MB, ChB, hoogleraar geneeskunde, Mayo Clinic Arizona, betekent het RVD-regime een sprong voorwaarts in de behandeling van multipel myeloom en zal het waarschijnlijk dienen als een belangrijk platform waarop behandelingsstrategieën en een nieuwe standaard van zorg verder kunnen worden ontwikkeld.

” er waren echter nog steeds belangrijke problemen . Thecombination is ingewikkeld door pijnlijke sensorische neuropathie in 32% van de patiënten;40% van de patiënten de voorgeschreven dosis reductie, gemiste dosis, of het moest discontinuetherapy vanwege hun toxiciteit,” Stewart zei in een redactioneel begeleidende theRichardson studie, hoewel perifere neuropathie was mild tot matig in almostall patiënten die lijden, met slechts één graad 3 gebeurtenis en provedreversible in de meerderheid.

bij jongere patiënten die in aanmerking komen voor transplantatie, zei Stewart dat heprefers gebruik maken van combinatie-inductietherapieën zoals RVD die waarschijnlijk een snelle en diepe respons zullen bieden. Het maximaliseren van de eerste reactie zal vertalen in betere langdurige ziektecontrole en overleving voor de meeste patiënten, en therapie zou niet moeten worden gered.

“ik denk dat de meerderheid van het bewijs het gebruik van een meervoudige combinatie van drie of misschien vier drugs ondersteunt,” zei Stewart.

in het EVOLUTION-onderzoek wordt momenteel onderzocht welke combinatietherapie wordt toegepast, volgens Stewart, en wordt gewezen op de mogelijke voordelen van combinatietherapie bij nieuw gediagnosticeerde patiënten.

in het gerandomiseerde fase 1/2-onderzoek worden cyclofosfamide gecombineerd metbortezomib, dexamethason en lenalidomide (VDCR) vergeleken met RVD en VCD (bortezomib, cyclofosfamide en dexamethason). In het Fase 1-gedeelte van het onderzoek kregen cohorten van drie tot zes patiënten een dosis cyclofosfamide van 100 mg,200 mg,300 mg, 400 mg of 500 mg/m2 (op dag 1 en 8) plusbortezomib 1.3 mg/m2 (op de dagen 1, 4, 8 en 11), dexamethason 40 mg(op de dagen 1, 8 en 15) en lenalidomide 15 mg (op de dagen 1-14), gedurende acht21-daagse inductiecycli, gevolgd door vier 42-daagse onderhoudscycli (bortezomib1, 3 mg/m2, op de dagen 1, 8, 15 en 22).

het totale responspercentage was 96%, inclusief 20% strikte volledige respons, 40% complete respons/bijna complete respons en 68% zeer goede partiële respons. VDCR werd over het algemeen goed verdragen en was zeer actief in deze populatie, maar werd geassocieerd met meer myelosuppressie en infectie dan RVD, evenals twee gevallen van mogelijke behandelingsgerelateerde mortaliteit die veel ernstiger perifere neuropathie optrad na toevoeging van het geneesmiddel.

“de resultaten van al deze combinatieschema’ s zijn beter dan alles wat iemand anders buiten transplantatiestudies heeft gemeld. Ik denk dat dit is een belangrijke vooruitgang,” Stewart vertelde HemOnc vandaag.Volgens William I. Bensinger, MD, lid van het FredHutchinson Clinical Research Center en professor aan de University of WashingtonSchool of Medicine, Seattle is de combinatie van bortezomib, thalidomide en dexamethason (VTD) een van de indrukwekkendste eerstelijnsbehandelingen die zich het afgelopen decennium heeft voorgedaan. Het Fred Hutchinson Clinical Research Center gebruikt het VTD-regime voor patiënten die niet deelnemen aan een klinische studie, zegt Bensingers.

een vergelijkbaar onderzoek waarbij kleinere doses bortezomib werden gebruikt, had ook interessante resultaten, vertelde Bensinger vandaag aan HemOnc.

“in het zogenaamde’ little vTD’ – onderzoek werd de dosis vergeleken met standaard bortezomib/dexamethason. Dat toonde een betere algemene respons en mindereuropathie dan wat over het algemeen wordt gezien met de standaarddosis vanbortezomib,” zei hij.

minder intensieve opties

hoewel gegevens over de combinatiegeneesmiddelen indrukwekkend lijken, pleiten sommige patiënten nog steeds voor het gebruik van minder agressieve therapie, met name voor patiënten met een lager risico op progressie.

James R. Berenson, MD, medisch en wetenschappelijk directeur, alsmede de CEO van Oncotherapeutics en het Institute for Myeloma & Bone CancerResearch, West Hollywood, Calif., zei voor frontline behandeling, hij gebruikt over het algemeen alkylaatgebaseerde therapie,ofwel melfalan of cyclofosfamide (Cytoxan, Bristol-Myers Squibb-Mead Johnson) met een dosis van 1 mg bortezomibon een 4 — weeks schema.

”ik geloof sterk in lagere doses en langere cycli, ” vertelde Berenson vandaag aan HemOnc. “Ik ben er op dit punt niet van overtuigd dat bij de meeste lage – en Standaard-risico myeloom dat combinatietherapie— hoewel het levert een hogere respons — noodzakelijkerwijs verbetert de belangrijkste uitkomst, dat is de kwaliteit van leven en de lengte van het leven. Ik denk dat we over het algemeen deze ziekte hebben overbehandeld, tot op het niveau van de kwaliteit van leven van onze patiënten.”

Brian G. M. Durie, MD, voorzitter en medisch directeur van de International Myeloma Foundation in Los Angeles,en directeur van onderzoek en Myeloma programma ‘ s bij Cedars-Sinai uitgebreide kanker centrum in Los Angeles, zei dat hij ook de voorkeur geeft aan de minimale hoeveelheid behandeling te gebruiken en dan retreatwanneer een patiënt terugval om een latere reactie te bereiken.

Brian G. M. Durie

“er zijn mensen die zouden zeggen dat je automatisch moet beginnen met drie tot vier drugs. Ik geef de voorkeur om te beginnen met twee tot drie drugs en alleen gebruik maken van de andere drugs als je nodig hebt om — ofwel in eerste instantie of bewaar ze voorlater,” Durie zei.

juiste behandeling voor elke patiënt

de meeste deskundigen op dit gebied zijn het erover eens dat er geen duidelijk antwoord is op de vraag welke eerstelijnstherapie het beste is voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom,omdat dit afhankelijk is van de patiënt. Patiënten moeten individueel worden geëvalueerd entherapie op basis van de gezondheid en leeftijd van elke patiënt.

” als een patiënt diabetes en neuropathie heeft, wilt u hem misschien met een ander medicijn behandelen dan bij een patiënt met renalissues,” zei Morton Coleman, MD, directeur van het Center for Lymphoma and Myeloma, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center, en lid van de Hemonctoday-redactieraad. “Je moet de therapie aanpassen aan de patiënt.”

Durie zei dat het nuttig is om een leeftijdsgrens te gebruiken als leidraad voor het kiezen van een behandeling, en gebruikt 65 jaar als een voorlopige limiet.

” er is jonger dan 65 jaar, dan 65-75 jaar en dan ouder dan 75 jaar. Je kunt precies stratificeren wat je beschouwt gerelateerd aan leeftijd,” Durie zei.”Onder de leeftijd van 65, je kijkt naar dingen die verband houden met de filosofie van uw aanpak op dit moment. Die filosofie wordt meestal beïnvloed door wat je denkt over de rol van transplantatie, zowel autologe en allogene.”

behandelingsgerelateerde morbiditeit is een ander belangrijk punt om in overweging te nemen bij het kiezen van een behandeling.

gegevens uit de grote fase 3 gerandomiseerde MRC IX-studie van het UnitedKingdom, die in Juni in Barcelona werd gepresenteerd op het Congres van de European Hematology Association, toonden aan dat de mediane overleving van patiënten die zoledronicacid kregen 6,5 maanden langer was dan bij patiënten die clodronaat plus vergelijkbare vormen van chemotherapie toegediend aan beide armen kregen. De onderzoekers gaven het zoledroninezuur continu tot ziekteprogressie, in plaats van de 1 tot 2 jaar die momenteel worden aanbevolen. De studie omvatte 2.000 patiënten, waardoor het de grootste in zijn soort tot nu toe.

een mogelijk nadeel van het gebruik van zoledroninezuur is een zeldzame maar belangrijke complicatie bekend als osteonecrose van de kaak (ONJ). Het risico op ONJ was 3,5% in deze prospectieve studie, maar het percentage kan ook afhangen van de patiëntenpopulatie en de onderliggende tandheelkundige gezondheid van de patiënten. In de Verenigde Staten kan het risico van ONJ volgens Durie oplopen tot 12% tot 15%, maar deze gegevens zijn over het algemeen retrospectief en dus onderhevig aan toerekeningsbias.

“ONJ is een ernstig probleem dat een enorme handicap zou kunnen veroorzaken met de kans dat de patiënt een paar maanden langer zou leven, vooral wanneer er andere behandelingen zijn die dat zouden kunnen bereiken zonder het slopende neveneffect,” zei hij. “De MRC-gegevens zijn niet overtuigend genoeg om het continue gebruik van Zometa zo goed mogelijk te maken. Ik zou vasthouden aan het oude protocol dat roept voor het gebruik van Zometa voor een maximum van 1 jaar of eventueel 2 jaar.”

Morton Coleman

daarentegen zei Berenson dat hij nooit geloofde in de vaste tijd. Hij begon met het gebruik van zoledroninezuur in klinische studies in 1995, houdt patiënten over het algemeen onzoledroninezuur zolang ze reageren.

” ik geloof zeker echt in de drug om niet alleen de botziekte te verbeteren — die verdwijnt, dankzij die drug — maar ook de algehele overleving van patiënten te verbeteren, ” zei Berenson. “Ik geloof dat het een chronisch gebruikte drug moet zijn, met het besef dat de drug soms ONJ kan veroorzaken.”

Richardson was het met Berenson eens over de voordelen van zolendronicacid.

” mijn gevoel hiervan is dat het de hele strategie van het verlaten van bisfosfonaat na twee jaar ter discussie stelt. Het legt ook het debat dat bisfosfonaten zijn op zijn best een gemengde zegen. Ze zijn duidelijk niet, ” zei Richardson. “Ze zijn een essentieel onderdeel van myeloom zorg, in bijziendheid, en terwijl de bijwerkingen zijn belangrijk om zich bewust te zijn van, ze zijn over het algemeen beheersbaar en reversibel met de juiste ondersteunende zorg.”

met betrekking tot patiënten ouder dan 65 jaar is een goed verdragen oralregimen over het algemeen het beste, volgens Durie, en verschillende regimes dienen met de patiënt te worden besproken.

” u moet rekening houden met de logistiek voor een individuele patiënt en ook met de kosten. Deze dagen moet je aandacht besteden aan wat de patiënt ‘ gezondheid plan zal dekken. Je moet voorzichtig zijn en weten wat de situatie isvoor je begint met het bespreken van de opties,” Durie zei. “U zoekt naar de meest effectieve orale combinatie voor oudere patiënten.Er valt veel te zeggen over Revlimid plus lage dosis dexamethason, dat een hoge respons heeft en zeer goed verdragen wordt voor een oudere patiënt.”

Bensinger zei dat gegevens uit verschillende gerandomiseerde onderzoeken waarin melfalanand prednison werd vergeleken met melfalan, prednison en thalidomide (MPT) en Trials waarbij melfalan en prednison werden vergeleken met bortezomib (MPV), allen duidelijk aantonen dat elk van deze twee regimes effectief is voor de behandeling van multipel myeloom.

bevindingen uit onderzoeken met lenalidomide en dexamethason met een lage dosis ookhoe veelbelovend, zei Bensinger. Er is echter een gebrek aan gegevens die het behandelschema met lenalidomide/Dexamethason in lage doses vergelijken met andere behandelschema ‘ s.

” hoewel de gegevens er goed uitzien, zonder gerandomiseerde studies, is het moeilijk om te weten of Revlimid-dexamethason beter of slechter is dan MPT of beter of slechter dan MPV,” zei Bensinger.

is transplantatie nog steeds nodig?

het doel van frontline therapie voor multipel myeloom is volledige remissie en/of langdurige ziektecontrole. Terwijl de meeste centra in de Verenigde Staten vervoer aanbieden aan jongere patiënten, wordt de kwestie of autologe stamceltransplantatie bijdraagt aan de diepte en duur van remissie beoordeeld door Richardson en collega ‘ s. De studie is ontworpen om te bepalen of de nieuwe combinatie van RVD zal profiteren van vroege transplantatie of voldoende met transplantatie wordt gehouden in reserve, Stewart zei.

” ik denk dat de meeste mensen nog steeds denken dat autotransplantatie een standaardzorg zou zijn en automatisch zou overwegen om het aan te bevelen voor patiënten jonger dan 65 jaar, ” Durie zei. “Dat weten we niet in theera of novel agents. Wat is de toegevoegde waarde van een autotransplantatie voor iemand die al volledig in remissie is met bijvoorbeeld Velcade,Revlimid en dexamethason? Die combinatie is een top-of-the-linesort van behandeling die sommigen beschouwen heeft de beste respons als eerstelijnskeuze.”

hoewel sommige patiënten in aanmerking kunnen komen voor transplantatie, kan de patiënt en/of de arts niet voor die behandeling kiezen. Durie zei dat de meest recente cijfers voor de Verenigde Staten laten zien dat slechts een derde van de in aanmerking komende patiënten daadwerkelijk overgaan tot transplantatie.

” dat is deels een voorkeur van de arts omdat de andere behandelingen zo veel zijn verbeterd dat het geen absolute noodzaak is,” zei hij. “Ook de patiënt moet worden overwogen. Atransplant helpt bij het bereiken van een betere respons met medicamenteuze therapie, maar het garandeert geen langere remissie. Zoveel patiënten zijn bereid om te blijven op medicamenteuze therapie zonder transplantatie.”- door Cassandra Richards

moet onderhoudstherapie nu een standaardzorg zijn na autologe transplantatie?