in de vroege jaren 1890 begon Paul Ehrlich te werken met Emil Behring, hoogleraar geneeskunde aan de Universiteit van Marburg. Behring onderzocht antibacteriële middelen en ontdekte een difterie tegengif. Voor deze ontdekking was Bering de eerste winnaar van de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde in 1901. Ehrlich werd ook genomineerd voor dat jaar. Uit het werk van Behring begreep Ehrlich dat antilichamen die in het bloed worden geproduceerd binnenvallende pathogenen kunnen aanvallen zonder enig schadelijk effect op het lichaam. Hij speculeerde dat deze antilichamen fungeren als kogels afgevuurd vanuit een pistool op specifieke microben. Maar na verder onderzoek realiseerde hij zich dat antilichamen soms niet in staat waren om microben te doden. Dit leidde hem ertoe om zijn eerste idee over magic bullet te verlaten.Ehrlich trad in 1899 toe tot het Instituut voor experimentele therapie (Institut für experimentelle Therapie) te Frankfurt am Main, Duitsland, en werd in 1906 directeur van het onderzoeksinstituut Georg–Speyer Haus. Hier richtte zijn onderzoek zich op het testen van arsenische kleurstoffen voor het doden van microben. Arseen was een berucht gif, en zijn poging werd bekritiseerd. Hij werd publiekelijk afgeschilderd als een denkbeeldige “Dr Phantasus”. Maar de grondgedachte van Ehrlich was dat de chemische structuur genoemd zijketting antilichamen vormt die aan toxines (zoals ziekteverwekkers en hun producten) binden; op dezelfde manier konden chemische kleurstoffen zoals arseenverbindingen dergelijke zijketens ook produceren om dezelfde microben te doden. Dit leidde hem tot een nieuw concept genaamd “side-chain theory”. (Later in 1900 herzag hij zijn concept als “receptortheorie”. Op basis van zijn nieuwe theorie stelde hij dat om microben te doden, “wir müssen chemisch zielen lernen” (“we moeten leren chemisch te richten”). Zijn instituut was handig omdat het naast een verffabriek lag. Hij begon een aantal verbindingen te testen tegen verschillende microben. Het was tijdens zijn onderzoek dat hij de termen “chemotherapie” en “magische kogel”bedacht. Hoewel hij het Duitse woord zauberkugel in zijn eerdere geschriften gebruikte, was de eerste keer dat hij de Engelse term “magische kogel” introduceerde tijdens een Harben lezing in Londen in 1908. In 1901 experimenteerde Ehrlich met behulp van de Japanse microbioloog Kiyoshi Shiga met honderden kleurstoffen op muizen die besmet waren met trypanosoom, een protozoaire parasiet die slaapziekte veroorzaakt. In 1904 maakten ze met succes een rode arseenverf die ze Trypan Red noemden voor de behandeling van slaapziekte.
