Mannose-bindende lectine: biologische kenmerken en rol in de gevoeligheid voor infecties en ischemie-reperfusie gerelateerde schade bij ernstig zieke pasgeborenen

Abstract

de mannose-bindende lectine (MBL) behoort tot de collectinefamilie en behoort tot het aangeboren immuniteitssysteem. De genetische, biologische, en klinische eigenschappen van MBL zijn wijd onderzocht door de laatste decennia, hoewel sommige interessante aspecten van zijn potentiële klinische relevantie nog slecht worden begrepen. Lage circulerende concentraties van MBL zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op infectie en een slecht neurologisch resultaat bij pasgeborenen. Aan de andere kant, kan een overmatige en ongecontroleerde ontstekingsreactie door de neonatale darm na de blootstelling aan luminale bacteriën, die tot een verhoogde productie van MBL leiden, bij het begin van necrotiserende enterocolitis worden betrokken. Het doel van dit overzicht is om de huidige kennis over genetische en biologische kenmerken van MBL en zijn rol in de gevoeligheid voor infecties en aan ischemie-reperfusie gerelateerde weefselletsels samen te vatten om de klinische relevantie ervan tijdens de perinatale periode en de mogelijke toekomstige therapeutische toepassingen beter te onderzoeken.

1. Inleiding

de mannose-bindende lectine (MBL) is een eiwit van het aangeboren immuunsysteem, behorend tot de collectinefamilie, dat in staat is een verscheidenheid aan antimicrobiële activiteiten uit te voeren. Het herkent en bindt diverse ziekteverwekkers (met inbegrip van bacteriën, virussen, schimmels, en parasieten), die bescherming tegen de microbiële invasie van de gastheer verstrekken . Hoewel het klinische effect van MBL-deficiëntie en zijn associatie met een grote verscheidenheid van ziekten uitgebreid is bestudeerd, wordt de klinische betekenis van lage MBL-serumniveaus in gezonde proefpersonen nog besproken. Het beeld is dat van een mozaïek, aangezien studies een schadelijk of Voordelig of geen effect van lage of hoge MBL serumniveaus op de gevoeligheid voor verschillende ziekten suggereren. In het vroege leven lijkt de ontoereikendheid van MBL klinische relevantie in aanwezigheid van immunodeficiency te hebben en wanneer het immuunsysteem in het bijzonder wordt uitgedaagd . Opeenvolgend, zou MBL een kritieke rol in de eerstelijnsverdediging tijdens de neonatale periode kunnen spelen, wanneer de maternaal-afgeleide antilichamen verdwijnen en het eigen immuunsysteem van het kind onvolwassen is . In dezelfde periode van het leven, MBL schijnt ook om een rol in contactgeleiding van neuronale migratie, interneuronal erkenning, myelinization, en het aanhalen van de ependymal celbarrière te spelen .

terwijl lage MBL-serumspiegels in verband zijn gebracht met een verhoogd risico op nosocomiale sepsis en op neurologische risico ‘ s bij pasgeborenen, ondersteunen recente studies bij knaagdieren de rol van MBL in de exacerbatie van weefselschade (myocardiale, gastro-intestinale, cerebrale en renale weefsels) in de loop van ischemie-reperfusie-letsels, door de activering van de lectin-route van het complement. Volgens deze gegevens, vonden we dat MBL-2 genotypes geassocieerd met hoge MBL serumspiegels vertegenwoordigen een risicofactor voor necrotiserende enterocolitis (NEC) in premature pasgeborenen .De rol van MBL, de exacte klinische significantie van de verschillende haplotypes van MBL en, achtereenvolgens, de bijbehorende serum-MBL-spiegels, zijn nog steeds slecht begrepen en moeten verder worden opgehelderd. Voorts is het nog onduidelijk of het exogene beleid van MBL beschermende of eerder schadelijke gevolgen voor het organisme van de gastheer kan hebben .

het doel van dit overzicht is een samenvatting te geven van de huidige kennis over de klinische rol van MBL, met name tijdens de perinatale periode, en controversiële kwesties aan te pakken, waarbij aan het eind wordt ingegaan op de mogelijke toekomstige therapeutische toepassingen ervan.

2. MBL: Eiwit-en biologische eigenschappen

het humane mbl2-genproduct is een 24 kD-polypeptide dat wordt gekarakteriseerd door een 248-aminozuursequentie, met vier verschillende regio ‘ s, een cysteïne-rijk n-terminaal gebied, een collageneus domein, een kort α-spiraalvormig spiraalvormig spiraalvormig domein, het zogenaamde halsgebied en een koolhydraatherkenningsdomein, en vormt de prominente bolvormige kop van het molecuul. Drie polypeptidekettingen vormen een drievoudige helix door het collageenachtige gebied, gestabiliseerd door hydrofobe interactie en interchaindisulfidebindingen binnen het n-terminale cysteine-rijke gebied. Deze trimere vorm is de fundamentele structurele subeenheid van alle circulerende vormen van MBL. Grotere moleculen kunnen worden verkregen door de oligomerisatie van deze homotrimere subeenheden (figuur 1). De hoogst geordende oligomeric structuur, het uit elkaar plaatsen, en de oriëntatie van de koolhydraatherkenningsdomeinen bepalen wat ligands MBL kan richten en voor zijn functie essentieel zijn. Door het koolhydraat-herkenningsdomein MBL bindt aan specifieke koolhydraten zoals mannose of N-acetylglucosamine die op de oppervlakte van een aantal ziekteverwekkers zoals bacteriën, virussen, parasieten, en schimmels worden blootgesteld . Om deze reden, behoort MBL tot de groep van de zogenaamde “patroonherkenningsmoleculen” die de vroegrijpe activering van de immune reactie bemiddelen. MBL wordt geproduceerd door de lever en vrijgegeven in het serum onder stressomstandigheden als calcium-afhankelijke acute fase eiwit. Significant verhoogde circulatiespiegels zijn gemeld als reactie op infecties. Tijdens inflammatoire omstandigheden kan MBL ook de bloedstroom verlaten als gevolg van vasculaire lekkage en kan worden gedetecteerd in het slijm van het middenoor, in de bovenste luchtwegen afscheidingen, in ontstoken synoviale vloeistof, en in de normale vruchtwater . MBL activeert macrophages, verbetert fagocytose, en speelt een rol in aanvullingsactivering door de antilichaam-onafhankelijke lectinweg te veroorzaken . In het bijzonder, kan MBL, in samenwerking met drie MBL-geassocieerde serineproteasen (MASPs 1, 2, en 3), de lectinweg van complementactivering, de versie van cytokines, en stollingsfactoren in werking stellen. Een enkele masp-entiteit werd aanvankelijk geà dentificeerd en gekarakteriseerd als protease met de capaciteit om complementproteã nen C4, C2, en C3 te splitsen . MASP was inderdaad een mengsel van twee verwante maar verschillende proteasen, MASP-1 en MASP-2 . Een derde protease, MASP-3, wordt ook getoond om met MBL worden geassocieerd . Men gelooft over het algemeen dat MASP-2 de initiator van de lectine-aanvulling weg is, terwijl de rol van de andere MASPs nog onzeker is . MASPs vormen bovendien actieve complexen met Ficolin-1( M-Ficolin), Ficolin-2 (L-Ficolin), en Ficolin-3 (H-Ficolin), die ook defensiecollagenen zijn .

figuur 1

het MBL-gen en de MBL-structuur. De organisatie van het MBL-gen bevindt zich op chromosoom 10q21. Twee promotor polymorfismen op posities -550 en -221 zijn aangegeven. Een derde polymorfisme wordt gevonden op positie +4. Exon 1 van het gen codeert het onvertaalde gebied( UR), het signaalpeptide (SP) en het cross-linking gebied (C-LR) van de N-terminal en het eerste deel van het collageneuze gebied (CR) met de basismutaties die resulteren in de productie van de MBL-varianten. Het tweede exon codeert het resterende deel van de collageneuze regio (CR) inclusief de verstoring van de gly-X-Y herhaling. Een derde exon codeert het nekgebied (NR). De laatste exon codeert voor het koolhydraatherkenningsdomein (CRD). De subeenheid van MBL is samengesteld uit drie enige peptides.

In het geval van weefselschade na ischemie-reperfusie, stort MBL snel op doelcellen en vormt een IgM-MBL complex zodra een specifieke autoreactive IgM aan blootgestelde weefselantigenen bindt en de stroomafwaartse aanvullingsactivering in de scherpe fase teweegbrengt, die de splitsing van C3 verbeteren . Kleine hoeveelheden MBL worden ook geproduceerd in andere organen dan de lever zoals hersenen , nier , milt , tonsil , thymus, dunne darm , testis , eierstok , en vagina , die voorstellen dat de lokale uitdrukking van MBL relevant kan zijn in lokale immune defensie.

3. MBL: genetica

in 1989 werden de genstructuur van MBL en het eiwit geïdentificeerd door Taylor en Sastry . Het menselijke MBL-gen (MBL2) werd gekloond en gesequenced en is gevestigd in het chromosoom 10q11.1–q21. De vergelijking van de genomic nucleotideopeenvolging van MBL2 met de opeenvolging cDNA openbaarde dat het eiwit-codeert gebied uit vier exons bestaat die door drie introns van 600, 1350, en 800 basenparen in grootte, respectievelijk worden onderbroken. Exon 1 codeert het signaalpeptide, een cysteine-rijk domein, en zeven kopieën van een herhaald glycine-Xaa-Yaa-motief typisch voor de drievoudige helixvorming van collageenstructuren (xaa en Yaa wijzen op om het even welk aminozuur). Dit patroon wordt voortgezet door extra 12 glycine-Xaa-Yaa herhalingen in exon 2. Exon 3 codeert een halsgebied en exon 4 een koolhydraatbindend domein. Het resulterende eiwit bestaat uit oligomeren elk met drie identieke polypeptidekettingen van 32 kDa zoals geëvalueerd op natriumdodecylsulfaat Polyacrylamidegelelektroforese (SDS-PAGE). De lever synthetiseert het eiwit als structuren bestaande uit drie-zes oligomeren (figuur 1).

3.1. Mbl2 Genpolymorfismen

de aanwezigheid van variant allelen van het mbl2 gen dat codeert voor drie verschillende structurele varianten van het MBL-polypeptide is sterk geassocieerd met MBL-deficiëntie. Vijf enige nucleotidepolymorfismen (SNPs) in het gen mbl2 leiden tot variaties in hoeveelheid of functie van MBL in serum. Twee SNP’ s zijn gelokaliseerd in de promotor regio, op posities -550 (h/l variant) en -221 (X/Y variant), en een is gelokaliseerd in de 5 ‘ onvertaalde regio op positie +4 (P/Q variant) (figuur 1). Zij beà nvloeden de uitdrukking van het gen mbl2. De haplotypes HY, LY en LX correleren met hoge, gemiddelde en lage promotoractiviteit, in overeenstemming met de serummetingen . De andere drie functionele SNP ‘ s bevinden zich in exon 1, precies in codon 52 (allel D) , in codon 54 (allel B) , en in codon 57 (allel C) , en resulteren in de verstoring van de herhaalde gly-Xaa-Yaa-structuur van de collageneuze drievoudige helix door het essentiële glycineresidu te vervangen door respectievelijk cysteïne, asparaginezuur en glutaminezuur . Alle drie varianten verhinderen de assemblage van MBL-subeenheden in de fundamentele trimerstructuur, waardoor de hoeveelheid MBL-eiwit (Figuur 2) wordt verminderd.

Figuur 2

de structurele verschillen door de variant allelen. Drie polymorfismen in het structurele gen MBL2, bij codons 52, 54, en 57, coderen voor variant allelen aangeduid als D, B, en C, respectievelijk; het wild-type gen is A. in het wild type, de correcte herhaling van Glu-Xaa-Yaa staat de associatie toe van drie identieke polypeptideketens die de structurele subeenheid genereren. Deze subeenheid wordt gestabiliseerd door disulfidebindingen in het cross-linking gebied, met een hoog-orde MBL oligomeervorming. De mutaties in exon 1 genereren drie aminozuursubstituties in het collageenachtige gebied; twee van deze substituties verstoren de gly-X-Y-herhalingen door een glycineresidu uit te wisselen met asparaginezuur (variant B) of met glutamine (variant C). Een derde vervangt een cysteïne voor een arginine (variant D). Deze aminozuursubstituties verstoren de assemblage van de MBL-molecule, waardoor een niet-functionele laag-orde oligomeervorming ontstaat .

de variant allelen zijn zeer frequent in normale, gezonde populaties, waar ze aanwezig zijn in 20 tot 50% van de individuen, met de hoogste frequenties gevonden in Afrikanen. Het B-allel komt veel voor bij Kaukasiërs, Chinezen en Eskimo ‘ s met genfrequenties van 0,11 tot 0,17%, terwijl het C-allel bijna uitsluitend voorkomt in Afrikanen, waar het zeer vaak voorkomt (0,23 tot 0,29%). Het D-allel is aanwezig in zowel Kaukasiërs als Afrikanen, hoewel met een lagere frequentie (0,05% in beide) . Alle populatiestudies hebben een significant dominant effect van de B -, C-en D-allelen aangetoond .

MBL-serumspiegels worden genetisch bepaald, zoals beschreven door Sorensen, die de erfelijkheid van serum-MBL-spiegels en MASP-2-activiteit in een elegante studie bij volwassen tweelingen schatte, waarbij de bijdrage van gemeenschappelijke genen die beide eigenschappen beïnvloeden, werd onderstreept. De gegevens van deze studie wijzen op een sterke genetische invloed voor de serumniveaus van MBL en voor MASP-2 activiteit, met een significante genetische correlatie tussen de twee eigenschappen. In feite, waren de tweelingen-tweelingen correlaties hoger in monozygotic dan in dizygotic tweelingen voor beide eigenschappen, die schijnen te worden beà nvloed, hoewel gedeeltelijk, door dezelfde genen. De genetische correlatie kan ook een toevallige relatie tussen de fenotypen vertegenwoordigen .

de genetische variabiliteit van zowel de promotor als de exon domeinen van het MBL gen beïnvloedt de daaropvolgende stabiliteit en serumconcentraties van het functioneel actieve eiwit, wat leidt tot defecten in opsonisatie en gevoeligheid voor infecties .

4. MBL: Rol in de activering van Complement bij ischemie/reperfusie weefselschade

vele studies hebben een determinerende rol van het complementsysteem bij ischemie/reperfusie (I/R) letsel bij mens en dier aangetoond. Inderdaad, tijdens de ischemie en in het volgende reperfusie, heeft de klassieke weg een centrale rol, maar de lectinwegen zijn ook betrokken. Natuurlijke circulerende IgM (specifiek voor zelf-antigenen) kan binden aan antigenen blootgesteld door ischemie. Antigeen interactie initieert de klassieke weg, gevolgd door de activering van C1 en downstream componenten (C4, C3, en C2). De interactie tussen IgM en ischemisch antigeen leidt tot de blootstelling van band voor MBL, door het koolhydraatpatroon op IgM, en activeert de MASPs. De geactiveerde MASPSs splijt verder relevant substraat dat de lectinweg activeert (Figuur 3). Geactiveerde MASP-2 splijt zeer efficiënt de aanvullingsfactoren C4 en C2 aan de fragmenten C4b en C4a en C2B en C2A, respectievelijk, en C4B en C2B toetreden om een C3 convertase 2 te vormen . MASP-1 kan C4B-gebonden C2 splijten, maar niet C4 . Daarom is de activeringsroute van de lectinroute gebrekkig in de afwezigheid van MASP-2. MASP-1 kan de functionele activiteit van MASP-2 vergroten door C2 te splitsen en eventueel complementactivering te verbeteren door omzetting van MASP-2 in de enzymatische actieve vorm, maar het kan het verlies van de functionele activiteit van MASP-2 niet compenseren .

Figuur 3

een model illustreert de activering van de lectinweg door natuurlijke IgM in I/R-verwonding. IgM bindt zich aan de neoepitoop in self-Ag en activeert de lectinroute van aanvulling. De downstream gebeurtenissen omvatten het vrijgeven van pro–inflammatoire factoren C3a en C5a, depositie van de membraanaanvalcomplexen C5-C9, rekrutering van ontstekingscellen, en leidend tot directe celbeschadiging .

deze manier om de aanvulling activering is betrokken bij de pathofysiologie van myocardinfarct , gastro-intestinale ischemie , en nier I/R . Een recente studie toont de voordelen van C1 inhibitor toediening in een muriene model van cerebrale I / R en suggereert dat MBL is betrokken bij dit effect .

5. MBL: klinische significantie

5.1. MBL en gevoeligheid voor infecties

MBL herkent en bindt aan suikerdelen op het oppervlak van bacteriën, virussen, schimmels en parasieten. De band van MBL veroorzaakt deze micro-organismen om te agglutineren en staat fagocyticklaring van ziekteverwekkers evenals lectin-aanvulling wegactivering toe, door MBL-geassocieerde proteasen (Figuur 4). Aangezien het ophopen bewijsmateriaal een cruciale rol van MBL in de ingeboren immune reactie tijdens de laatste jaren heeft gesteund, richtten verscheidene studies zich op de associatie tussen MBL uitdrukking en/of concentraties in de lichaamsvloeistoffen en de klinische presentatie. Eveneens aan proteã nen van de scherpe fase van ontsteking, stijgen de bloedniveaus van MBL in reactie op besmettingen. Gezonde volwassen individuen hebben gewoonlijk MBL-concentraties boven 1000 ng / mL, en deze niveaus schijnen niet door de leeftijd, circadiaanse cyclus, en fysieke oefening te worden beà nvloed. Tijdens de ontsteking nemen de MBL-spiegels binnen de 3-4-voudige toe in vergelijking met het baseline-niveau . MBL-deficiëntie bij volwassenen is gedefinieerd als plasmaconcentraties lager dan 500 ng/mL of als een MBL-functie lager dan 0,2 u/µLC4-depositie . MBL-niveaus kunnen onder spanning tot voldoende niveaus stijgen, in individuen die gewoonlijk ontoereikend zijn. Een positieve acute faserespons werd over het algemeen waargenomen bij personen met wild-type mbl2 genen .

Figuur 4

een model illustreert de activering van de lectinweg door infectieuze agenten. MBL herkent specifieke koolhydraten zoals D-mannose, l-fucose en N-acetylglucosamine die op het oppervlak van een grote verscheidenheid aan infectieuze agentia worden vertegenwoordigd. De betrokkenheid van ligand door MBL activeert MASP2, die dan c2c4 convertase splijt en in de splitsing van C3 en de generatie van C3b resulteert. men heeft ook voorgesteld dat MASP1 C3 direct kan splijten .

MBL-deficiënte volwassenen worden gekenmerkt door een hoger risico, ernst en frequentie van infecties in een aantal klinische settings, hoewel de exacte impact van dit soort aangeboren immunodeficiëntie op de klinische uitkomst nog steeds slecht begrepen is . Bovendien lijkt het risico op het ontwikkelen van infecties toe te schrijven aan lage MBL niveaus om bijzonder te worden geaccentueerd indien geassocieerd met andere voorwaarden zoals cystic fibrosis , of na chemotherapie en transplantatie .

ondanks deze resultaten die wijzen op een beschermende rol van MBL, kan een overmaat aan MBL-activering ook schadelijk zijn, als gevolg van een onevenwichtige pro-inflammatoire respons die leidt tot extra weefselschade. De hoge activiteit van MBL is geassocieerd met ontstekings auto-immune ziekten zoals systemische lupus Erythematosus, resulterend in orgaanverwonding . Bovendien zijn verhoogde MBL-serumconcentraties en-activiteit ook geassocieerd met andere aandoeningen zoals transplantaatafstoting , diabetische nefropathie , verhoogde opname van mycobacteriën en Leishmania en primaire biliaire cirrose .

zoals voor de volwassen populatie, lijken lage MBL-spiegels ook een risicofactor te vormen voor de ontwikkeling van neonatale infecties . Bijzonder lage MBL-spiegels zijn gedetecteerd bij preterme pasgeborenen en een genetisch bepaalde MBL-deficiëntie is beschreven, wat leidt tot een significante interindividuele variabiliteit van serum MBL-concentraties in de neonatale periode.

lage MBL-concentraties die al in het navelstrengbloed aanwezig waren, correleerden met een hogere incidentie van gramnegatieve sepsis . Lage MBL serumspiegels bij opname in de neonatale Intensive Care Unit worden geassocieerd met een verhoogd risico op nosocomiale sepsis, onafhankelijk van de zwangerschapsduur (GA) . Aangezien zulke lage MBL-concentraties in serum zijn gemeld bij septische pasgeborenen, is een mogelijke rol van MBL als biomarker voor de vroege identificatie van pasgeborenen met een risico op infectie gesuggereerd . Een prospectieve observationele studie uitgevoerd aan onze instelling, die 365 ernstig zieke pasgeborenen omvatte, toonde aan dat mediane MBL serumspiegels significant lager waren onder de geïnfecteerde dan onder de niet-geïnfecteerde pasgeborenen. Bovendien vormden lage MBL-concentraties bij toelating een risicofactor voor de verdere ontwikkeling van infectie, onafhankelijk van GA en invasieve procedures. Niettemin werden de MBL-niveaus bij opname en de piekniveaus tijdens infectie niet geassocieerd met overlijden .

Schlapbach et al. vond een trend naar een verhoogde incidentie van ernstige respiratoire symptomen bij zuigelingen met lage MBL concentraties, hoewel deze associatie niet zo sterk was als verwacht . Andere auteurs vonden dat pasgeborenen met MASP-2-deficiëntie een kortere gemiddelde GA, een hogere incidentie van prematuriteit en een lager geboortegewicht (BW) hadden. Bovendien werd een trend naar hogere MASP-2 concentraties gevonden bij geïnfecteerde pasgeborenen .

met betrekking tot de correlatie tussen mbl2 genotypes en serum MBL spiegels bij opname in neonatale Intensive Care Unit, merkten we op dat slechts 13,8% van onze premature patiënten een genetisch deficiënt mbl2 haplotype droeg, terwijl 43,1% van de baby ‘ s deficiënte MBL spiegels (<700 ng/mL) had bij opname in de unit. Het vinden van een discrepantie tussen MBL genotypes en serum MBL niveaus in pasgeborenen ondersteunt de rol van onvolwassenheid in het veroorzaken van lage MBL niveaus in pasgeborenen. Daarom lijkt MBL-deficiëntie bij de geboorte en in de eerste levensmaand bij te vroeg geboren pasgeborenen beter te worden beschreven aan de hand van serumconcentraties dan aan de hand van het MBL-genotype .

5.2. MBL en ongunstige neurologische uitkomst bij te vroeg geboren zuigelingen

robuuste epidemiologische studies, uitgevoerd bij te vroeg geboren en voldragen pasgeborenen, suggereren een sterk verband tussen foetale infectie, ontsteking (bijv. chorioamnionitis), perinatale hersenbeschadiging en neurologische handicap bij voldragen zuigelingen. Infectie en hypoxie-ischemie, ondanks het feit dat zeer verschillende soorten verwondingen, kunnen individueel leiden tot de foetale ontstekingsreactie, door activering van het foetale immuunsysteem, bij te dragen tot premature hersenletsel, met inbegrip van periventriculaire witte stof letsel .

bij muizen of ratten met hersenbeschadiging geïnduceerd na 5 levensdagen door toediening van ibotenaat, werd na systemische injectie van IL-1β, IL-6, TNFa of IL-9 tussen de eerste en de vijfde levensdag een andere hersenrespons waargenomen, met tot tweemaal het niveau van hersenbeschadiging waargenomen bij deze knaagdieren vergeleken met dat waargenomen bij niet-gevoelige dieren . Bovendien werd bij pasgeborenen die later cerebrale parese ontwikkelden, een verhoging van de Il-9 plasmaspiegel gevonden zonder een toename van pro-inflammatoire cytokines. De sensibilisatie van de hersenen kan worden veroorzaakt door de trekker van neurale H1 en H2 receptor, toe te schrijven aan versie van histamine secundair aan de activering van de mastcel. Ook TLR de wegactivering (TLR4, TLR3, en ADAPTERMOLECUUL TRIF), die tot cytokinenproductie leiden, schijnt om in ontstekingshersensibilisatie aan hypoxia-ischemia belediging te worden betrokken. De cytokinerespons als gevolg van activering van een gemeenschappelijke ontstekingsroute kan de waargenomen correlatie verklaren tussen cerebrale parese en de bloedcytokineniveaus van pasgeborenen die op voldragen leeftijd zijn geboren . Hoewel een rol voor neonatale immuniteit en sepsis is aangetoond bij neonatale encefalopathie, hebben weinig studies de rol van foetale en maternale genetica onderzocht bij het voorspellen van de neurologische uitkomst bij pasgeborenen en of genetische kenmerken van sommige aangeboren immuniteitsfactoren een biomerker van kwetsbaarheid bij pasgeborenen kunnen vormen. In een groep van zeer premature zuigelingen op 24 maanden gecorrigeerde leeftijd, merkten we op dat de homozygositeit van SNP ‘ s van exon 1 van het mbl2-gen geassocieerd was met een negatief neurologisch resultaat. Bovendien hadden alle patiënten met genotype OO ten minste één episode van infectie tijdens ziekenhuisopname en vertoonden zij een verhoogd risico op intraventriculaire bloeding (IVH) . Het effect van Mbl2 SNPs op de neurologische ontwikkeling kan dus indirect zijn bij deze zuigelingen, misschien gemedieerd door de infectie, en de hersenbeschadiging veroorzaakt door MBL-deficiëntie kan gedeeltelijk onafhankelijk zijn van complementcascade, minder actief bij dergelijke premature zuigelingen dan bij meer volwassen baby ‘ s en volwassenen. Andere MBL bemiddelde mechanismen, met betrekking tot de duidelijke hersenenonvolwassenheid van pasgeborenen, kunnen een rol in het ontstaan van de neurologische schade hebben .

in een model van traumatisch hersenletsel bij muizen, Yager et al. gevonden dat MBL deficiëntie acute CA3 (Cornu Ammonis) celdood en cognitieve dysfunctie verergert, onafhankelijk van complementactivering. Dit stelt een neuroprotectieve rol voor MBL en een functionele koppeling tussen aangeboren immuniteit en neurologische uitkomst na traumatisch hersenenletsels voor . Yager et al. mbl2-genotype bestudeerd bij muizen en bij 135 volwassen patiënten met beroerte (gemiddelde leeftijd >70 jaar). Na drie maanden follow-up concludeerden zij dat genetisch gedefinieerde MBL-deficiëntie geassocieerd was met een beter resultaat na een acute beroerte, zonder een verhoogd risico op infecties bij patiënten met MBL-deficiëntie. Bovendien onthulden patiënten met lage MBL-genotypen lagere serumspiegels van C3 en C4 dan patiënten met voldoende MBL-genotypen . Onlangs, Cervera et al. bevestigd in muriene model van midden cerebrale arterie occlusie de neuroprotectieve effecten van genetische MBL deletie in de acute post-beroerte, maar vond geen verbeteringen in infarctvolume of neurologische functie bij 7-daagse onderzoek . Deze resultaten zijn in strijd met elkaar. Als MBL een beschermende of schadelijke rol in de fysiopathologie van de ischemie-reperfusie hersenenschade heeft is nog onduidelijk. Volgens de studies van Zanetta, kunnen we speculeren dat MBL een beschermende rol kan spelen in de ontwikkeling van de hersenen . Mannose rijke glycoproteïnen accumuleren duidelijk tijdens de tweede en de derde postnatale weken in vergelijking met andere monosachariden en worden daarna afgebroken. Ze zijn geconcentreerd aan het oppervlak van axonen, vooral aan het oppervlak van parallelle vezels (axonen van de korrelcellen, het kwantitatief belangrijke neuronale celtype in het cerebellum). In premature baby ‘ s, kon MBL de contactgeleiding van neuronale migratie, interneuronale erkenning, vorming van bruggen tussen migrerende neuronen en radiale astrocytenvezels, myelinisatie, en het aanhalen van de ependymale celbarrière, tijdens de ontogene ontwikkeling van de hersenen bevorderen. Een enkele genmutatie kan deze functies gemakkelijk onderdrukken en de gevoeligheid van het hersenweefsel voor verschillende pathogene beledigingen, zoals infecties en bloedingen, verhogen .

5.3. MBL en necrotiserende Enterocolitis (NEC)

zoals voor de volwassen populatie lijkt niet alleen MBL-deficiëntie maar ook MBL-hyperproductie potentieel schadelijke effecten te hebben. De afweer van de gastheer is afhankelijk van het handhaven van een passend evenwicht tussen pro-inflammatoire processen en apoptose. Onvolwassenheid van de ontstekingswegen kan de gevoeligheid voor apoptotische activering verhogen, dit evenwicht verstoren en resulteren in verhoogde apoptotische weefselschade tijdens bacteriële infectie. Het begin van een overmatige en ongecontroleerde ontstekingsreactie door de neonatale darm na de blootstelling aan luminale bacteriën kan het begin van necrotiserende enterocolitis veroorzaken. Polymorfismen van het mbl2-gen geassocieerd met hoge expressie van actieve serum-en weefseleiwitten kunnen premature pasgeborenen predisponeren om NEC te ontwikkelen en de pathofysiologie van NEC te genereren, wat bijdraagt aan de ziekteprogressie .

MBL wordt uitgedrukt door hepatocyten, maar Sastry et al. waargenomen lage extrahepatische spiegels van MBL-2 mRNA, voornamelijk in de dunne darm . Prencipe et al. ontdekte de uitdrukking van MBL proteã ne in de Zieke Darmen van te vroeg geboren zuigelingen met NEC: MBL werd sterk uitgedrukt in enterocytes, in endothelial cellen, en in histiocytes van de dunne darm en dikke darm. Bovendien merkten zij een positieve kleuring voor MBL ook in enterocytes van intestinale weefsels van gezonde zuigelingen op. De -221 promotor MBL-2 variant allel Y, geassocieerd met hogere serum MBL-spiegels, bleek significant vaker voor te komen bij pasgeborenen met NEC dan bij controle pasgeborenen. Bovendien werd een significant verband waargenomen tussen het genotype van -221 YY −promoter en het gecombineerde genotype exon 1/promotor-221YA/YA, die beide hoge MBL-eiwitspiegels veroorzaakten, met een hoger risico op het ontwikkelen van NEC, onafhankelijk van Ga. MBL-2 genotypen gerelateerd aan lage MBL-spiegels werden geassocieerd met een verminderde mortaliteit onder pasgeborenen met ernstige NEC, wat suggereert dat MBL-niveaus de uitkomst van NEC kunnen beïnvloeden en verder ondersteunen van de hypothese van een rol van hoge MBL-niveaus bij het bijdragen aan intestinale schade .

6. MBL: Toekomstperspectieven

de observatie dat lage MBL-spiegels een risicofactor voor de ontwikkeling en ernst van infecties vormen, suggereerde dat de externe toediening van MBL nuttig kan zijn. Daarom worden MBL-vervangingsbehandelingen in kritisch zieke pasgeborenen met ernstige infecties momenteel besproken, hoewel nog ver moet worden toegepast in de klinische praktijk. Echter, gezien het verhoogde risico op sommige aandoeningen die geassocieerd zijn met een ongecontroleerde productie van het MBL (zoals hierboven beschreven in de tekst), dient de mogelijke profylactische/therapeutische toediening van het MBL zorgvuldig te worden onderzocht voordat potentieel gevaarlijke strategieën worden gestart . Ondanks het grote aantal studies die de rol van MBL onderzoeken, is de exacte klinische betekenis van de verschillende haplotypes van MBL en, achtereenvolgens, de bijbehorende serum-MBL-spiegels nog steeds slecht begrepen en moet verder worden opgehelderd, vooral bij pasgeborenen, waarin dergelijke routes niet volledig ontwikkeld en functioneel volwassen zijn. In het bijzonder, is het nog onduidelijk of de reactie op besmetting kon worden afgestompt of eerder door het vroege beleid van MBL vóór de besmettingsontwikkeling worden overdreven. Populatiestudies hebben onverwacht hoge frequenties van structurele MBL genmutaties onthuld. Men heeft voorgesteld dat dit een selectievoordeel voor verminderde activiteiten van MBL-geassocieerde immune mechanismen kan weerspiegelen, zodanig dat, bijvoorbeeld, individuen met lagere niveaus van MBL tegen de aanvulling-bemiddelde schade verbonden aan ontstekingsziekten zouden kunnen worden beschermd.

de mogelijkheid om de genetische bijdrage van specifieke reacties op immunomodulerende middelen te begrijpen is een uitdaging van het huidige onderzoek naar infecties en inflammatoire ziekten. SNP ‘ s van het mbl2-gen kunnen de gevoeligheid voor specifieke pathogenen of complicaties van infecties voorspellen, waardoor we onconventionele strategieën van profylaxe en therapie kunnen implementeren.

bovendien kan het belang om de betrokkenheid van MBL bij hersenletsel te kennen, die deelneemt aan de activering van de ontstekingsreactie, belangrijk zijn omdat de geïnduceerde hersenbeschadiging als gevolg van een eerste belediging de ontwikkelende hersenen vatbaarder maakt voor een tweede belediging. Inzicht in de rol van MBL in hersenen belediging en of de MBL niveaus kunnen worden gecorreleerd met neurologische uitkomst zou een mogelijk eindpunt voor nieuwe studie, dat wil zeggen, in pasgeborene met hypoxische/ischemische encefalopathie behandeld met hele lichaam hypothermie.

Afkortingen

concurrerende belangen

de auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.