OMIM-vermelding – # 139090-GRAY PLATELET SYNDROME; GPS

tekst

bij deze vermelding wordt een cijferteken (#) gebruikt omdat gray platelet syndrome (GPS) wordt veroorzaakt door homozygote of samengestelde heterozygote mutatie in het nbeal2-gen (614169) op chromosoom 3p21.

het gray platelet syndrome (GPS) is een zeldzame erfelijke aandoening die gekenmerkt wordt door lichte tot matige bloedingsneiging, matige trombocytopenie en een duidelijke afname of afwezigheid van bloedplaatjes Alfa-granulaat en van de eiwitten in alfa-granulaat. De bloedplaatjes zijn vergroot, maar niet reusachtig, en hebben een grijze verschijning op lichtmicroscopie van Wright-bevlekte randbloed uitstrijkjes toe te schrijven aan verminderde korrels. Veel patiënten met grijs bloedplaatjes syndroom ontwikkelen een stabiele myelofibrose (samenvatting door Nurden en Nurden, 2007). Er zijn gevallen beschreven die autosomaal dominante en autosomaal recessieve overerving suggereren, wat erop wijst dat GPS waarschijnlijk een genetisch heterogene aandoening is met meer dan één moleculaire oorzaak.

Raccuglia (1971) leverde het eerste rapport op van het gray platelet syndrome, dat zij beschreven als een kwalitatief defect in bloedplaatjes (Gerrard et al., 1980). De jongen had petechiën en ecchymosen als een pasgeborene, en een blauwe plekken neiging gedurende de kindertijd. Het aantal bloedplaatjes was licht gedaald in vergelijking met normaal, maar nam toe na splenectomie op de leeftijd van 9 jaar. Perifere bloedplaatjes waren relatief groot, vacuolated en bijna verstoken van cytoplasmatische granulatie. Door elektronenmicroscopie van de bloedplaatjes van deze patiënt toonde White (1979) aan dat ze normale aantallen mitochondriën, dichte lichamen, peroxisomen en lysosomen bevatten, maar specifiek Alfa-korrels ontbraken.

Gerrard et al. (1980) meldde een meisje met het grijze bloedplaatjes syndroom dat ook Goldenhar syndroom (164210) had, een waarschijnlijk toeval. Ze ontwikkelde een terugkerende petechiale uitslag en blauwe plekken op de leeftijd van ongeveer 8 maanden, geassocieerd met een laag-normaal aantal bloedplaatjes. Ultrastructural analyse van de bloedplaatjes van het meisje en de patiënt gemeld door Raccuglia (1971) toonden verminderde alpha-korrels (minder dan 15% van de controles) alsmede tekortkomingen van alpha-granule eiwitten, waaronder beta-thromboglobulin (zie PPBP, 121010), platelet-derived growth factor (PDGFB; 190040), fibrinogeen (FGA; 134820), platelet factor-4 (PF4; 173460), en thrombospondin (THBS1; 188060). Functionele studies toonden een tekort aan bloedplaatjesaggregatie als reactie op collageen en trombine, maar een normale respons op arachidonzuur en ristocetin. Alfakorrels waren verschillend van dichte korrels en lysosomen. Gerrard et al. (1980) postuleerde een defect in de assemblage of binding van bepaalde eiwitten in de Alfa-korrels.

Berrebi et al. (1988) meldde een 68-jarige man van Asjkenazische Joodse afkomst met een 18-jarige geschiedenis van trombocytopenie en milde splenomegalie. Bloedingen bestonden uit ecchymosen en postchirurgische bloedingen. Het perifere bloeduitstrijkje toonde grote agranulaire grijze bloedplaatjes, en de elektronenmicroscopie toonde afwezigheid van Alfa-korrels. Beenmergbiopsie toonde normale aantallen kleine megakaryocyten. Trombocyten-afgeleide trombospondin en fibronectine (fn1; 135600) waren afwezig. Een follow-up van 4 jaar toonde geen veranderingen en geen aanwijzingen voor een myeloproliferatieve stoornis, wat erop wijst dat patiënten met GPS een lange overleving kunnen hebben.

Lutz et al. (1992) geschat werd dat er 40 gevallen van GPS waren gemeld. Ze meldden een 4-jarige jongen die regelmatig ecchymosen had. De bloedingstijd was lang, en bloedplaatjes op bloeduitstrijkjes waren grijs. Gestimuleerde bloedplaatjes gaven geen factor-4 of bèta-tromboglobuline af.

Jantunen et al. (1994) meldde een patiënt met GPS en splenomegalie, wat wijst op extramedullaire hematopoiese, die myelofibrose ontwikkelde. Hij had normalisatie van het aantal bloedplaatjes na splenectomie, maar de bloedingsneiging bleef. De myelofibrose bleef nonprogressief na meer dan 15 jaar follow-up. Alkhairy (1995) beschreef het grijze plaatjesyndroom bij een tiener met menorragie en trombocytopenie als gevolg van menarche op 11-jarige leeftijd. Ze had een geschiedenis van gemakkelijke blauwe plekken en epistaxis sinds haar kindertijd. Drie van haar vijf SIB ‘ s, allemaal Mannelijk, hadden een bloedingsneiging. Alle 3 bloedden gedurende 24 uur na besnijdenis in het ziekenhuis en vereiste meerdere ligaties om hemostase te bereiken. Alle 4 de aangetaste SIB ‘ s vertoonden een typische morfologie van het grijze bloedplaatjes syndroom. De ouders waren neven van Palestijnse afkomst met normale hematologische parameters. Deze familie verhoogde de mogelijkheid van een recessieve vorm van de aandoening, hoewel gonadaal mozaïek voor een dominant gendefect niet kon worden uitgesloten.

Gunay-Aygun et al. (2010) meldde 21 patiënten met GPS uit 14 families. De diagnose was gebaseerd op elektronenmicroscopisch bewijs van het gebrek aan alfa-korrels in bloedplaatjes. Perifere uitstrijkjes vertoonden typische grote, lichtgrijze bloedplaatjes, met normale granulocyten. De meeste patiënten hadden symptomen van bloedingen vanaf de vroege kindertijd, met een gemiddelde aanvangsleeftijd van 2,6 jaar (variërend van geboorte tot 6 jaar). Van de 19 patiënten was de ernst van de bloeding variabel: 7 (37%) hadden lichte, 4 (21%) matige en 8 (42%) ernstige bloedingen. Van de 8 patiënten met ernstige bloedingen, waren 7 vrouwen bij wie menorragie en resulterende ernstige anemie herhaalde bloedtransfusies nodig hadden, resulterend in de dood in 2. Twee mannen hadden geen bloedingssymptomen. Vijf patiënten hadden lichte symptomen in de vorm van blauwe plekken en epistaxis. De meeste patiënten hadden extra ijzer -, perioperatieve en peripartum-DDVAP-of plaatjestransfusies nodig. Trombocytopenie was variabel maar nam toe met de leeftijd, en 7 van de 8 patiënten vertoonden een variabele mate van myelofibrose bij beenmergbiopsie, die ook progressief was met de leeftijd. De bloedplaatjesaggregatiereacties op de meeste middelen waren normaal. Twaalf van de 13 onderzochte patiënten vertoonden een duidelijk verhoogde serumvitamine B12.

klinische variabiliteit

Drouin et al. (2001) beschreven 3 SIB ‘ s van normale ouders met klassieke bloedplaatjes afwijkingen van GPS. Naast grijze bloedplaatjes op bloeduitstrijkje, waren er ook grijze polymorfonucleaire neutrofielen met verminderde of abnormaal verdeelde componenten van secretoire compartimenten. Secundaire korrels werden ook verminderd in aantal zoals geanalyseerd door immunoelektronmicroscopie, zo bevestigend dat de secretoire compartimenten in neutrofielen ook in deze familie ontoereikend waren.

Nurden et al. (2004) meldde een 55-jarige vrouw, geboren uit bloedverwante ouders, met een levenslange bloedingsstoornis manifesteren als epistaxis, bloeden bij menarche en tijdens de bevalling, en bloeding tijdens de operatie. Ze had een vergrote milt en had ook een diepe veneuze trombose ontwikkeld. Laboratoriumstudies toonden trombocytopenie en vergrote grijze bloedplaatjes. Ze had twee onaangetast zonen, wat wijst op een autosomaal recessieve aandoening. Functionele studies toonden normale agglutinatie met arachidonzuur en ristocetin, maar geen aggregatie met verschillende vormen van collageen. Cytometry stroom, immunostaining, en Westelijke vlekanalyse toonde een tekort aan plaatjesglycoproteïne VI (GP6; 605546). Het residuele GP6-eiwit leek normaal en er waren geen mutaties in het GP6-gen, wat een normale synthese suggereert. De expressie van de Fc-receptor gamma-keten (FCER1G; 147139) was verminderd, maar stroomafwaarts signaleren leek normaal. Nurden et al. (2004) suggereerde dat GPS een heterogeen syndroom is en dat GP6-deficiëntie een specifieke subgroep van de aandoening kan vertegenwoordigen. Bij de patiënt gemeld door Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) vond ook verminderde niveaus van plaatjesmembraan TLT1 (TREML1; 609714), die in het membraan van alpha — granulaat wordt gevestigd, en verminderde niveaus van P-selectin (SELP; 173610). De auteurs veronderstelden dat de overmatige activiteit van metalloproteases de daling van geselecteerde proteã nen kan hebben veroorzaakt. In tegenstelling, had een niet-verwante patiënt met GPS die vrij normale collageen-veroorzaakte plaatjesaggregatie had, normale niveaus van GP6, TLT1, en P-selectin, die biochemische, fenotypic, en moleculaire heterogeniteit in GPS suggereren. De tweede patiënt was van de Manouche Zigeunerstam in Frankrijk, en de aandoening kwam overeen met autosomaal dominante erfenis.

Nurden et al. (1982) studeerde een broer en zus met GPS. Gedetailleerde analyse van bloedplaatjes toonde verlaagde concentraties van Alfa-korreleiwitten aan.

de Weibel-Paladelichamen (WPB) van endotheelcellen, zoals de alfakorrels van megakaryocyten en bloedplaatjes, bevatten von Willebrand factor (VWF; 613160) en P-selectine (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) ondernam een ultrastructurele studie van endotheelcellen in het dermis capillaire netwerk door transmissie elektronenmicroscopie bij 2 patiënten met het grijze plaatjesyndroom. Zij toonden normale WPB aan die zowel VWF als P-selectine met een normale intracellular distributie in endothelial cellen bevatten. De auteurs concludeerden dat deze eiwitten normaal worden gesynthetiseerd, maar onjuist gericht op de Alfa-korrels. Het fundamentele doelgerichte defect in het grijze plaatjesyndroom bleek specifiek voor de megakaryocytic cellijn te zijn.

in Japan, Mori et al. (1984) vond 24 getroffen patiënten in een enkele familie. Er was minstens 1 geval van Man-Op-Man transmissie, consistent met autosomaal dominante overerving. Mori et al. (1984) suggereerde dat de families gemeld door Crowell en Eisner (1972) en Chesney et al. (1974) kan dezelfde aandoening hebben. De erfenis was autosomaal dominant in beide families. Alkhairy (1995) rapporteerde het grijze plaatjesyndroom in 4 SIB ‘ s uit een bloedverwante Palestijnse Arabische familie, wat wijst op een mogelijke autosomaal recessieve overerving.

Gunay-Aygun et al. (2010) rapporteerde 14 families met GPS, waaronder 11 met duidelijke autosomaal recessieve overerving, zoals blijkt uit bloedverwantschap of meerdere aangetaste SIB ‘ s met onaangetaste ouders. De families hadden verschillende achtergronden, waaronder Bedoeïenen, Turks, mennonieten, Frans, Duits, Somalisch, Afro-Amerikaans en gemengd Noord-en Zuid-Europees.

door genomewide linkage analyse van 6 families met autosomaal recessieve GPS, gevolgd door fijne mapping in 12 families, Gunay-Aygun et al. (2010) verfijnde de GPS locus tot een 9.4-Mb regio op chromosoom 3p22.1-3p21.1 (chr3:42.663.630 tot 52.036.954, NCBI36) met een gecombineerde lod score van 11.3. Exoomsequencing van 1.423 (69%) van de 2.075 exonen in de kandidaat-regio identificeerde geen pathogene varianten, en de resterende 652 exonen konden ondanks verschillende pogingen niet worden versterkt of gesequenced.

gelijktijdig en onafhankelijk, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011), en Kahr et al. (2011) geà dentificeerd biallelic mutaties in het gen nbeal2 bij patiënten met grijze bloedplaatjes syndroom. Met behulp van exome sequencing van de 3p21 locus, Gunay-Aygun et al. (2011) identificeerde homozygote of samengestelde heterozygote mutaties in het gen NBEAL2 (Zie bijv. 614169.0001-614169.0003) bij 15 niet-gerelateerde patiënten met de aandoening die in verband waren gebracht met de 3p21 locus (Gunay-Aygun et al., 2010). Er waren 5 missense, 3 nonsense, 4 frameshift en 3 splice site mutaties. De mutaties werden niet gevonden in 629 controle genomen of 100 controle individuen. Er waren geen duidelijke correlaties tussen genotype en fenotype. Albers et al. (2011) gebruikte ook exome rangschikken van de 3p21 locus om homozygote of samengestelde heterozygote nbeal2 mutaties te identificeren (zie, b.v., 614169.0003-614169.0005) in getroffen leden van 4 families met GPS. De mutaties kwamen voor in het hele gen. Kahr et al. (2011) gebruikte bloedplaatjes-afgeleide mRNA om het gen NBEAL2 als mutant in een patiënt met GPS te identificeren. Het rangschikken van het gen identificeerde biallelic veranderingen (zie, b.v., 614169.0006 en 614169.0007) in getroffen individuen van 3 families met de wanorde. Een familie was Pakistaans, 1 was Native American, en een derde was Native American / Mexican. Alle auteurs merkten op dat NBEAL2 behoort tot een familie van eiwitten betrokken bij membraandynamica en intracellulaire vesikel handel. Een dergelijk eiwit, LYST (606897), is mutant in het syndroom van Chediak-Higashi (chs; 214500), dat door tekorten in plaatjeskorrels en andere lysosoom-verwante organellen wordt gekenmerkt. Uit de bevindingen bleek dat NBEAL2 van cruciaal belang is voor de ontwikkeling van bloedplaatjes Alfa-granulaat.

Albers et al. (2011) vond dat knockout van zebrafish nbeal2 via morfolino oligonucleotides in spontane staart het aftappen in 41% van embryo ‘ s resulteerde. Morfolino knockdown resulteerde in volledige intrekking van trombocyten, het zebravisequivalent van bloedplaatjes, terwijl Rijpe erytrocyten niet werden beïnvloed.