Wpis OMIM – # 175700-Greig CEPHALOPOLISYNDACTYLY SYNDROME; GCPS

tekst

znak liczbowy (#) jest używany z tym wpisem z powodu dowodów, że zespół Greig cephalopolisyndactyly (GCPS) jest spowodowany heterozygotyczną mutacją w genie GLI3 (165240) na chromosomie 7p14.

mutacje w genie GLI3 mogą również powodować zespół Pallistera-Halla (PHS; 146510) i 2 formy izolowanej polidaktylii: polidaktylia postosiowa typu A1 (174200) i polidaktylia PRZEDOSIOWA typu IV (174700).

zespół acrocallosal (200990) wykazuje pewne fenotypowe pokrywanie się z GCPS.

zespół Greiga cephalopolysyndactyly charakteryzuje się czołowym kierowaniem, scahocephaly i hiperteloryzmem związanym z polidaktylią przed – i postaksjalną oraz syndaktylią zmienną. Fenotyp wykazuje zmienną ekspresję i może również obejmować kraniosynostozę. Dotknięte osoby zwykle mają normalny rozwój psychomotoryczny (podsumowanie przez Gorlin et al., 2001).

Greig (1928) opisał cyfrowe wady rozwojowe i osobliwy kształt czaszki u matki i córki. Matka miała syndaktylia obu rąk. Córka, o ponadprzeciętnej inteligencji, miała polisyndaktylia i specyficzny kształt czaszki w postaci rozszerzonego sklepienia czaszkowego prowadzącego do wysokiego czoła i bregmy, bez śladów przedwczesnego zamknięcia szwów czaszkowych. Kciuki i wielkie palce miały rozszczepione paliczki końcowe.

Marshall and Smith (1970) zgłosili rodzinę z dominującym dziedziczeniem tego, co nazwali ” zespołem frontodigital. Inteligencja była normalna.

(1981) opisał kobiece niemowlę z polidaktylią poosiową dłoni, polidaktylią przedosiową stóp, z syndaktylią i dysmorfizmem czaszkowo-twarzowym charakteryzującym się czołowym sterowaniem. Badanie rentgenowskie wykazało znacznie zaawansowany wiek kostny. Stwierdzono również obustronne zwichnięcie stawu biodrowego. Ojciec niemowlęcia miał wysokie czoło i łagodny hiperteloryzm. Fryns et al. (1981) opisał zaburzenie u 4-miesięcznych braci bliźniaków i ich ojca; bliźnięta miały silne uczucia, ojciec łagodny.

Chudley i Houston (1982) opisali syndrom w 3 pokoleniach rodziny i być może przez implikację w czwartym. Skomentowali fenotypowe pokrywanie się z zespołem acrocallosal (ACLS; 200990). Baraitser et al. (1983) odnotowano 13 dotkniętych osób w 3 kindreds z, co ciekawe, bez transmisji między mężczyznami. Komentowali również podobieństwo do zespołu akrokalosalnego. Głównym wyróżnieniem klinicznym było upośledzenie umysłowe, obejmujące agenezę ciała modzelowatego. Legius et al. (1985) zaproponował, że zespół acrocallosal jest taki sam jak zespół Greiga.

(1996) zgłaszane beduin ojciec i syn z Greig cephalopolysyndactyly syndrome; syn miał rzadki związek łagodnego upośledzenia umysłowego i dysgenezy ciała modzelowatego. Zauważyli, że dysgeneza ciała modzelowatego z łagodnym opóźnieniem umysłowym została zgłoszona tylko u 1 innego pacjenta z GCP (Hootnick and Holmes, 1972).

(1983) zaobserwował, że rysy twarzy zespołu Greiga mogą być tak łagodne, że nie można ich odróżnić od normalnych. Dlatego zasugerowali, że polidaktylia PRZEDOSIOWA typu IV lub niepowikłany polisyndaktylia (174700), jak określono przez Temtamy i McKusick (1978), może być zespołem Greiga.

rodzina opisana przez Ridlera i wsp. (1977) jako przykład syndaktylii typu II (186000) była w rzeczywistości rodziną z zespołem Greiga, założoną przez Wintera (1989), który zrewidował rodzinę.

zmienność kliniczna

Gorlin i in. (2001) zauważyć, że tam jest znacząco zmienna ekspresja Greig cephalopolisyndactyly syndrome, i że kraniosynostosis był rzadko zgłaszany.

Hootnick i Holmes (1972) opisali ojca z polisyndaktylią, a jego syna z trigonocephalią, polisyndaktylią i agenezą ciała modzelowatego (McDonald-McGinn et al., 2010). Gorlin i in. (2001) za ojca i syna zgłoszone przez Hootnick i Holmes (1972) miał GCPS.

Guzzetta i in. (1996) opisał chłopca z trygonocephaly i anomaliami cyfrowymi, w tym syndaktylią trzeciego i czwartego palca obu rąk z fuzją kostną, bifidowymi kciukami, przedosiową polidaktylią palców stóp i syndaktylią pierwszego, drugiego i trzeciego promienia stóp. Miał również częściową agenezę ciała modzelowatego, ale prawidłowy rozwój w wieku 11 miesięcy. Guzzetta et al. (1996) omówiono diagnostykę różnicową, w tym gcps i zespół Carpentera (patrz 201000), oraz Fryns et al. (1997) później zauważył pokrywanie się fenotypu z zespołem acrocallosal (ACLS; 200990).

(2010) odnotowano 2 niepowiązanych pacjentów z kraniosynostozą szwu metopowego powodującą trygonocephalię i liczne anomalie cyfrowe związane z 2 różnymi heterozygotycznymi mutacjami w genie GLI3 (odpowiednio 165240,0020 i 165240,0021). Jeden pacjent miał polidaktylię poosiową wszystkich 4 kończyn, podczas gdy drugi miał obustronny pełny syndaktyl skórny trzeciego i czwartego palca, duplikację wielkiego palca po prawej stronie z syndaktylią tkanek miękkich palców 2 i 3 oraz odchylenie przyśrodkowe wielkiego palca po lewej stronie. Żaden z pacjentów nie miał strukturalnych anomalii mózgu, a obaj mieli prawidłowy rozwój odpowiednio w wieku 14 miesięcy i 13 lat. Obecność trigonocephalii rozszerzyła fenotyp związany z mutacjami GLI3. Kini i in. (2010) odnotowano również dziecko z zespołem Greiga i synostozą metopową wynikającą z mutacji GLI3. Dziecko miało również opóźnienie mowy.

Biesecker (2008) dokonał przeglądu GCPS, zwracając uwagę na pokrywanie się fenotypu z zespołem acrocallosal (ACLS; 200990). Zauważył, że u pacjentów ze znacznym nakładaniem się fenotypu diagnostyka molekularna jest niezbędna do uzyskania prawidłowej diagnozy; mutacja w GLI3 oznacza GCP. Sklasyfikował pacjenta elsona i wsp. (2002), z fenotypem „nie do odróżnienia od zespołu acrocallosal,” w przypadku GCPS (patrz 165240.0013).

(2015) poinformował o molekularnych i klinicznych wynikach ich badania kohorty 76 probandów z mutacją GLI3 (49 Z GCP i 21 z PHS) lub dużą delecją obejmującą Gen GLI3 (6 z GCP). Tylko 10 pacjentów z GCP spełniło wszystkie kryteria kliniczne, a mianowicie polidaktylia przedosiowa, syndaktylia skórna, szeroko rozstawione oczy i makrocefalia. Anomalie ciała modzelowatego stwierdzono u 9 pacjentów, z których 7 miało mutację obciętą w domenie C-końcowej białka. Makrosomię obserwowano u co najmniej 13% osób, u których zdiagnozowano GCP. Kraniosynostozę stwierdzono tylko u 2 pacjentów, co potwierdza jej rzadki związek z GCP.

Temtamy i McKusick (1978) badali szczególnie pouczającą rodzinę, w której 10 członków 4 pokoleń z 6 rodzeństwa miało wpływ na wzór pełnej penetracji cechy autosomalnej dominującej.

Fryns (1982) udokumentował zmienność i dziedziczenie autosomalne dominujące na podstawie 7 przypadków. W 1 rodzinie, matka i syn zostali dotknięci.

Gollop i Fontes (1985) opisali chorą matkę i 2 z 3 synów.

w analizie zgłoszonych przypadków Baccichetti i wsp. (1982) zasugerował, że usunięcie części 7p21 może być krytyczne w GCP. Tommerup i Nielsen (1983) opisali translokację t(3;7)(p21.1;p13) w 4 pokoleniach w niezmiennym związku z GCP. Wysokorozdzielcza analiza cytogenetyczna z użyciem G – i R-banding nie ujawniła żadnej nierównowagi dotkniętych chromosomów, ani nie zmieniły się późne wzorce replikacji. Dziewczynka z GCPS zmarła z rdzeniakiem. Sage i in. (1987) poddał punkty przerwania na chromosomie 3 i chromosomie 7 molekularnej analizie genetycznej. Drabkin et al. (1989) zidentyfikował 2 bardzo ściśle powiązane sekwencje DNA, które flankowały punkt przerwania translokacji 3; 7; nie znaleziono rekombinacji między zaburzeniem a tymi sekwencjami. Analiza pola pulsacyjnego wykazała, że zaburzenie było również związane z locus TCRG (patrz 186970), ale Drabkin et al. (1989) nie znaleziono dowodów na powiązanie z EGFR (131550)

(1985) zgłosił dotkniętego chłopca, który miał małą delecję 7p21.3-p15.3. W porównaniu z innymi przypadkami delecji 7p, z kraniosynostozą lub bez niej, zasugerowano, że segment krytyczny dla kraniosynostozy może znajdować się w 7p21.2 lub proksymalnej części 7p21.3.

w 7 rodowodach GCPS bez nieprawidłowości chromosomowych, Brueton et al. (1988) znaleziono powiązanie z EGFR, które znajduje się na 7p13-p11 (maksymalny wynik lod 3,17 przy theta = 0,0). U pacjenta z zespołem cephalopolisyndaktylii Greiga i delecją 7p13-p11.2, Rosenkranz i wsp. (1989) znaleziono molekularne dowody delecji genu EGFR. Jednak geny EGFR były nienaruszone u drugiego pacjenta z delecją 7p14.2-p12. 3. Na podstawie dostępnych danych autorzy doszli do wniosku, że Gen EGFR znajduje się prawdopodobnie w paśmie 7p12.3-p12.1, A Gen GCPS znajduje się bardziej dystalnie w paśmie 7p13-p12.3.

Pettigrew i in. (1989, 1991) potwierdził przypisanie do 7p13 poprzez badanie sporadycznego przypadku 11-miesięcznego niemowlęcia z typowymi cechami, takimi jak macrocephaly, frontal bossing, syndactyly, postaxial polidactyly of the hands I preaxial polydactyly of the feet. Analiza chromosomów o wysokiej rozdzielczości wykazała wzór chromosomu pat 46,XX, del(7)(p13p14). Był to pierwszy przypadek delecji śródmiąższowej związanej z zespołem Greiga. Analiza cytogenetyczna polimorfizmów heterochromatyny w regionie perycentromerycznym sugeruje, że usunięty chromosom był pochodzenia Ojcowskiego. Przegląd cech klinicznych i opublikowane raporty pacjentów z delecją z udziałem 7p13 wykazały, że liczba cech pokrywających się z zespołem Greiga.

(1989) related on cases of Greig syndrome segregating in a large kindred over 4 generations. Zaburzenie było spowodowane wzajemną translokacją t (6;7)(q27; p13). Jeden pacjent w tym rodowodzie miał ciężki zespół deformacji spowodowany duplikacją 7pter-p13. Wagner et al. (1990) badali 2 pacjentów z GCP i cytogenetycznie widoczną mikrodelecją 7P z sondami genowymi, które zostały przypisane w pobliżu proponowanego locus Greiga. Jeden pacjent wykazywał utratę klastra genów TCRG i obaj wykazywali hemizygosity dla PGAM2 (612931). Z drugiej strony HOX-1.4 (HOXA4; 142953) i IFNB2 (147620) wykazały normalną dawkę genu. Sugeruje to, że PGAM2 i GCP znajdują się w 7p13-p12.3; TCRG w dystalnej części 7p14.2-p13; oraz HOX-1.4 i IFNB2 w dystalnej do 7p14.2. Odkrycia wykluczyły Gen HOX – 1.4 z udziału w patogenezie GCP.

(2001) opisał 5 pacjentów z zespołem Greiga, w tym 3 niepowiązanych pacjentów i parę jednojajowych bliźniaków z mikrodelecją de novo obejmującą 7p13. Ze względu na znaczny brak dobrze zdefiniowanego opisu klinicznego zgłaszanych pacjentów z GCP i mikrodelecjami z udziałem 7p13, autorzy skupili się na objawach nie związanych zazwyczaj z GCP, takich jak umiarkowane opóźnienie psychomotoryczne, drgawki, anomalie włókien mięśniowych, anomalie serca, hiperglikemia i hirsutyzm. Ich obserwacje sugerowały, że należy podejrzewać obecność cytogenetycznie wykrywalnego mikrodelecji lub submikroskopowej delecji 7p13 we wszystkich przypadkach atypowych GCP.

Vortkamp et al. (1991) used a candidate gene approach to test the possible implication of the GLI3 gene in this disorder, since the GLI3 gene had been Maped to 7p13. Vortkamp i in. (1991) wykazał, że 2 z 3 translokacji uznanych za związane z GCP przerywają Gen GLI3. Punkty przerwania znajdowały się w pierwszej trzeciej sekwencji kodującej. W trzeciej translokacji chromosom 7 został złamany około 10 kb poniżej 3-pierwszorzędowego końca GLI3.

u pacjentów z GCP, Wild i wsp. (1997) zidentyfikował heterozygotyczne mutacje punktowe w genie GLI3 (165240.0018 i 165240.0019).

Sobetzko i in. (2000) opisał noworodka z niezwykłą kombinacją syndaktyli, makrocefalii i ciężkiej dysplazji szkieletowej. Historia anomalii cyfrowych u ojca i Dziadka doprowadziła do rozpoznania zespołu cephalopolisyndaktylii Greiga. Uważa się, że zmiany szkieletowe najlepiej pasują do wrodzonej dysplazji spondyloepiphyseal (SEDC; 183900), zaburzenia kolagenu typu II. Analiza molekularna potwierdziła obecność 2 dominujących mutacji u niemowlęcia: mutacja GLI3 (E543X; 165240.0010), obecna również u ojca i Dziadka, oraz mutacja col2a1 de novo prowadząca do podstawienia gli973 do arg (G973R; 120140.0031). W ten sposób chłopiec ten połączył syndaktylo-makrocefalowy fenotyp zespołu Greiga z ciężką postacią SED spowodowaną mutacją de novo w kolagenie typu II. Dobrze zilustrowano trudności diagnostyczne wynikające z połączenia 2 zaburzeń genetycznych i przydatności diagnostyki molekularnej.

Debeer i in. (2003) przedstawił wyniki kliniczne i radiologiczne 12 pacjentów z GCP pochodzących z 4 niezależnych rodzin i 3 sporadycznych przypadków z udokumentowanymi mutacjami GLI3, ze szczególnym naciskiem na zmienność między – i wewnątrzrodzinną. W szczególnie pouczającej rodzinie, w której 9 członków z 4 pokoleń mogło być badanych klinicznie i molekularnie, mutacja missense, R625W (165240.0012), została przeniesiona i wykazała wzór częściowo penetrujący. W gałęzi rodziny fenotyp GCPS pomijał pokolenie przez normalnego nosiciela płci żeńskiej bez objawów klinicznych, dostarczając dowodów na to, że GCPS nie zawsze przejawia pełną penetrację.

(2011) zbadano 5 sporadycznych pacjentów z trigonocephaly z powodu synostozy metopowej w połączeniu z polidaktylią przed i poosiową oraz syndaktylią skórną rąk i stóp. U wszystkich 5 dzieci rozpoznanie GCP potwierdzono analizą molekularną GLI3, która wykazała heterozygotyczność mutacji missense i mutacji nonsensownej odpowiednio u 2 pacjentów, a także 3 całkowite delecje genów wykryte przez array CGH u pozostałych 3 pacjentów. Trzech pacjentów skierowano z kliniczną diagnozą zespołu Carpentera (patrz 201000), który wykazuje cechy pokrywające się z GCP, w tym kraniosynostozę i polisyndaktylię; jednak dodatkowe cechy, które wskazywałyby na zespół Carpentera, takie jak fuzja szwów koronalnych lub lambdoidalnych, wysoka masa urodzeniowa, przepuklina pępkowa i hipogenitalizm u mężczyzn, były nieobecne u tych pacjentów. Hurst et al. (2011) zauważył również, że 1 z tych pacjentów miało hipoplazję ciała modzelowatego, cechę, która może powodować zamieszanie z zespołem acrocallosal.

z wykorzystaniem analiz Fish i STRP w badaniu z udziałem 34 pacjentów z cechami GCP, Johnston i wsp. (2003) stwierdziło, że 11 osób miało skreślenia. Upośledzenie umysłowe lub opóźnienie rozwoju występowało u 9 pacjentów z delecjami, u których zaburzenie zostało sklasyfikowane jako ciężkie GCP. U tych pacjentów występowały objawy, które pokrywały się z zespołem akrokalosalnym. Wartości graniczne delecji analizowano u 6 pacjentów, których delecje miały rozmiar od 151 kb do 10,6 Mb. Fragmenty połączeń okazały się odrębne, bez wspólnych sekwencji flankujących punkty przerwania. Johnston et al. (2003) stwierdził, że pacjenci z GCP spowodowanymi dużymi delecjami, które obejmują GLI3, mogą mieć deficyty poznawcze i wysunęli hipotezę, że ciężki fenotyp GCP jest spowodowany delecją przyległych genów.

(2005) wysunął hipotezę, że mutacje GLI3 przewidujące obcięte białko represora czynnościowego powodują zespół Pallistera-Halla (PHS; 146510), podczas gdy haploinsufficiency GLI3 powoduje GCP. Aby przetestować tę hipotezę, przebadano 46 pacjentów z PHS i 89 pacjentów z GCP pod kątem mutacji GLI3. Wykryto 47 mutacji patologicznych (wśród 60 probandów), a gdy mutacje te połączono z wcześniej opublikowanymi mutacjami, stwierdzono 2 korelacje genotypowo-fenotypowe. GCP był spowodowany wieloma rodzajami zmian, w tym translokacjami, dużymi delecjami, delecjami egzonicznymi i duplikacjami, małymi delecjami w klatce oraz mutacjami missense, frameshift/nonsense i splicing. W przeciwieństwie do tego, PHS był spowodowany tylko mutacjami frameshift/nonsense i splicing. Wśród mutacji frameshift / nonsense, Johnston et al. (2005) znaleziono wyraźną korelację genotypu / fenotypu. Mutacje w pierwszej trzeciej części genu (z nukleotydów open reading frame 1-1997) powodowały GCP, a mutacje w drugiej trzeciej części genu (z nukleotydów 1998-3481) powodowały głównie PHS. Zaskakująco, było 12 mutacji u pacjentów z GCP w 3-pierwszej trzeciej części genu (po otwartej ramce odczytu nukleotydu 3481), a żaden z pacjentów z PHS nie miał mutacji w tym regionie. Wyniki te wykazały silną korelację genotypowo-fenotypową dla mutacji GLI3 i mocno wspierały hipotezę, że te 2 zaburzenia alleliczne mają różne tryby patogenezy.

Furniss i in. (2007) zidentyfikował heterozygotyczną mutację nonsensowną w genie GLI3 (R792X; 165240.0016) u pacjenta z GCP. Wykazano, że mutacja powoduje rozpad mRNA za pośrednictwem nonsensów. Furniss et al. (2007) postulował, że stosunkowo łagodny fenotyp u tego pacjenta, który był mniej dotkliwy niż obserwowany w zespole Pallistera-Halla, może być spowodowany nonsensownym rozpadem mRNA, który eliminuje toksyczny dominująco-negatywny wpływ zmutowanego białka.

(2015) poinformował o molekularnych i klinicznych wynikach badania 76 probandów z 55 rodzin, które miały mutację w GLI3 (49 Z GCPS i 21 z PHS) lub dużą delecję obejmującą GLI3 (6 z GCPS). Większość zidentyfikowanych mutacji była nowatorska i wspierała wcześniej zgłaszane korelacje genotypu / fenotypu. Obcinanie mutacji w środkowej trzeciej części genu na ogół powodowało PHS, podczas gdy delecje egzoniczne i missense oraz obcinanie mutacji gdzie indziej w genie powodowało GCP.

D. M. Greig, Szkot, wymawiał swoje imię „Gregg” (Ferguson-Smith, 1996).

Winter I Huson (1988) zwrócili uwagę na dowody, że zarówno na podstawie morfologicznego, jak i porównawczego mapowania genów zespół Greiga cephalopolisyndactyly jest homologiczny do zmutowanego myszy „extra toes” (Xt) na mysim chromosomie 13. Wzór polidaktylii U 2 gatunków jest bardzo podobny i oba warunki prawdopodobnie zbliżone są do locus receptora t-gamma (tcrg; patrz 186970). Vortkamp i in. (1992) odnotowano delecję w 5-pierwszorzędowym końcu genu Gli3 w mutancie Xt, oraz Schimmang et al. (1992) poinformował, że ekspresja Gli3 jest zmniejszona w tym mutancie. Hui i Joyner (1993) opisali molekularną charakterystykę mutacji Xt. Odkryli, że niedobór ekspresji Gli3 u zmutowanych myszy jest spowodowany delecją w obrębie 3-pierwszorzędowego końca genu. Ponadto stwierdzono, że struktury dotknięte mutantem myszy i zespołem ludzkim korelują z domenami ekspresji Gli3 u myszy. Wyniki te zdecydowanie wspierały sugestię, że niedobór funkcji GLI3 prowadzi do ludzkich GCP.