zespół Cohena (Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) Numer wpisu 216550) jest spowodowany autosomalną recesywną (AR) mutacją wakuolarnego genu sortującego 13 homolog B (VPS13B, zwanego również COH1) na chromosomie 8q22.2. VPS13B jest białkiem przezbłonowym, które uważa się za działające w transporcie pęcherzykowym i sortowaniu białek w komórce i odgrywa rolę w rozwoju i funkcji oka, układu hematologicznego i ośrodkowego układu nerwowego. Charakterystyczne cechy kliniczne zespołu Cohena są dobrze opisane i obejmują wiele systemów, jak omówiono poniżej .
okołoporodowe
w pierwszym raporcie Cohena i wsp., u dwóch z trzech pacjentów stwierdzono zmniejszenie aktywności płodu . Jest to zgodne stwierdzenie, że aż 50% pacjentów miało zmniejszoną aktywność płodu . Większość dzieci rodzi się w terminie, ale masa urodzeniowa i długość są często w 10 do 25 percentyla . Hipotonia może być pozorną cechą w okresie niemowlęcym i może powodować znaczne trudności w oddychaniu i karmieniu . Niektórzy autorzy zgłaszali wysoki krzyk prawdopodobnie wtórny do nieprawidłowości krtani, takich jak obserwowany w zespole delecji 5P (cri-du-chat).
wzrost
chociaż niska masa urodzeniowa i niski wzrost mogą być obecne, nie są one istotnymi cechami. Otyłość okrojona może rozwinąć się w wieku nastoletnim. Zasugerowano, że termin „otyłość” należy zastąpić „nieprawidłowym rozkładem tkanki tłuszczowej”, ponieważ pacjenci ci często występują ze zwiększonym obwodem talii, ale normalnym wskaźnikiem masy ciała (BMI) . Badania czynnościowe wykazały, że zwiększone gromadzenie się tłuszczu u pacjentów z zespołem Cohena jest spowodowane zwiększoną skłonnością Pre-adipocytów pozbawionych VPS13B do różnicowania się w komórki magazynujące tłuszcz . Zwiększona odpowiedź komórek na insulinę we wcześniejszych stadiach różnicowania prowadzi do przyspieszonej ekspresji specyficznych genów adipogennych .
rozwój
istnieje znaczne opóźnienie w osiąganiu kamieni milowych silnika ze zdolnością do samodzielnego chodzenia w wieku od dwóch do pięciu lat . Ponadto może wystąpić opóźnienie językowe z pierwszymi słowami wypowiedzianymi w wieku od jednego do pięciu lat. Wielu nie może mówić pełnymi zdaniami w wieku sześciu lat . Wszyscy pacjenci z zespołem Cohena mają pewien poziom niepełnosprawności intelektualnej, a do 22% z głębokim opóźnieniem . Powszechne są nieuporządkowane interakcje społeczne, w tym trudności w nawiązywaniu przyjaźni, korzystanie z komunikacji niewerbalnej, zrozumienie uczuć innych i dzielenie się . Pacjenci mogą mieć trudności z samodzielnością i samopomocą, chociaż osoby dotknięte chorobą są zwykle w stanie samodzielnie jeść i korzystać z toalety . Te nieprawidłowości wydają się mieć równą przewagę u mężczyzn i kobiet . Odnotowano również pogodne usposobienie, przyjazną osobowość i wysoki głos . Antyspołeczne, gwałtowne, destrukcyjne, buntownicze lub niegodne zaufania zachowanie jest rzadkie . Niektóre dzieci z zespołem Cohena mogą również spełniać kryteria diagnostyczne zaburzeń ze spektrum autyzmu . Konieczne jest rozpoczęcie programów wczesnej interwencji w fizykoterapii i Terapii Zajęciowej w celu rozwiązania opóźnień motorycznych i hipotonii, a także terapii logopedycznej . Wiele przypadków może skutecznie komunikować się za pomocą języka migowego .
nieprawidłowości czaszkowo-twarzowe
jednym z kryteriów włączenia do diagnozy zespołu Cohena są „typowe cechy twarzy”, w tym małogłowie, szczeliny powiekowe w dół, pęknięcia powiekowe w kształcie fali, hiperteloryzm, grube brwi, gęste krzaczaste włosy, niska linia włosów, długie i grube rzęsy, bardzo krótkie filrum, wydatne górne siekacze centralne, otwarty wygląd jamy ustnej z powodu krótkiej górnej wargi, hipoplazji szczęki, micrognathia, wysokie i wąskie podniebienie, wydatny korzeń nosa, bulwiasty czubek nosa oraz grube i słabo złożone płatki uszne lub małe lub brak zrazów usznych .
uzębienie
oprócz charakterystycznych widocznych górnych siekaczy, pacjenci mogą mieć wczesny podział przyzębia, rozległą utratę kości wyrostka zębodołowego i często Port domniemanych patogenów bardziej prawdopodobne, aby być związane z zapaleniem przyzębia . Krytycznym problemem u pacjentów z zespołem Cohena jest możliwość wystąpienia trudności w drogach oddechowych spowodowanych charakterystycznymi deformacjami czaszki i wydatnymi siekaczami górnymi. Podczas znieczulenia proceduralnego, może być rozsądne, aby mieć sprzęt do zarządzania trudnych dróg oddechowych i otolaryngolog dostępne w celu zapewnienia dróg oddechowych chirurgicznych w razie potrzeby .
Okulistyczny
przez całe życie obserwuje się postępujące pogorszenie widzenia, z wczesnym początkiem postępującej krótkowzroczności wysokiej klasy, często wymagającej soczewek korekcyjnych już w wieku dwóch lat. Postępujące zwężenie pól wzrokowych pogarsza funkcje wzrokowe w drugiej dekadzie życia . Wielu dotkniętych dorosłych mają znaczne zaburzenia widzenia w wieku 40 lat, chociaż całkowita ślepota nie jest powszechna . Krótkowzroczność jest głównie typu refrakcyjnego ze względu na wysoką moc rogówki i soczewki, w wyniku dysgenezy i atrofii rogówki, ciała rzęskowego i tęczówki, powodując wiotkość tęczówki i zonular oraz sferofakię . Objawy i odkrycia w zespole Cohena przypominają barwnikowe zapalenie siatkówki . Inne odkrycia obejmują plamistą pigmentację siatkówki, mikroftalmia, microcornea, zeza, astygmatyzm, płytka komora przednia, powolna reakcja źrenic, zwyrodnienie siatkówki, plamistość oka byka, zanik optyki, dystrofia naczyniowo-siatkówkowa, zanik okołozębowy, zmętnienie kory soczewki, podwichnięcie soczewki, zwężone pola widzenia, zeza, stożka rogówki, nyctalopia, szczeliny powiekowe w dół, opadanie powiek i coloboma . Chociaż rzadko, zgłaszano również jaskrę z ostrym zamknięciem kąta . Zmiany dystroficzne siatkówki są postępujące, a ostatecznie widzenie może być ograniczone do liczenia palców i percepcji światła . Elektroretinogramy często wykazują osłabione lub wygaszone odpowiedzi . Wczesna korekcja wad wzroku, takich jak okulary w celu skorygowania błędów refrakcji lub zeza, ma pozytywny wpływ na rozwój. Jednak nie ma dostępnego skutecznego leczenia, które zatrzymałoby postęp retinopatii pigmentowej. Pacjenci powinni poddawać się okresowym i szczegółowym badaniom okulistycznym w celu wykrycia wad refrakcji lub dystrofii siatkówki.
hematologiczne
leukopenia, zwłaszcza neutropenia, jest wspólną cechą zespołu Cohena. Ciężka neutropenia wrodzona (ang. Severe congenital neutropenia, SCN) występuje często od urodzenia i jest łagodna do umiarkowanej, nie prowadzi do zgonu . Pacjenci mogą reagować na zakażenia bakteryjne z leukocytozą neutrofilową . Chociaż SCN może być bez ciężkich zakażeń bakteryjnych, u innych pacjentów mogą występować nawracające infekcje, aftowe wrzody i przewlekłe lub nawracające zapalenie dziąseł . Komórkowość szpiku kostnego jest zwykle normalna lub zwiększona. De Ravel et al. opisał jednego pacjenta z domniemanym zespołem Cohena i bezobjawową utrzymującą się małopłytkowością; jednak to odkrycie nie zostało opisane w innym miejscu w literaturze . U dwójki rodzeństwa opisano nadkrzepliwość z niedoborem białka C, białka S i antytrombiny III, powikłaną ciężką zakrzepicą; jednakże rozpoznanie zespołu Cohena nie zostało ustalone na podstawie badań molekularnych w tym raporcie . Neutropenię koryguje się za pomocą rekombinowanego ludzkiego czynnika wzrostu kolonii granulocytów (rHG-CSF). Zastosowanie rHG-CSF byłoby uzasadnione u pacjentów z SCN i nawracającymi zakażeniami i (lub) nawracającymi aftowymi owrzodzeniami. Osoby te wymagają również szeregowego oznaczenia bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC )w celu monitorowania neutropenii.
zaburzenia żołądkowo-jelitowe
trudności w karmieniu noworodków odnotowano u aż 75% pacjentów .
układ mięśniowo-szkieletowy
większość pacjentów z zespołem Cohena ma smukłe dłonie i stopy. Hipotonia jest często po raz pierwszy zauważona w okresie noworodkowym, ale staje się widoczna w wieku jednego roku. Spastyczność może rozwinąć się w późniejszym etapie . Różne inne deformacje mięśniowo-szkieletowe mogą być postrzegane, w tym koślawy koślawość, genu valgum, PES planovalgus, kifoza, skolioza, wiotkość więzadeł i nadmierna ruchliwość stawów, wiele z nich jest wtórne do podstawowej hipotonii mięśniowej. Pacjenci ci mogą również mieć pojedyncze poprzeczne fałdy dłoniowe, niedorozwój thenar i hypothenar, łagodny syndaktyl, szeroką szczelinę między pierwszym i drugim palcem oraz lordozę lędźwiową . Zgłaszano również Młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów związane z zespołem Cohena .
neurologiczne
stosunkowo spójne cechy wśród pacjentów obejmują brak koordynacji ruchowej lub „niezdarność”, gwałtowne odruchy ścięgien i hipotonia mięśniowa . Donoszono również o hipoplazji móżdżku . Rezonans magnetyczny (MRI) badanie wykonane w celu wykluczenia innych przyczyn upośledzenia umysłowego może pokazać powiększone ciało modzelowate, który wspiera diagnozę . Drgawki i nieprawidłowości elektroencefalograficzne (EEG) nie są typowymi cechami zespołu Cohena, chociaż zostały one opisane w niektórych przypadkach . Pacjenci mogą mieć niskonapięciowe, nie drażniące EEG .
Serce
wady serca zgłaszane w zespole Cohena obejmują pogorszenie czynności lewej komory z wiekiem, wady zastawkowe (takie jak opadająca zastawka mitralna i niedomykalność mitralna), wady naczyniowe, w tym rozszerzoną aortę zstępującą, szmery skurczowe serca, nieprawidłowości odcinka ST (depresja odcinka ST, inwersja fali T), samoistne nadciśnienie tętnicze i nadciśnienie płucne . Pacjenci mają również tendencję do zmniejszonego poziomu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i często spełniają kilka kryteriów zespołu metabolicznego .
Endokrynologia
typowy jest opóźniony początek dojrzewania . North et al. opisano identyczne bliźniaczki z zespołem Cohena z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym, chociaż nie jest to typowe . Opisano niedobór Gonadotropin, niedobór hormonu wzrostu, insulinooporność, cukrzycę insulinozależną i wnętrostwo . Po zwiększonej akumulacji tłuszczu w komórkach z niedoborem VPS13B obserwuje się oporność na insulinę poprzez zmniejszenie fosforylacji AKT (kinazy białkowej), co może wyjaśniać upośledzoną tolerancję glukozy u niektórych pacjentów z zespołem Cohena . Tak więc może być ważne, aby monitorować ciśnienie krwi, parametry metabolizmu lipidów, poziom glukozy we krwi na czczo i hemoglobinę glikowaną (A1C) rocznie. Ponadto, u starszych pacjentów może występować nieprawidłowa tolerancja glukozy pomimo względnie prawidłowego stężenia glukozy we krwi na czczo. Dlatego rozsądne może być wykonywanie doustnych testów tolerancji glukozy w okresie dojrzewania i co pięć lat.
genetyka
zespół Cohena jest autosomalnym zaburzeniem recesywnym po raz pierwszy odwzorowanym na gen zespołu Chediaka-Higashiego (CHS1) z chromosomu 8 przez Tahvanainena i wsp. w 1994 roku . COH1 (ortolog białka VPS13B w Saccharomyces cerevisiae) jest transkrybowany z 62 eksonów obejmujących region genomowy 864 kb i koduje białko przezbłonowe Gen wakuolarny sortujący białko 13 homolog B (vps13b, COH1) na chromosomie 8q22.2 . Przetłumaczone białko VPS13B ma masę cząsteczkową 44,8 kilodaltonów (kDa) składającą się z 4022 aminokwasów. VPS13B jest białkiem przezbłonowym, które uważa się za działające w transporcie pęcherzykowym i sortowaniu białek w komórce i odgrywa rolę w rozwoju i funkcji oka, układu hematologicznego i ośrodkowego układu nerwowego. Tworząc fizyczny i funkcjonalny kompleks z małą Gtpazą RAB6 w kompleksie Golgiego, VPS13B współlokalizuje się z białkiem macierzy cis-Golgi GM130 i jest integralny dla utrzymania integralności strukturalnej i funkcjonalnej kompleksu Golgiego . Wykazano również, że VPS13B odgrywa kluczową rolę w glikozylacji białek Golgiego oraz w handlu endosomalno-lizosomalnym . Mechanizm, w którym nieprawidłowości w tym białku prowadzą do fenotypu zespołu Cohena, jest obecnie nieznany.
zespół Cohena jest rzadkim zespołem na całym świecie, ale wyższe stężenie zostało opisane w populacji Fińskiej, japońskiej, kaukaskiej, Ohio Amiszów, libańskiej i żydowskiej. W tej drugiej grupie diagnoza budziła kontrowersje. Wariant „Baloch” został opisany w trzech dużych spokrewnionych rodzinach pakistańskich . Szeroka zmienność fenotypowa sprawiła, że rozpoznanie zespołu Cohena było trudne. Nie ma uogólnionego konsensusu co do kryteriów diagnostycznych zespołu Cohena. Horn i in. zaproponowano obecność co najmniej trzech głównych kryteriów (niepełnosprawność intelektualna, niski wzrost, hipotonia, małogłowie, dystrofia naczyniowo-siatkówkowa i wąskie ręce i stopy) i jednego niewielkiego kryterium (otyłość okrojona, neutropenia, krótkowzroczność lub nieprawidłowości twarzy) w celu ustalenia rozpoznania zespołu Cohena . Kliniczne rozpoznanie charakterystycznego dysmorfizmu twarzy jest trudne przed ukończeniem sześciu lat . Tak więc trudno jest zdiagnozować zespół Cohena u młodszych dzieci. Aby pokonać tę przeszkodę, Chandler et al. zaproponował, że oprócz znacznych trudności w uczeniu się, dziecko z zespołem Cohena musi mieć co najmniej dwie z następujących cech: gestalt twarzy, retinopatia pigmentowa lub neutropenia (< 2 x 10-9/mm3). Kolehmainen et al. zaproponowano, że u pacjentów z sześcioma z ośmiu kryteriów klinicznych (opóźnienie rozwoju, małogłowie, typowy zespół Cohena gestalt twarzy, otyłość okrojona ze smukłymi kończynami, nadmiernie towarzyskie zachowanie, nadmierna ruchliwość stawów, wysoka krótkowzroczność i / lub dystrofia siatkówki i neutropenia) można uznać za prawdziwy zespół Cohena . Pacjentów spełniających pięć lub mniej kryteriów uznano za „zespół Cohena-like”.
podczas gdy u pacjentów z „zespołem Cohena” zidentyfikowano 22 różne patogenne warianty genetyczne VPS13B, nie zidentyfikowano żadnych wariantów patogennych VPS13B u pacjentów, którzy mieli tylko „zespół Cohena”. Falk et al. wykazano, że” Gestalt twarzy ” sam jest nierzetelnym wskaźnikiem zespołu Cohena, ponieważ może istnieć znaczna zmienność między populacjami etnicznymi . W przeciwieństwie do tego, cechy (takie jak dystrofia siatkówki, postępująca krótkowzroczność wysokiego stopnia, małogłowie, hipotonia, nadmierna ruchliwość stawów, niepełnosprawność intelektualna i globalne opóźnienie rozwoju) są spójne u pacjentów z zespołem Cohena w różnych grupach etnicznych i są silnymi wskaźnikami klinicznymi do ustalenia diagnozy . W badaniu przeprowadzonym przez El Chehadeh et al., u wszystkich pacjentów z mutacjami VPS13B występowała dystrofia chorioretinalna lub neutropenia . W badaniu tym oszacowano również, że kryteria Kolehmainena miały 100% czułości i 77% swoistości w identyfikacji zespołu Cohena.