duas vias distintas para o desenvolvimento do Carcinoma espinocelular da Vulva

Abstract

o carcinoma espinocelular (SCC) representa aproximadamente 95% dos tumores malignos da vulva vaginal e é encontrado principalmente em mulheres idosas. Prevê-se que o número futuro de doentes com CSC vulvar aumente, principalmente devido ao aumento proporcional da Idade Média da população em geral. Duas vias diferentes para a vulvar SCC foram apresentadas. A primeira via é desencadeada pela infecção com um papilomavírus humano de alto risco (HPV). A integração do DNA do HPV no genoma do hospedeiro leva ao desenvolvimento de uma neoplasia intra-epitelial vulvar típica (VIN), acompanhada de sobre-expressão de e . Esta lesão posteriormente forma um CSC de tipo warty ou basaloid. A vacina contra o HPV é uma nova ferramenta promissora para a prevenção deste CCC da vulva relacionado com o HPV. A segunda via é independente do HPV. O SCC queratinizador desenvolve-se dentro de um fundo de lichen sclerosus (LS) através de um VIN diferenciado. Tem um conjunto diferente de alterações genéticas do que as da primeira via, incluindo mutações p53, desequilíbrios alélicos (AI), e instabilidade microssatelita (MSI). É ainda necessária mais investigação clínica e básica para compreender e prevenir a vulvar SCC. Capsula. São revistas duas vias para a patogénese do carcinoma de células escamosas do valor.

1. Introdução

o carcinoma de células escamosas (SCC) representa apenas 5% dos tumores malignos do tracto genital feminino, mas representa 95% dos tumores vaginais vulvares . A incidência de tumores vulvares malignos nos Estados Unidos é de 1,5 por 100.000 mulheres por ano, e esta incidência aumenta com a idade. A média de idade no diagnóstico está nas 7ª a 8ª décadas de vida, com um futuro aumento no número absoluto de vulvar SCC esperado, principalmente devido ao aumento proporcional na Idade Média da população em geral .

dois tipos diferentes de SCC vulvar foram delineados, cada um com seus próprios precursores. O primeiro tipo está associado a uma infecção com um dos tipos de alto risco de papilomavírus humano (HPV), e afecta principalmente mulheres mais jovens. O outro tipo está associado a uma condição de líquen sclerosus (LS), e ocorre predominantemente em doentes idosos, independentemente de qualquer infecção por HPV . Embora a patogênese do SCC vulvar tenha sido investigada, não foi documentada quase bem como a patogênese do SCC cervical mais comum.

we herein give an overview, focusing on the molecular events of these two distinct HPV-associated and independent pathways for the development of vulvar SCC.

2. Características clínicas e patológicas da CCC e dos seus precursores

2.1. O SCC

Vulvar SCC é responsável por 90% dos cancros vulvar e 5% dos cancros ginecológicos. Os doentes apresentam geralmente uma massa vulvar, que pode ser prurítica ou dolorosa ou estar associada a hemorragia e, ocasionalmente, com uma massa da virilha. Os factores clínicos que apresentam significado prognóstico adverso incluem o aumento do Estadio, idade avançada, hábitos tabágicos e nódulos da virilha fixos ou ulcerados .

os três principais subtipos histológicos do SCC vulvar são: verruga, basalóide e queratinização (Quadro 1 e Figura 1). O tipo predominante, a queratinização, representa 65% -80% do SCC vulvar; os tipos basalóide e warty do SCC representam os restantes 20% -35%. O tipo de queratinização geralmente ocorre em mulheres pós-menopáusicas; os tipos de verruga / basalóide tendem a ocorrer mais frequentemente em mulheres pré-menopáusicas ou perimenopáusicas. O tipo de queratinização é normalmente formado por células bem, ou moderadamente diferenciadas com uma ausência de koilocitose. Existem geralmente uma ou mais lesões epiteliais adjacentes, incluindo LS, hiperplasia celular escamosa (SCH), e neoplasia intra-epitelial vulvar diferenciada (VIN), que cada uma será descrita mais adiante nas seguintes secções.

os tipos de verrugas ou basalóides de SCC muitas vezes acompanham um VIN de tipo normal. O tipo basalóide tipicamente cresce em bandas, folhas ou ninhos dentro de um estroma desmoplástico, e maturação citoplasmática focal e queratinização pode ser observada. O tipo de verruga exibe invasão como ninhos irregulares ou bulbosos, muitas vezes com queratinização proeminente. As células tumorais koilocitóticas têm pleomórficos a bizarros, muitas vezes múltiplos, núcleos com contornos irregulares que variam de hipercromático e encolhido para aqueles com cromatina amassada ou esborratada . Outros subtipos histológicos incluem carcinoma verrucoso, carcinoma de células gigantes e carcinoma de células escamosas acantolíticas. O carcinoma verruco é um carcinoma escamoso altamente diferenciado que tem um padrão verruco e invade com uma borda empurrante na forma de pedais bulbosos de células neoplásicas. Carcinoma de células escamosas com células gigantes do tumor é uma variante da CSC caracterizada por células gigantes do tumor multinucleadas, grandes núcleos com núcleos proeminentes, e citoplasma eosinofílico proeminente. Esta variante é relativamente rara e está associada a um mau prognóstico. O carcinoma de células escamosas acantolíticas forma espaços arredondados, ou pseudoacini, forrados com uma única camada de células escamosas. As células diskeratóticas e acantolíticas estão por vezes presentes no lúmen central .

2.2. VIN

vários termos foram usados para definir os precursores de vulvar SCC. Bowen relatou pela primeira vez sobre estas lesões intraepiteliais escamosas em 1912, e agora são comumente referidas como doença de Bowen; desde então, uma miríade de termos clínicos e histopatológicos têm sido empregados para descrever essas lesões pré-cancerosas vulvares . A International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) simplificou a terminologia para carcinoma in situ e vulvar atypia em 1976.; em 1986 eles adotaram o termo único de VIN e um sistema de vin de 3 graus com base na terminologia da neoplasia intra-epitelial cervical (CIN) . No VIN 1, a maturação estava presente nos dois terços superiores do epitélio. No VIN 2, a displasia envolve os dois terços inferiores do epitélio, e no VIN 3, a displasia estende-se para o terço superior . Os Termos de verruga, basalóide e diferenciado (simplex) são usados da mesma forma que para SCC cervical. As classificações mais recentes são apresentadas no quadro 2. A Organização Mundial de Saúde (OMS) classifica VIN de acordo com o sistema de 3 graus para os tipos warty/basaloid e o tipo simplex . Em 2004, a ISSVD modificou sua terminologia VIN e sugeriu uma classificação de 2 níveis: tipo usual VIN e tipo diferenciado VIN. Além disso, decidiram abolir o termo VIN 1. O termo VIN é agora aplicado apenas às lesões escamosas histologicamente de alto grau que eram o VIN 2 e vin 3 anteriores ou VIN diferenciado . Esta revisão foi feita com base na observação de que não havia nenhuma evidência de que os espectros morfológicos de VIN 1, 2 e 3 refletem um continuum biológico nem que VIN 1 fosse um precursor de câncer . Em 2005, Medeiros et al. propôs um sistema de classificação Tipo Bethesda de lesões intra-epiteliais vulvares de baixo grau (ILS de baixo grau) e lesões intra-epiteliais vulvares de alto grau (ILS de alto grau) . Os Vil de baixo grau correspondem a lesões associadas a infecções por HPV de baixo risco. Condiloma acuminatum e lesões discretas levantadas com atipia mínima e sem as características de dermatose (VIN 1) foram categorizados em VIL de baixo grau .

uma revisão sistemática da taxa de progressão de VIN 3 para SCC invasivo, após vários tratamentos clínicos, foi relatada como sendo de 3, 3% . Nove por cento dos 88 doentes não tratados progrediram para CSC durante 12 a 96 meses. A regressão completa das lesões usuais do VIN 3 foi observada em 1, 2% de 3322 doentes, principalmente durante os primeiros 10 meses após o diagnóstico, 41% dos quais remissão foi relacionada com a gravidez. Outro estudo demonstrou que a porcentagem global de lesões de VIN diferenciadas com diagnóstico subsequente de CSC foi de 32,8%, e a de vin tipo usual foi de 5,7% . O tempo mediano para a progressão do VIN normal para o SCC foi de 41,4 meses, enquanto que o do VIN diferenciado para o SCC foi significativamente mais curto: 22,8 meses (). Outro estudo demonstrou que o tempo médio desde a incidência da infecção pelo HPV até ao desenvolvimento de VIN 1–3 foi de 18, 5 meses (intervalo de confiança de 95%, 13, 4-23, 6) .

a apresentação típica do VIN habitual é uma lesão prurítica, ardente ou assintomática, branca, vermelha ou pigmentada. A incidência desta forma de VIN quase duplicou nas últimas décadas, com um aumento significativo nas mulheres mais jovens. As lesões do VIN diferenciado geralmente variam de 0,5 a 3,5 cm, aparecendo como áreas simples ou múltiplas de branco-cinza com uma superfície áspera ou placas ou nódulos brancos mal definidos. As lesões geralmente ocorrem em mulheres pós-menopáusicas .

2.3. LS

LS tem um ciclo de recidiva e remitting e os sintomas que apresentam incluem prurido, dor, queimadura e irritação. Tipicamente, as lesões são placas brancas e pápulas, muitas vezes com áreas de eritema hiperqueratose, palidez e úlcera .

histológicas características de líquen escleroso vulvar (LS) incluem um desbaste da epiderme, com a perda do normal rete pinos, camada basal vacuolar alterações e a uma escassez de melanócitos, e, além disso, uma ampla faixa homogênea colágeno abaixo o dermatoepidermal de junção e uma banda-como linfocítica infiltrar abaixo o homogeneizado área estão presentes (Figura 1). A derme geralmente mostra graus variáveis de edema .

o LS afecta mais frequentemente a área anogenital (85% a 98%), com lesões extragenitais ocorrendo em 15% a 20% dos doentes . LS ocorre em todas as idades; no entanto, tem um pico bimodal de incidência em raparigas pré-púberes e mulheres pós-menopáusicas . De acordo com um estudo anterior, 1 em cada 30 mulheres idosas sofrem de LS . Como a associação de LS com patologias auto-imunes foi demonstrada. De acordo com estudos anteriores, cerca de 30% dos doentes têm doença auto-imune activa e foram detectados auto-anticorpos em cerca de metade do soro dos doentes LS . Considera-se que LS ocorre em locais de pele ferida em mulheres com o imunofenótipo suscetível que arranham a área por causa da irritação genital .

o risco de desenvolvimento de SCC vulvar em mulheres com LS demonstrou ser de 4% a 5% . Um estudo de revisão anterior também estimou uma freqüência de 4,5% de SCC surgindo em LS com um intervalo de aproximadamente 10 anos (1,67 a 12,5 anos) após o diagnóstico de LS sem SCC .

3. Mecanismos de carcinogénese

3.1. Carcinogénese relacionada com o HPV

foram propostas para a carcinogénese vulvar duas vias distintas, relacionadas com o HPV e independentes do HPV (Figura 2). Warty / basaloid tipo SCC desenvolve-se através de VIN de tipo usual (warty/basaloid) desencadeado por infecção com HPV de alto risco, predominantemente HPV16 e 18 . São observadas lesões tipo VIN habituais adjacentes a mais de 10% -67% das lesões vulvares SCC . Um estudo anterior mostrou que 69% a 100% do SCC de tipo warty/basaloid eram positivos para HPV de alto risco . HPV de alto risco foram detectados em 84% dos 45 casos habituais de VIN . Oitenta e sete por cento (13 de 15) das lesões VIN positivas de alto risco habituais para o HPV demonstraram expressar tanto p14 (um regulador do ciclo celular que medeia a activação da p53) como p16 (um inibidor da cinase dependente das ciclinas) . Os Hoevenaars demonstraram que todas as 38 lesões VIN habituais apresentavam coloração imunohistoquímica positiva e que, em todos estes casos, foi observado um índice MIB1 elevado. Nenhuma expressão de p53 e p16 foi detectada no epitélio normal da vulva . No entanto, até agora pouco foi encontrado sobre o mecanismo de expressão melhorada de p14 e p16 na carcinogênese de vulvar SCC.

Figura 2

patogénese do carcinoma escamoso da vulva. (São demonstradas vias distintas para a carcinogénese dos tipos de CSC vulvar queratinizante e warty/basalóide a partir do epitélio normal através de lesões precursoras.)

os produtos do gene viral do HPV E6 E7 interagem com as proteínas da célula hospedeira p53 e Rb, resultando na disfunção p53 e inactivação da Rb, respectivamente. Na carcinogénese do colo do útero despoletada por infecção do tipo HPV de alto risco, o E7 inibe a Rb, resultando na libertação do hospedeiro activo E2F-1, que regula positivamente o hospedeiro p14. E6 inibe a função p53 ligando – se com a ubiquitina ligase E6-AP, e leva à regulação p14 através da degradação p53 por mecanismo de feedback negativo . A inactivação funcional da Rb pela proteína E7 também leva à sobreexpressão p16. Em conjunto, o p14 e o p16 foram sobre-expressos como consequência da expressão do HPV E6 e7 nos carcinomas do colo do útero. Na carcinogénese da CCC relacionada com o HPV, mecanismos semelhantes à carcinogénese do colo do útero parecem desempenhar um papel importante. A degradação e inactivação dos genes supressores do tumor p53 e Rb leva à ausência de paragem do ciclo celular e hiperproliferação de células tumorais. A detecção frequente de sobre-expressão de p14 e p16 no VIN sugere que a degradação e inactivação do p53 e do Rb são acontecimentos precoces na carcinogénese do SCC da vulva relacionado com o HPV.

3.1.1. Integração da carcinogénese do colo do útero do tipo HPV de alto risco

na carcinogénese do colo do útero, a integração do ADN do HPV de alto risco no genoma do hospedeiro demonstrou ser um passo inicial para a expansão monoclonal das células displásicas . No processo de integração, algumas partes do E2 de quadros de leitura aberta (ORF), que codificam 48 kd fosforilada da proteína envolvida na regulação da transcrição do DNA viral e replicação, geralmente são interrompidas ou excluído do genoma do HPV, causando-regulamento do oncogênicos genes E6 e E7 . Os locais de integração do HPV demonstraram ser semi-aleatoriamente distribuídos por todo o genoma, com uma clara predileção por locais frágeis genômicos, mas não houve evidência de ruptura direcionada ou alteração funcional de genes celulares críticos pelas sequências virais integradas. A principal função da integração do HPV é considerada para a estabilização da transcrição oncogena viral . Os mecanismos similares aos do cancro do colo do útero parecem desempenhar um papel importante durante o desenvolvimento de VLCS vulvares relacionados com o HPV, desencadeados pela infecção por HPV de alto risco. A integração do DNA HPV-16, com exclusão do ORF E2 na porção SCC e suas lesões adjacentes VIN 3, que estavam implícitas para serem formadas a partir de uma única célula de origem através da expansão monoclonal, foi demonstrada pela primeira vez em um caso de SCC vulvar por Ueda et al. . A composição Monoclonal foi também demonstrada em 3 de 7 casos de VIN 1/2 e 12 de 13 casos VIN 3 no estudo. Mais tarde, estudos adicionais de apoio também mostraram casos de VIN 3 associados à infecção do HPV de uma forma integrada .

3.1.2. Vacina contra o HPV

a vacina contra o HPV é uma nova ferramenta tremendamente promissora para a prevenção do CCC da vulva relacionado com o HPV, tal como já foi para o colo do útero. O estudo FUTURE I demonstrou que a vacina VLP VLP quadrivalente profiláctica HPV-(6/11/16 / 18) L1 reduziu significativamente a incidência de doenças anogenitais associadas ao HPV em mulheres jovens . A eficácia profilática no estudo foi de 100% para condiloma vulvar, VIN 1 e VIN 2/3 na população por protocolo. Outros estudos demonstraram também que a vacina profilática quadrivalente do HPV protegeu completamente VIN 2/3 . Curiosamente, uma série de vacinações de 3-4 contra um peptídeo sintético de longa duração das oncoproteínas E6 e E7 do HPV-16 mostrou ser terapeuticamente eficaz nos doentes VIN 3 positivos para o HPV-16 . 3 meses após a última vacinação, 5 (25%) de 20 doentes apresentaram remissão completa da lesão e o HPV-16 deixou de ser detectado em 4 casos (20%). Aos 12 meses de seguimento, 9 (47%) dos 19 doentes apresentaram uma resposta completa com efeitos adversos toleráveis. Os doentes que obtiveram uma resposta completa ao fim de 3 meses demonstraram uma resposta proliferativa do interferão-T associada com as células T e uma resposta mais ampla das células T do interferão – T CD8. Um ensaio clínico de fase II do imiquimod imiquimod Immo modulador tópico, seguido de vacina terapêutica contra o HPV-16 utilizando uma proteína de fusão do HPV-16 E6E7L2 em 19 casos com VIN 2/3, demonstrou que foi observada regressão completa das lesões VIN 2/3 em 63% dos casos (12 de 19) .

3.2. Carcinogénese independente do HPV

considera-se que a maioria dos SCC vulvares ocorrem em mulheres idosas através de VIN diferenciado num fundo de LS . Foram detectados HPV de alto risco em nenhum dos 75 casos de VIN diferenciados . Eles também mostraram que todas as 75 lesões no VIN diferenciadas exibiram coloração imunohistoquímica P16 negativa, e um baixo índice de MIB1 foi observado em 96% (72 de 75 casos) dos casos . Não foi encontrada relação entre infecção por HPV e LS nestas mulheres . Estes resultados sugerem fortemente que existe uma via independente do HPV para a carcinogénese do SCC vulvar a partir de LS através de VIN diferenciado; no entanto, o mecanismo da carcinogénese independente do HPV ainda não foi completamente elucidado.

já demonstrámos anteriormente que 2 de 6 lesões LS exibiam monoclonalidade, implicando que certas alterações moleculares importantes poderiam ocorrer em algumas lesões LS muito antes da transformação maligna histologicamente aparente em VIN diferenciado ou SCC queratinizante . Rolfe et al. demonstrou que 10 dos 12 SCCs associados ao LS exibiram uma mutação p53, e em 7 desses 10 casos as lesões LS exibiram a mutação p53 no mesmo codão que nas lesões do SCC, sugerindo que uma mutação p53 está possivelmente envolvida precocemente na Via independente do HPV da carcinogénese vulvar . A mutação somática de PTEN também foi demonstrada em alguns casos de vulvar SCC e VIN, sugerindo que a mutação PTEN possivelmente desempenhou um papel no início da carcinogénese de vulvar SCC . Pinto et al. descobriu que um número de alelos desequilíbrio (AI) estava presente em 67%, 53% e 43% de costume tipo de VIN, diferenciados VIN e LSs, respectivamente, e que microsatellite instabilidade (MSI), foi detectada em 3 (20%), de 15 diferenciados VIN, e 2 (12%), de 17 de LS, mas nenhum de tipo habitual VIN, o que implica que estas alterações moleculares também são possivelmente primeiros eventos vulvar carcinogênese, e que a MSI pode desempenhar um papel fundamental para o potencial maligno da LS .

um estudo recente demonstrou hipermetilação mais frequente dos genes RASSF2A, MGMT e TSP-1 no SCC associado ao LS do que no SCC não associado ao LS, sugerindo um possível papel destes genes na carcinogénese independente do HPV .

uma fracção das lesões com hiperplasia celular escamosa (SCH) demonstrou ser monoclonal na composição e foram observadas mutações p53, IA e MSI em 22%, 50% e 20%, respectivamente, dos casos de SCH . SCH with atypia might be a precursor of SCC; however, SCH without atypia is, currently, not regarded as a direct precursor of SCC. A relação entre a SCH e a queratinização da SCC ainda está por determinar .

4. Foram sugeridas as conclusões de 1574>

duas vias distintas que conduzem ao CSC vulvar. Uma é uma via principalmente ligada à infecção por tipos de HPV de alto risco; a outra é um cenário independente do HPV. Mecanismos semelhantes aos que conduzem à carcinogénese do colo do útero desempenham possivelmente um papel importante na carcinogénese vulvar relacionada com o HPV. As vacinas profiláticas e terapêuticas do HPV são ambas promissoras para prevenir a infecção pelo HPV e prevenir o desenvolvimento de CSC tipo warty/basalóide a partir do seu precursor, o VIN tipo usual. Por outro lado, o tipo de queratinização vulvar SCC, que de longe representa a maioria do vulvar SCC, ocorre independentemente da infecção pelo HPV em um fundo de LS. O mecanismo de progressão carcinogénica a partir do LS nesta segunda via não foi completamente delineado, e ainda não é claro se os tratamentos médicos do LS previnem a transformação maligna. É ainda necessária uma investigação clínica e básica adicional sobre estas importantes áreas.

Abreviaturas

agradecimentos

os autores gostariam de agradecer a Gregory S. Buzard, CDCP, por sua crítica construtiva ao nosso trabalho.