Entrada OMIM – # 139090-síndrome plaquetária cinzenta; GPS

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um sinal de número (#) é usado com esta entrada porque a síndrome plaquetária cinzenta (GPS) é causada por mutação heterozigótica homozigótica ou composta no gene NBEAL2 (614169) no cromossoma 3p21.

O cinza de plaquetas síndrome (GPS) é uma rara doença hereditária caracterizada por leve a moderada hemorragia tendência, trombocitopenia moderada, e uma diminuição marcada ou ausência de plaquetas alfa-grânulos e das proteínas contidas em alfa-grânulos. As plaquetas são aumentadas, mas não gigantes, e têm uma aparência cinza em microscopia de microscopia de manchas de sangue periférico manchadas de Wright devido à diminuição dos grânulos. Muitos doentes com síndrome de plaquetas cinzentas desenvolvem uma mielofibrose estável (resumo por Nurden e Nurden, 2007). Foram descritos casos de hereditariedade autossómica dominante e autossómica recessiva, indicando que o GPS é provavelmente uma doença geneticamente heterogénea com mais de uma causa molecular.

Raccuglia (1971) forneceu o primeiro relatório da síndrome de plaquetas cinzentas, que eles descreveram como um defeito qualitativo nas plaquetas (Gerrard et al., 1980). O menino tinha petéquias e equimoses como um recém-nascido, e uma tendência hematoma durante toda a infância. O número de plaquetas diminuiu ligeiramente em comparação com o normal, mas aumentou após esplenectomia aos 9 anos de idade. As plaquetas sanguíneas periféricas eram relativamente grandes, vacuoladas e quase desprovidas de granulação citoplásmica. Por microscopia eletrônica das plaquetas deste paciente, Branco (1979) mostrou que eles continham números normais de mitocôndrias, corpos densos, peroxissomas e lisossomas, mas especificamente careciam de grânulos Alfa.

Gerrard et al. (1980) relatou uma menina com síndrome de plaquetas cinza que também tinha síndrome de Goldenhar (164210), uma coincidência provável. Desenvolveu uma erupção petequial recorrente e tendência para nódoas negras com cerca de 8 meses de idade, associada a um baixo número normal de plaquetas. Análise ultraestrutural de plaquetas a partir de a menina e o paciente relatado por Raccuglia (1971) mostrou diminuição da alfa-grânulos (menos de 15% dos controles), bem como deficiências de alfa-grânulos de proteínas, incluindo proteínas beta-thromboglobulin (ver PPBP, 121010), derivado de plaquetas fator de crescimento (PDGFB; 190040), fibrinogênio (FGA; 134820), de plaquetas fator-4 (PF4; 173460), e thrombospondin (THBS1; 188060). Os estudos funcionais revelaram uma deficiência na agregação plaquetária em resposta ao colagénio e à trombina, mas uma resposta normal ao ácido araquidónico e à ristocetina. Os grânulos Alfa eram distintos dos grânulos densos e lisossomas. Gerrard et al. (1980) postulou um defeito na montagem ou ligação de certas proteínas aos grânulos Alfa.

Berrebi et al. (1988) relatou um homem de 68 anos de origem judaica Ashkenazi com uma história de 18 anos de trombocitopenia e esplenomegalia leve. Os episódios hemorrágicos consistiram em equimoses e hemorragias pós-cirúrgicas. O esfregaço do sangue periférico mostrou grandes plaquetas cinzentas agranulares, e microscopia eletrônica mostrou ausência de grânulos Alfa. A biopsia à medula óssea mostrou um número normal de pequenos megacariócitos. A trombospondina derivada de plaquetas e a fibronectina (FN1; 135600) estiveram ausentes. Um acompanhamento de 4 anos não mostrou alterações nem evidência de distúrbio mieloproliferativo, sugerindo que os pacientes com GPS podem ter uma longa sobrevivência.

Lutz et al. (1992) estimou-se que 40 casos de GPS tinham sido notificados. Relataram um rapaz de 4 anos que apresentava equimoses frequentes. O tempo de hemorragia foi longo, e as plaquetas nas manchas de sangue pareciam cinzentas. Plaquetas estimuladas não libertaram factor-4 ou beta-tromboglobulina.

Jantunen et al. (1994) relatou um paciente com GPS e esplenomegalia, indicando hematopoiese extramedular, que desenvolveu mielofibrose. Ele teve normalização do número de plaquetas após esplenectomia, mas a tendência de sangramento continuou. A mielofibrose permaneceu não progressiva após mais de 15 anos de acompanhamento.

Alkhairy (1995) descreveu a síndrome plaquetária cinzenta em um adolescente com menorragia e trombocitopenia de menarche aos 11 anos. Ela tinha um histórico de hematomas e epistaxe fáceis desde a infância. Três dos seus 5 irmãos, todos homens, tinham tendência a sangrar. Todos os 3 sangraram durante 24 horas após a circuncisão hospitalar e necessitaram de múltiplos ligamentos para atingir a hemostase. Todos os 4 irmãos afectados apresentaram morfologia típica da síndrome de plaquetas cinzentas. Os pais eram primos em primeiro grau de origem palestina com parâmetros hematológicos normais. Esta família levantou a possibilidade de uma forma recessiva da desordem, embora o mosaicismo gonadal para um defeito genético dominante não poderia ser excluído.

Gunay-Aygun et al. (2010) relatou 21 pacientes com GPS de 14 famílias. O diagnóstico foi baseado em evidência microscópica eletrônica da falta de grânulos alfa nas plaquetas. Os esfregaços periféricos mostraram plaquetas grandes e pálidas típicas, com granulócitos normais. A maioria dos doentes teve sintomas hemorrágicos desde a primeira infância, com uma idade média de início de 2, 6 anos (intervalo, nascimento a 6 anos). Dos 19 doentes, a gravidade da hemorragia foi variável: 7 (37%) apresentaram hemorragias ligeiras, 4 (21%) moderadas e 8 (42%) hemorragias graves. Dos 8 doentes com hemorragia grave, 7 eram mulheres nas quais a menorragia e a anemia grave resultante necessitavam de transfusões sanguíneas repetidas, resultando na morte em 2. Dois homens não tinham sintomas de hemorragia. Cinco doentes apresentaram sintomas ligeiros sob a forma de equimose e epistaxe. A maioria dos doentes necessitou de suplementos de ferro, perioperatório e peripartum DDVAP, ou transfusões de plaquetas. A trombocitopenia foi variável, mas aumentou com a idade, e 7 de 8 doentes apresentaram graus variáveis de mielofibrose na biópsia da medula óssea, que também progrediu com a idade. As respostas à agregação plaquetária para a maioria dos agentes foram normais. Doze dos 13 doentes estudados revelaram um aumento marcado da vitamina B12 sérica.

variabilidade Clínica

Drouin et al. (2001) descreveu 3 sibs de pais normais com anomalias plaquetárias clássicas do GPS. Além das plaquetas cinzentas na mancha de sangue, havia também neutrófilos polimorfonucleares cinzentos com componentes reduzidos ou anormalmente distribuídos de compartimentos secretos. Os grânulos secundários também diminuíram em número, tal como demonstrado pela microscopia imunoelectrónica, confirmando assim que os compartimentos secretores em neutrófilos também eram deficientes nesta família.

Nurden et al. (2004) reported a 55-year-old woman, born of consanguineous parents, with a lifelong bleeding disorder manifest as epistaxis, bleeding at menarche and during delivery, and hemorrágage during surgery. Ela teve um aumento do baço e também desenvolveu uma trombose venosa profunda. Os estudos laboratoriais mostraram trombocitopenia e aumento das plaquetas cinzentas. Ela tinha dois filhos não afetados, indicando uma condição autossômica recessiva. Estudos funcionais mostraram aglutinação normal com ácido araquidónico e ristocetina, mas sem agregação com várias formas de colagénio. A análise da citometria de fluxo, da imunocontracção e da Mancha ocidental mostrou uma deficiência da glicoproteína plaquetária VI (GP6; 605546). A proteína Residual GP6 apareceu normal, e não houve mutações no gene GP6, sugerindo síntese normal. A expressão do receptor gama-cadeia Fc (FCER1G; 147139) diminuiu, mas a sinalização a jusante parecia normal. Nurden et al. (2004) suggested that GPS is a heterogeneous syndrome and that GP6 deficiency may represent a specific subgroup of the disorder. No doente notificado por Nurden et al. (2004), Nurden et al. (2008) também encontraram diminuição dos níveis de plaquetas membrana TLT1 (TREML1; 609714), que está localizado na membrana de alfa-grânulos, e a diminuição dos níveis de P-selectina (SELP; 173610). Os autores postularam que o excesso de atividade das metaloproteases pode ter causado a diminuição em proteínas selecionadas. Em contraste, um paciente não relacionado com GPS que tinha agregação plaquetária induzida pelo colagénio relativamente normal, tinha níveis normais de GP6, TLT1 e p-selectina, sugerindo heterogeneidade bioquímica, fenotípica e molecular no GPS. O segundo paciente era da tribo cigana Manouche na França, e a desordem era consistente com a herança autossômica dominante.

Nurden et al. (1982) estudou um irmão e uma irmã com GPS. A análise pormenorizada das plaquetas revelou uma diminuição das concentrações de proteínas Alfa-granulosas.

os corpos Weibel-Palade (WPB) das células endoteliais, como os grânulos alfa dos megacariócitos e plaquetas, contêm o factor von Willebrand (VWF; 613160) e a p-selectina (SELP; 173610). Gebrane-Younes et al. (1993) realizou um estudo ultra-estrutural das células endoteliais na rede capilar derme por microscopia electrónica de transmissão em 2 doentes com síndrome de plaquetas cinzentas. Demonstraram uma WPB normal contendo VWF e p-selectina com uma distribuição intracelular normal nas células endoteliais. Os autores concluíram que estas proteínas são normalmente sintetizadas, mas indevidamente direcionadas para os grânulos Alfa. O defeito fundamental do alvo na síndrome de plaquetas cinzentas parecia ser específico para a linha celular megacariocítica.

In Japan, Mori et al. (1984) encontrou 24 pacientes afetados em uma única família. Houve pelo menos um caso de transmissão homem-a-homem, consistente com herança autossómica dominante. Mori et al. (1984) suggested that the families reported by Crowell and Eisner (1972) and Chesney et al. (1974) may have the same disorder. A herança era autossómica dominante em ambas as famílias.

Alkhairy (1995) relatou a síndrome plaquetária cinzenta em 4 irmãos de uma família Árabe Palestina consanguínea, sugerindo possível herança recessiva autossómica.

Gunay-Aygun et al. (2010) relatou 14 famílias com GPS, incluindo 11 com clara herança recessiva autossômica, como evidenciado pela consanguinidade ou múltiplos sibs afetados com pais não afetados. As famílias tinham várias origens, incluindo beduíno, Turco, Menonita, francês, alemão, Somali, afro-americano, e misto Norte e sul da Europa.

por análise de ligação genomewide de 6 famílias com GPS recessivo autossómico, seguido por um mapeamento fino em 12 famílias, Gunay-Aygun et al. (2010) refined the GPS locus to a 9.4-Mb region on chromosome 3p22.1-3p21.1 (chr3:42,663,630 to 52,036,954, NCBI36) with a combined lod score of 11.3. A sequenciação Exome de 1,423 (69%) dos 2,075 exons na região candidata não identificou quaisquer variantes patogênicas, e os restantes 652 exons não puderam ser amplificados ou sequenciados apesar de várias tentativas.

simultaneamente e independentemente, Gunay-Aygun et al. (2011), Albers et al. (2011), and Kahr et al. (2011) identified biallelic mutations in the nbeal2 gene in patients with gray platelet syndrome. Usando sequenciação exome do 3p21 locus, Gunay-Aygun et al. (2011) identified homozygous or compound heterozygous mutations in the NBOAL2 gene (see, e.g., 614169.0001-614169.0003) in 15 unrelated patients with the disorder who had been linked to the 3p21 locus (Gunay-Aygun et al., 2010). Havia 5 missense, 3 bobagens, 4 frameshift,e 3 mutações no site. As mutações não foram encontradas em 629 genomas de controle ou 100 indivíduos de controle. Não houve correlações aparentes de genótipo / fenótipo. Albers et al. (2011) also used exome sequencing of the 3p21 locus to identify homozygous or compound heterozygous NBOAL2 mutations (see, e.g., 614169.0003-614169.0005) in affected members of 4 families with GPS. As mutações ocorreram ao longo do gene. Kahr et al. (2011) used platelet-derived mRNA to identify the nboal2 gene as mutant in a patient with GPS. A sequenciação do gene identificou mutações bialélicas (ver, por exemplo, 614169.0006 e 614169.0007) em indivíduos afetados de 3 famílias com o transtorno. Uma família era Paquistanesa, uma era nativa americana, e uma terceira era nativa americana/mexicana. Todos os autores observaram que a NBEAL2 pertence a uma família de proteínas envolvidas na dinâmica das membranas e no tráfico intracelular de vesículas. Uma dessas proteínas, LYST (606897), é mutante na síndrome de Chediak-Higashi (CHS; 214500), que é caracterizada por defeitos nos grânulos de plaquetas e outras organelas relacionadas com lisossomas. Os resultados indicaram que a NBOAL2 é fundamental para o desenvolvimento de alfa-grânulos plaquetários.

Albers et al. (2011) found that knockout of zebrafish Nbeal2 via morpholino oligonucleotides resulted in spontaneous tail bleeding in 41% of embriões. A knockdown do morfolino resultou na ab-rogação completa dos trombócitos, o equivalente de plaquetas do peixe-zebra, enquanto os eritrócitos maduros não foram afetados.